Анатомо-физиологические особенности системы и синдромы поражения системы крови у детей

Актуальность
Патология органов кроветворения у детей занимает одно из первых мест в общей детской заболеваемости (ЖДА) и второе среди причин детской смертности (острые лейкозы).

Рудольф Вирхов
Клеточная патология, 1855, Wurzburg
Описание фибробласта (Fibroblasten), хондроцита (Knropelund), остеоцита (Knochenzellen) как клеточных структурных компонентов соединительной ткани.
(1821-1902), немецкий ученый, один из основоположников клеточной теории, иностранный член-корреспондент Петербургской АН (1881).

Александр Александрович Максимов:
Гипотеза стволовой клетки, 1910, Чикаго
• Клетки системы крови и соединительной ткани развиваются из плюрипотентного предшественника
Русский гистолог
В 1896 окончил Военно-медицинскую академию в Петербурге (в 1903—1922 — профессор). С 1922 жил и работал в Чикаго (США).

Фриденштейн Александр Яковлевич
(24 июня 1924, Киев — 31 августа 1997, Москва) — ученый, гистолог, гематолог, иммунолог, член-корреспондент АМН СССР и РАМН. Впервые описал и экспериментально подтвердил существование в костном мозге и лимфоидных органах стволовых стромальных клеток, получивших в последующем международное название – мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки (МСК)

Одна из разновидностей тканей с определенным морфологическим составом и многообразием функций
Жидкий состав крови и
ее мобильность позволяют
осуществлять взаимосвязь
и взаимодействие между
отдельными тканями,
органами и системами
Через кровь осуществляются регуляторные процессы, направленные на поддержание постоянства внутренней среды организма
Кровь
Единый онтогенез кроветворной и иммунной систем!

Внутриутробный гемопоэз

Косный мозг-орган кроветворения
Постепенно происходит жировое перерождение к.м. трубчатых костей и к периоду полового созревания кроветворным остается в основном КМ плоских костей, ребер и тел позвонков
Гемопоэз после рождения

Относительный объем гемопоэза
Объем компартментов
2600–4000 мл
Активный костный мозг
1200–1500 г
Объем компартментов
1600 мл
Активный костный мозг
1000–1400 г
MacFarlane RC, Robb-Smith AHT, editors: Functions of the blood, Oxford, 1961

Эритроциты

Эритроциты
Составляют 94% от всех клеток крови.
В КМ 6-10% -эритрон (небольшое депо!!!)
Индуктор эритропоэза – эритропоэтин (вырабатывается в почках-90% и печени-10%), действует на КОЕ-Э и эритробласты (нормобласты).
Продолжительность жизни 80-120 дней.
Обладают избытком мембраны, что позволяет клетке с размером в 7 микрон проходить капилляры с диаметром 3 микрона.
Гибель происходит вследствие потери мембраны в селезенке 99% и в кровотоке 1% (свободный гемоглобин). В селезенке созданы соответствующие условия: кислая среда и отсутствие глюкозы. Выпячивания мембраны скусываются макрофагами селезенки., постепенная потеря мембраны.
1-2% от эритрона – ретикулоциты (молодые эритроциты-10 дней), обладают большим сродством к кислороду, чем зрелые эритроциты.

Синтез цепей гемоглобина
Orkin SH. Regulation of globin gene expression in erythroid cells. Eur J Biochem. 1995

Смена гемоглобинов

Динамика сродства к кислороду
Stockman JA: Fetal hematology, 1989.

Объем крови на килограмм
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2009.

Клинический случай
Ребенок, первый день жизни.
Анамнез: Родился на сроке в 40 недель. При рождении Апгар 7/9.
Осмотр: ЧСС 160, ЧД 45. Кожные покровы гиперемированы, незначительный цианоз в области кончиков пальцев. Единичные петехии на коже головы, грудной клетке. Дыхание жесткое, проводится одинаково над всеми отделами легких.
Лабораторные данные: WBC 21,200/µL (нейтрофилы 88%, лимфоциты 10%), СОЭ 22 мм/ч, Hgb 178мг/дл, Plt 300 x 109, лактат 2,2 ммоль/л, альбумин 34 г/л, .
Диагноз?

При рождении Нв 180-220 г/л (60% - HbF)
Количество эритроцитов 5-7 х 1012/л
М.б. анизо- и пойкилоцитоз, нормо- и эритробласты 2-6 клеток на 1 млн эритроцитов
ЦП при рождении больше единицы: в среднем от 1,0 до 1,1
Количество ретикулоцитов при рождении может достигать 50‰
Постепенно эти показатели снижаются, HbF сменяется HbA
Анемия на 1-м месяце жизни регистрируется при ↓ Нв < 150 г/л
Показатели красной крови у новорожденного

Возрастные изменения в показателях красной крови
Физиологическая анемия в 3-6 месяцев (истощение запасов железа, смена HbF на HbA)
Уровень Hgb после рождения снижается быстрее, чем количество эритроцитов (ЦП становится меньше 1,0)
Количество ретикулоцитов к 7-10 дню снижается до 7-10‰
Cembrowski GS, Chan J, Cheng C, Bamforth FJ: NHANES 1999-2000 data

В анализе периферической крови - снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов (за исключением ЖДА и талассемии, когда нет эритропении)
Слабость, утомляемость, головокружение, при физической нагрузке одышка, сердцебиение
Бледность кожи и слизистых
При тяжелой анемии - тахикардия, систолический шум на верхушке сердца, шум “волчка” на сосудах, тенденция к снижению АД
Синдром анемии

Осмотр ребенка с анемией
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Патогенетическая классификация анемий
I Анемии, возникающие в результате острой кровопотери
II Анемии, возникающие в результате дефицитного эритропоэза
III Анемии, возникающие в результате повышенной деструкции клеток эритроидного ряда

Показатели гематологического анализатора:
RBC
Ht
Hb
MCV-средний объем эритроцита 80-94фл
MCH-среднее содержание гемоглобина в эритроците 27-31 пг
MCHC –средняя концентрация гемоглобина в эритроците 32-36 г/л
RDV- распределение эритроцитов по объему (не > 14,5%)

Морфология эритроцитов
Анизоцитоз – эритроциты разного размера
Пойкилоцитоз – эритроциты различной формы
Включения в клетки в виде остатков ядра или его оболочки
тельца Жолли
кольца Кебота (Кабо)

Микро-, макро- и нормоцитарные анемии
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Микроцитарная анемия
Микроцитарная гипохромная анемия:
Эритроциты меньше, чем ядро лимфоцита
Бледная центральная часть
Размеры нормального эритроцита

Алгоритм действий при микроцитарной анемии
Данные анамнеза и осмотра
соответствуют железодефициту
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Метаболизм железа
Nat rev Genet 1:208–217, 2000.

ЖДА
Частота ЖДА у детей от 0-15 лет - 12%,
У детей раннего возраста - 73%
Основные причины ЖДА в детском возрасте
Дефицит железа при рождении
Алиментарный дефицит несбалансированного питания
Повышенная потребность в железе вследствие бурного роста
Потеря железа (микрокровотечения из кишечника, обусловленные ранним введением кефира и цельного молока).

Анемия недоношенных
Dallman PR: Anemia of prematurity. Annu Rev Med 32:143, 1981.

Основные заболевания, сопровождающиеся АХБ

Дифференциальная диагностика между ЖДА и АХБ

Основные принципы лечения ЖДА

Пероральные препараты железа
1)Ионные солевые (преимущественно двухвалентные)
2) Препараты железа (III) на основе гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК)
Эффективность одинаковая!!!! Но……

Парентеральное введение препаратов железа
Препараты для в/м и в/в. 1-3 раза в неделю
Формула Ганзони

Профилактика
Фортификация
Саплементация

Типы гемоглобинопатий
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.
Талассемии: нарушение синтеза гемоглобина при сохранении нормальной структуры гемоглобина
Структурные нарушения гемоглобина
Смешанные формы (признаки обеих групп)

Эпидемиология
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.
Эндемичные для гемоглобинопатий регионы
Гемоглобинопатии эндемичны для 60% из 229 стран (потенциально возможны у 75% новорожденных)
Вследствие миграции носителей гена носительство генов встречается в 71%, потенциально вовлекая 89% новорожденных
Порядка 5,2% населения носители потенциально клинически значимого варианта (в 40% случаев это HbS)
Риск рождения ребенка с клинически значимой формой у 1,1% пар
Причина 3,4% смертей (в основном, развивающиеся страны)

Биосинтез α- и β-цепей
N Engl J Med 286:586–594, 1972.

Электрофорез гемоглобинов
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Патогенез α-талассемии

Патогенез β-талассемии

Клиническая картина
Wintrobe's Atlass of Clinical Hematology (2007)

Морфология эритроцитов
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.
Гетерозиготная β-талассемия
Гомозиготная β-талассемия после спленэктомии

Изменения костного мозга
Включения железа
Миелограмма
Трепанобиопсия
Wintrobe's Atlass of Clinical Hematology (2007)

Рентгенологическая картина при гомозиготной β-талассемии
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Лечение
Гемотрансфузии (компенсация гипоксии, снижение уровня эндогенного эритропоэтина, угнетение пролиферации костного мозга)
Хелаторная терапия
Спленэктомия
Витамины (фолаты, витамин С, витамин Е)
Индукция синтезы HbF (гидроксимочевина, 5-азацитидин)

Макроцитарная анемия (эритроциты больше ядра лимфоцитов)
Тельца Жоли
Морфология эритроцитов

Причины дефицита витамина В12
Дефекты абсорбции
гастрит
мутации GIF
дефицит транскобаламина
ферментная недостаточность
резекция тонкой кишки
болезнь Крона
паразитарные заболевания
ятрогенные причины
Алиментарные причины (строгое вегетарианство)
Дефекты метаболизма (врожденные и приобретенные)
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2009.

Причины дефицита фолатов
Дефекты абсорбции
наследственная мальабсорбция
воспалительные заболевания тонкой кишки
Алиментарные причины (диета ребенка, матери)
Повышенная потребность
алкоголизм
беременность
лактация
гемолитическая анемия
гипертиреоз
Недоношенность
Ятрогенные дефициты
антиконвульсанты
антагонисты фолатов
Наследственные дефекты метаболизма
дефицит метилтетрагидрофолатредуктазы
дефицит метионин синтезы
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2009.

Алгоритм действий при макроцитарной анемии
Гиперсегментированные
нейтрофилы в мазке
Макроцитарная анемия
Мегалобластная анемия
Не мегалобластная анемия
Число ретикулоцитов
Мало
Много
Длительный
гемолиз,
кровотечение
Гипотиреоз,
заболевания печени,
к/м недостаточность
Плазменный уровень фолатов
и витамина В12
Низкий
уровень В12
Низкий
уровень
фолатов
Норма
Причина неизвестна
Пробная терапия
Без эффекта
Пункция костного мозга
(врожденная аплазия?)
Janus J et al. Am Fam Physician. 2010 Jun 15;81(12):1462-1471.

Мегалобластная анемия
Мегалобласты в костном мозге
Гиперсегментированное ядро нейтрофила

Эффективность терапии витамином В12
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2009.

Алгоритм действий при нормоцитарной анемии
Janus J et al. Am Fam Physician. 2010 Jun 15;81(12):1462-1471.

Алгоритм действий при гемолизе
Морфология
Проба Кумбса
Анамнез, осмотр, ОАК (анемия, ретикулоцитоз)
Иммунный гемолиз
Коагулограмма
АНФ
Антитела
Фрагментация
(«Скорлупки»)
Сфероциты,
эллиптоциты
Мишеневидные
эритроциты
Норма
ДВС
Коагулограмма
Тромбоциты
Посев крови
Антибиотики ГУС
АД
Креатинин
Анализ мочи
Протез клапана
Семейный анамнез,
осмотическая
устойчивость
Наследственный
Сфероцитоз, эллиптоцитоз
Гиперспленизм
Гемолиз (Кумбс-)
Электрофорез
гемоглобина
Талассемии
Гемоглобинопатии
Дефект ферментов
эритроцитов
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Иммунный гемолиз
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.
Картина мазка крови у пациента с тяжелой Rh-несовместимостью
Фототерапия у пациента с гипербилирубинемией

Проба Кумбса
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.
Прямая проба Кумбса = эритроциты больного + сыворотка
Непрямая проба Кумбса = эритроциты донора + плазма больного + сыворотка

Классификация врожденных (семейных) гемолитических анемий
I. эритроцитопатии:
мембранопатии
врожденная сфероцитарная (шаровидноклеточная) гемолитическая анемия Минковского— Шоффара; Энзимопатии
врожденные, так называемые несфероцитарные, гемолитические анемии — энзимодефицитные гемолитические анемии.В настоящее время известно более 20 ферментов, дефицит которых приводит к гемолизу.
Клиническое значение имеет недостаточность 3 ферментов:
-глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)
-пируваткиназы (ПК)
-глюкозофосфат-изомеразы (ГФИ)
острые, спровоцированные экзогенными факторами: медикаментозные, вирусные, фавизм;
хронические.
II. гемоглобинопатии:
Талассемия-дефект гена, приводящий к нарушению синтеза гемоглобина. Структура гемоглобина нормальная.
серповидно-клеточная анемия (S-гемоглобинопатия, дрепаноцитоз);
С, D, Е, G, М и другие гемоглобинопатии

Структурные белки мембраны
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Белки и характеристики эритроцитов
J Clin Invest 82:617–623, 1988.

Морфология эритроцитов
Эллиптоциты
Сфероциты, акантоциты

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Синдром Казабаха-Меррита
Капошиформная гемангиоэндотелиома у ребенка с синлромом Казабаха-Меррита

Морфология эритроцитов
«Обкусанные» эритроциты (дефицит Г6ФДГ)
Фрагментированные эритроциты, шлемовидные эритроциты
«Скорлупки»

Анемия новорожденных
Гемолитическая болезнь новорожденного
Водянка плода
Гомозиготная альфа-талассемия
Заболевания матери
Внутреннее кровотечение
Гемолитическая анемия (неиммунная)
Внутриутробная инфекция
Врожденная аплазия кроветворения
Фето-материнская кровопотеря
Отслойка плаценты
Повреждение пупочного канатика
Внутреннее кровотечение
Отсроченные эффекты
Иммунный гемолиз (ABO, Rh конфликт)
Ранний дефицит железа (отсутствие депо)
Невыявленное кровотечение
«Физиологическая» анеми
Анемия недоношенных
Гипопластическая анемия после тяжелой гемолитической болезни новорожденных
Дефицит нутриентов
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Диагностический алгоритм для новорожденных с анемией
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Описан американскими детскими гематологами Луисом Даймондом и Кеннетом Блэкфаном в 1938 году как клинический синдром, сочетающий рефрактерную анемию и различные пороки развития1
Основные характеристики
рефрактерная анемия с отсутствием предшественников эритропоэза, в большинстве случаев дебют на первом году жизни
у 50% пациентов выявляют пороки развития (краниофациальные дефекты, пороки развития сердца, почек)
Низкорослость, задержка развития
Частота 2-7 на миллион новорожденных
Анемия Даймонда-Блэкфана
1 Am J Dis Child 56:464–467, 1938..
Kenneth D. Blackfan
(1883-1941)
Louis K. Diamond
(1902-1999)

Ассоциированные пороки развития
3 Pediatr Blood Cancer 46:558–564, 2006.
1 Br J Haematol 94:645–653, 1996.
2 Pediatr Res 46:553–561, 1999.
Пороки развития не встречаются у пациентов с мутацией GATA1 и RPS19

Клиническая картина
Case courtesy of Radswiki, Radiopaedia.org, rID: 11425
The Diamond Blackfan Anemia Foundation (DBAF) website

Эритроцитоз
(Er >5,7х10/12/л у мальчиков и Er >5,2х10/12/л у девочек)
Относительный (при эксикозе)
Абсолютный
Первичный
Вторичный
эритремия
Семейный эритроцитоз (Чувашский)
Артериальная гипоксия: высотная болезнь, хроническая легочная недостаточность, врожденные «синие» пороки сердца
Опухоли, продуцирующие эритропоэтин: опухоли почек, надпочечников, рак яичников.
Локальная ишемия почек: стеноз почечной артерии, киста, гидронефроз.
Отравления кобальтом

Кинетика железа
Каким состояниям соответствует картина?
Норма
???
???
Срок наблюдения, дни
Срок наблюдения, дни
Срок наблюдения, дни
Излучение тканей
Излучение тканей
Излучение тканей
Кровь
Кровь
Кровь
Костный мозг
Костный мозг
Костный мозг
Печень
Печень
Печень
Селезенка
Селезенка
Селезенка
Finch CA, Dubelbeiss K, Cook JD, et al: Ferrokinetics in man, 1970.

Тромбоциты и коагуляция

Тромбоциты

Тромбоциты
Нижняя граница нормы 140-150х10/9/л
Продолжительность жизни 8-10 дней
Индуктор тромбоцитопоэза – ИЛ 11 (почки и печень)
Гибель- при выполнении служебных обязанностей, в селезенке и случайная деструкция.
Функция:
-обеспечение первичного гемостаза (тромбоцитарная пробка),
- доставка прокоагулянтов к месту повреждения сосудов,
-участие в ретракции тромба,
-питание эндотелия сосудов,
- участие в противовирусном иммунном ответе (HLA-рецепторы).

Тромбоцитопении, связанные с разрушением тромбоцитов
Иммунная (АИТП, на фоне приема препаратов, поствакцинальная, после трансфузий, на фоне аутоиммунных заболеваний, посттрансплантационная, гипертиреоз)
Неиммунная (микроангиопатия, циклическая тромбоцитопения, ГУС, ТТР)
Потребление/разрушение тромбоцитов (сепсис/ДВС, синдром Казабаха-Меррита, искусственный клапан сердца)
Перинатальная патология (аллоиммунные и аутоиммунные тромбоцитопении, легочная гипертензия, полицитемия, инфекции, недоношенность, аспирация мекония, резус-конфликт)
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Тромбоцитопении, связанные с нарушением функции костного мозга
Наследственные заболевания (TAR-синдром, анемия Фанкони, синдром Бернара-Сулье, синдром Вискотта-Олдрича, тромбастения Гланцманна и т.д.)
Метаболические расстройства (инфильтрация костного мозга, поражение злокачественной опухолью, болезни накопления, миелофиброз)
Приобретенные заболевания (апластическая анемия, печеночная недостаточность, ятрогенная, после облучения, тяжелый железодефицит)
Секвестрация (гипотермия, гиперспленизм – портальная гипертензия, опухоль, инфекция, нарушение обмена гликогена, «синий» порок сердца)
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Изолированная тромбоцитопения
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура ИТП
Иммунная тромбоцитопения
аутоиммунное заболевание, связанное с ускорением разрушения и нарушением образования тромбоцитов, опосредованные антителами и Т-лимфоцитами
уровень тромбоцитов менее 100 х 10*9/л
100-150 редко (6.9%) прогрессирует <100
100-150 часто нормальный уровень в некоторых этнических группах
100-150 – частый уровень «физиологической» тромбоцитопении у беременных
первичная
вторичная
Определение ИТП
Blood, 2010

Продолжительность и определения ИТП
«Острая» ИТП (0 – 6 мес)
Диагноз
3 мес
12 мес
Впервые выявленная ИТП
Персистирующая
ИТП
Хроническая
ИТП
Rodeghiero F, et al. Blood; 2009: 113, 2386-2393

Иммунопатогенез ИТП
Повышенное разрушение тромбоцитов
Нарушение продукции тромбоцитов
Т-лимфоциты
Th0/Th1 зависимый ответ
Дефицит регуляторных Т-клеток Цитотоксические Т-клетки
Т-клеточная активация в КМ (дефицит регуляторных Т-клеток)
В-лимфоциты и антитела
ускоренное разрушение тромбоцитов
нарушение продукции тромбоцитов
нарушение функции тромбоцитов
Stasi R., et al. Thromb Haemost; 2008: 99: 4-13
Chong B., et al. Blood; 2010: 116, 4388-90.

Рекомендации по диагностике ИТП у детей и взрослых
ИТП – диагноз исключения
Provan D. et al. Blood; 2010: 115, 168-186

АИТП у детей и взрослых
Дети
У девочек с той же частотой, что у мальчиков
Резкое начало
Часто инфекционная продрома
<20% хронической АИТП
Взрослые
У женщин чаще, чем у мужчин (2:1)
Постепенное начало
Продромальный период редко
>50% хронической АИТП
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Естественное течение ИТП
У 70-75% детей количество тромбоцитов восстанавливается (не зависимо от того проводилось лечение или нет).
Еще у 1/3 восстановление происходит на более поздних сроках.

Существующие методы лечения ИТП
Существующие на сегодняшний день стратегии лечения ИТП сфокусированы в основном на ингибировании деструкции тромбоцитов:
глюкокортикоиды
в/венные иммуноглобулины
в/венный анти-D иммуноглобулин
иммуносупрессивные лекарства
спленэктомия
моноклональные антитела против В-клеток
Stasi R, Provan D. Mayo Clin Proc 2004; 79: 504–22.
Portielje JE, et al. Blood 2001; 97: 2549–54.
Arnold DM, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 25–33.

Механизм действия ВВИГ при АИТП
Science 291:446, 2001.

Агонисты рецептора ТПО

Лечение хронической ИТП
Индивилидуализация и минимизация – основной принцип лечения
При отсутствии избыточной кровоточивости не проводить медикаментозное лечение.
Только on demand (перед операцией, соревнованиями )
Схема ГКСтерапии: метилпреднизолон 30 мг/кг/с 3 дня, затем 20мг/ 4 дня или Декса 28мг/м2 4 дня
Спленэктомия редко, только у детей старше 6 лет!!

Адгезия, агрегация и ретракция тромбоцитов
Адгезия — свойство тромбоцитов прилипать к поврежденной стенке сосуда. Индекс адгезивности в норме — 20—50 %.
Снижение индекса свидетельствует об уменьшении способности прилипать к поврежденному месту и наблюдается при: почечной недостаточности; остром лейкозе; некоторых специфических заболеваниях.
Агрегация — способность тромбоцитов соединяться. Спонтанная агрегация в норме — 0—20 %.
Повышение агрегации бывает при: атеросклерозе; тромбозах; инфаркте миокарда; сахарном диабете.
Снижение агрегации тромбоцитов происходит при снижении количества тромбоцитов или некоторых специфических болезнях.
Определение ретракции кровяного сгустка — процесс сокращения, уплотнения и выделения сыворотки крови из начального тромба. В норме индекс ретракции — 48— 64 %. Его снижение бывает при уменьшении количества тромбоцитов.

Совокупность реакций организма, направленных на профилактику и остановку кровотечения
Сосудистый
Тромбоцитарный
Коагуляционный
При взаимодействии сосудистого и тромбоцитарного звеньев гемостаза происходит остановка кровотечения на уровне капилляров
В крупных сосудах эффективный гемостаз возможен только благодаря формированию окончательного тромба (коагуляция)
Гемостаз

Гемостаз плода и новорожденного
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Система гемостаза
Факторы = зимогены
Синтез в печени (кроме фактора VIII)
Факторы II, VII, IX, X подвергаются витамин К-зависимому карбоксилированию
Тканевой фактор – гликопротеин, в норме не контактирует с кровью

Роль клеточных элементов
Функции
тромбоцитов:
Адгезия
Агрегация
Дегрануляция

Про- и антикоагуляция
Тканевой активатор плазминогена
D-димеры

Оценка гемостаза
Время кровотечения (от укола скарификатором до остановки)
Время свертывания крови
Коагуляционные тесты
Функциональные тесты тромбоцитов

Оценка коагуляции
Протромбин, фибриноген = зависит от функции печени, меняется при воспалении
Протромбиновое время (внешний путь)
Тромбопластин = тканевой фактор + фосфолипиды
Инкубация с сывороткой пациента, добавление Ca++
Оценка времени до формирования сгустка
Протромбиновый индекс
ПТИ = ПТВ пациента / норма ПТВ лаборатории
Международное нормализованное отношение МНО = ПТВ пациента / норма ПТВ лаборатории Учитывается тип реагента (активность ТФ)

Оценка коагуляции
Активированное парциальное (частичное) потромбиновое время (внутренний и общий путь)
Частичный тромбопластин = фосфолипиды -
тканевой фактор
+ поверхность с отрицательным зарядом
Инкубация с сывороткой пациента, добавление Ca++
Оценка времени до формирования сгустка
Тромбиновое время (общий путь)
Фибриноген + сыворотка пациента + тромбин

Характеристики кровотечения при дефекте тромбоцитарного или коагуляционного гемостаза
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015.

Геморрагический синдром
(типы кровоточивости)
Гематомный (гемофилии А, В (дефицит VIII, IX факторов). )
гематомы и гемартрозы
отсроченность на несколько часов (сначала срабатывает первичное звено гемостаза)
увеличение времени свертывания
клинически выявляются обширные кровоизлияния в подкожную клетчатку, под апоневрозы, в серозные оболочки, мышцы, суставы с развитием деформирующих артрозов, контрактур, патологических переломов, профузные посттравматические и спонтанные кровотечения.
Петехиально-пятнистый, или микроциркуляторный (тромбоцитопении, тромбоцитопатии)
кровоизлияния спонтанные, полиморфные и полихромные, сыпь петехиально-пятнистая
кровотечения из слизистых оболочек: носовые, ЖКК, у девочек в пубертате – менструальные
положительные эндотелиальные пробы
снижение количества тромбоцитов (м.б. N) и ретракции кровяного сгустка, увеличение длительности кровотечения
не наблюдается послеоперационных кровотечений, кроме после тонзиллэктомии. Опасны частые кровоизлияния в мозг, которым предшествуют петехиальные кровоизлияния.

Типы кровотичивости
Гематомный (гемофилии А, В (дефицит VIII, IX факторов). )
гематомы и гемартрозы
отсроченность на несколько часов (сначала срабатывает первичное звено гемостаза)
увеличение времени свертывания
клинически выявляются обширные кровоизлияния в подкожную клетчатку, под апоневрозы, в серозные оболочки, мышцы, суставы с развитием деформирующих артрозов, контрактур, патологических переломов, профузные посттравматические и спонтанные кровотечения

Типы кровотичивости
Петехиально-пятнистый, или микроциркуляторный (тромбоцитопении, тромбоцитопатии)
кровоизлияния спонтанные, полиморфные и полихромные, сыпь петехиально-пятнистая
кровотечения из слизистых оболочек: носовые, ЖКК, у девочек в пубертате – менструальные
положительные эндотелиальные пробы
снижение количества тромбоцитов (м.б. N) и ретракции кровяного сгустка, увеличение длительности кровотечения
не наблюдается послеоперационных кровотечений, кроме после тонзиллэктомии. Опасны частые кровоизлияния в мозг, которым предшествуют петехиальные кровоизлияния

Типы кровотичивости
Микроциркуляторно-гематомный, или смешанный (ДВС-синдром, болезнь Виллебранда)
2 фаза ДВС-синдрома - тромбоцитопения и коагулопатия потребления
болезнь Виллебранда - сочетанием тромбоцитопатии с дефицитом VIII фактора свертывания

Типы кровотичивости
Васкулитно-пурпурный (геморрагический васкулит)
сыпь папулезно-геморрагическая, симметричная, располагается на разгибательных поверхностях конечностей, над суставами
тенденция к гиперкоагуляции
является результатом экссудативно-воспалительных изменений в микрососудах на фоне иммуноаллергических и инфекционно-токсических нарушений. Наиболее часто среди этой группы заболеваний встречается геморрагический васкулит (синдром Шенлейна—Геноха), при котором геморрагический синдром представлен симметрично расположенными (преимущественно на конечностях в области крупных суставов) элементами, четко отграниченными от здоровой кожи, выступающими над ее поверхностью, представленными папулами, волдырями, пузырьками, которые могут сопровождаться некрозом и образованием корочек. Возможно волнообразное течение, «цветение» элементов от багряного до желтого цвета с последующим мелким шелушением кожи. При васкулитно-пурпурном типе возможны абдоминальные кризы с обильным кровотечением, рвотой, макро– и микрогематурией.

Типы кровотичивости
Ангиоматозный (болезнь Рандю-Ослера) телеангиоэктазии
ангиоматозные высыпания, в т.ч. висцеральные, кровоточат при внешнем воздействии, иногда спонтанно

Венозный тромбоз
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Лейкоциты

Возрастные изменения лейкоцитарной формулы
Nelson Textbook of Pediatrics, 2-Volume Set, 20e-Elsevier (2015)
Первый и второй перекресты кривых нейтрофилов и лимфоцитов (по А. Ф. Туру). Римскими цифрами обозначены варианты перекрестов:
I — по Липпману
II — по Зиборди
III — по Карстаньену
IV — по Н. П. Гундобину
V — по Рабиновичу
Динамика числа лимфоцитов

Динамика уровня иммуноглобулинов
Jyothy S Postgrad Med J 2013 Dec;89(1058):698-708.

Транспорт иммуноглобулинов
Kane SV et al. Am J Gastroenterol 2009 Jan;104(1):228-33.
Roopenian DC et al. Nat Rev Immunol 2007 Sep;7(9):715-25.

Лейкоциты. Особенности нейтрофилопоэза у новорожденных и детей раннего возраста.
Снижен костно-мозговой резерв
Нарушена способность к хемотаксису и адгезии к клеткам эндотелия сосудов
Снижена секреторная и микробицидная функция нейтрофилов
Нарушена адекватная функция фагоцитоза, дегрануляции и слияния фагосом с лизосомами
Нейтрофильная (транзиторная) недостаточность наблюдается у здоровых доношенных детей до 3 месяцев и у недоношенных до 6 месяцев жизни.
Транзиторное нарушение слияния фагосом и лизосом сопровождает все вирусные инфекции! Быстрое присоединение вторичных инфекций и распространение инфекционных агентов в тканях с помощью нейтрофилов с несостоятельным фагоцитозом.

Лейкоцитоз
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Кинетика нейтрофилов и моноцитов
Нейтрофилы (1,8 х 108/кг/сут)
Митоз (миелобласт-миелоцит) 7-9 дней
Созревание 3-7 дней Циркуляция (3,2 х 108/кг) 4-10 часов
Маргинализация (3,3 х 108/кг) 4-10 часов
Boxer LA: Function of neutrophils and mononuclear phagocytes. In Bennett JC, Plum F, editors: Cecil textbook of internal medicine, ed 20, Philadelphia, 1996
Моноциты (1,8 х 109/кг/сут)
Митоз (миелобласт-миелоцит) 30-48 часов
Моноцит в к/м 24 часа
Моноцит в циркуляции (1,8 х 107/кг) 36-104 часа
Тканевые макрофаги: от нескольких дней до месяцев

Воспалительный ответ
Активация рецепторов врожденного иммунитета
Секреция медиаторов, повышающих проницаемость сосудов и активирующих экспрессию рецепторов адгезии
Секреция хемокинов
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Причины нейтрофильного лейкоцитоза
Повышение скорости деления
Хроническая инфекция
Хроническое воспаление (НЯК)
Опухоль (цитокины)
Восстановление после нейтропении
Клональная пролиферация
Лекарства (препараты лития, ранитидин)
Выброс из костномозгового пула
ГКС
Стресс
Гипоксия
Острая инфекция
Nathan and Oskis Hematology and Oncology of Infancy and Childhood - Elsevier (2015)
Подавление маргинализации
Стресс
Инфекция
Физичекая нагрузка
Дефекты адгезии
Подавление выхода из циркуляции
ГКС
Спленэктомия
Дефекты адгезии

Длительность нейтрофильного лейкоцитоза
Nelson Textbook of Pediatrics, 2-Volume Set, 20e-Elsevier (2015)

Клинический случай
Девочка 6 лет. Поступление в инфекционное отделение.
Анамнез: Рецидивирующие синуситы, кашель, лихорадка в течение 1 месяца. Лечение пероральными антибиотиками без эффекта. За 2 дня до поступления отмечается увеличение шейных л/у.
Осмотр: Двустороннее увеличение миндалин, шейные л/у 2×2 см, болезненные, другие л/у не увеличены. Селезенка +3 см.
КТ ОГК: без особенностей.
Диагноз?
Inoue S et al. BMJ Case Rep 2013; 2013: bcr2013200116.

Лейкемоидная реакция
Лейкемоидная реакция (ЛР) - персистирующий нейтрофильный лейкоцитоз > 50 тыс. в мкл. Выраженный сдвиг влево в лейкоцитарной формуле.
Этиология: тяжелые инфекции, ятрогения (ГКС, Ш-КСФ и т.д.), опухоль, гемолиз.

Дифф.диагноз между лейкемоидной реакцией и лейкозом
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Клинический случай
Мальчик 1 год 7 мес. Обследование перед плановой вакцинацией.
Анамнез: Перинатальный период без особенностей. Дважды эпизоды ОРВИ.
Осмотр: Без особенностей.
Лабораторные данные: WBC 7,200/µL (нейтрофилы 4%, лимфоциты 82%), в мазке выраженная нейтропения, СОЭ 8 мм/ч, CRP 4,2 мг/дл, антитела к нейтрофилам не выявлены.
Диагноз?

Нейтропения и инфекции
Увеличение риска тяжёлых инфекций при уровне нейтрофилов менее 500 тыс в мкл
На риск развития тяжелых инфекции также влияет способность костного мозга образовывать нейтрофилы
Отсутствие такой способности (химиотерапия) – выше риск
Наличие (аутоиммунная патология) – ниже риск
В детском возрасте нейтропения обычно является следствием инфекции (транзиторная или временная). Обычно она разрешается в течение 1-3 недель.
Реже встречается хроническая нейтропения (длительностью ≥ 3 месяцев).

Псевдонейтропении
Лабораторный феномен:
Сгусток
ЭДТА-индуцированная агрегация
гиперхиломикронемия (вариант гиперлипидемии)
Недостаточность миелопероксидазы (в случае использования анализаторов, которые распознают нейтрофилы с помощью цитохимических реакций)

Причины приобретенной нейтропении
Handbook of Pediatric Hematology and Oncology, 2nd ed (2012) - Hastings, Torkildson, Agrawal

Причины нейтропении
Угнетение деления клеток
Этническая нейтропения
Врожденные нейтропении: спорадическая (аутосомно-доминантная), синдром Костманна (аутосомно-рецессивная)
Циклическая нейтропения
Врожденные синдрома, ассоциированные с недостаточностью поджелудочной железы (синдром Швахмана-Даймонда, Пирсона)
Метаболические синдромы: гликогенозы, синдром Барта, идиопатическая гиперглицинемия и т.д.
Врожденные аплазии: анемия Фанкони, врожденный дискератоз
Аплазия
Инфильтрация костного мозга

Врожденные нейтропении
Rolf Kostmann (1909-1982)2
Описана шведским педиатром Рольфом Костманном в 1956 году (серия клинических случаев)1
Основные характеристики
Частота 1-10 на 1 млн
Хроническая тяжелая нейтропения (нейтрофилы менее 0.5 х 109)
Блок созревания нейтрофилов на уровне промиелоцита/миелоцита
Частые инфекции, высокий риск трансформации в МДС/ОМЛ
Генетическая гетерогенность, большая часть случаев обусловлена гетерозиготной мутацией генов ELANE и HAX1
Аутосомно-рецессивное, аутосомно доминантное наследование, спорадические формы
1 Acta Paediatr Suppl 45:1–78, 1956.
2 Acta Paediatr 2017 Jul;106(7):1070-1072.

ASH Annual Meeting Abstracts 2012
Возможные мутации гена ELANE

Клинические проявления
Тяжелая нейтропения с рождения, характерные изменения в костном мозге
Ранние эпизоды инфекции (омфалиты), тяжелые инфекционные эпизоды (пневмонии, абсцессы) в первые 6 мес. у 90%
Остеопения
Черные стрелки = промиелоциты
Красные стрелки = эозинофилы
Nathan and Oskis Hematology and Oncology of Infancy and Childhood - Elsevier (2015)

Изменения в миелограмме
BJH 2017 epub ahead of print doi: 10.1111/bjh.14887

Прогноз
Без терапии 50% умирают на первом году жизни от инфекции
Относительно благоприятный прогноз при использовании Г-КСФ
При развитии рефрактерности к Г-КСФ или трансформации в МДС/ОМЛ необходимо выполнение алло-ТГСК
Срок наблюдения, лет
ОВ
Haematologica 2005;90(1):45-53.
Br J Haematol 2010;150(2):196-199.

Патогенез
Nathan and Oskis Hematology and Oncology of Infancy and Childhood - Elsevier (2015)
Дефект генов «домашнего хозяйства» (housekeeping genes), отвечающих за базовые функции клеточного гомеостаза
Большое число мутаций с низкой пенетрантностью
Ранее вовлечение системы гемопоэза (ассоциация с активацией p53)
Ассоциация с развитием злокачественных заболеваний

1 J Pediatr 65:645–663, 1964.
Описан американским педиатром Гарри Швахманом и детским гематологом Луисом Даймондом в 1964 году как клинический синдром, сочетающий недостаточность функции костного мозга и поджелудочной железы1
Основные характеристики
функциональная недостаточность кроветворения
экзокринная недостаточность поджелудочной железы
низкорослость
пороки развития костной системы
Повышение вероятности развития МДС/ОМЛ
Harry Shwachman
(1932-1986)
Louis K. Diamond
(1902-1999)
Синдром Швахмана-Даймонда

Патогенез
1 Blood. 2012 Dec 20; 120(26): 5143–5152.
2 J Clin Invest. 2008 Apr 1; 118(4): 1511–1518.

Причины нейтропении
Разрушение
Разрушение вследствие врожденных дефектов: ОВИН, гипер-IgM, синдром Дубовиц
Иммунные: алло/изоиммунные, первичные, вторичные (СКВ, ревматоидный артрит, ВИЧ)
Лекарственные нейтропении
Инфекции (вирусные, бактериальные, риккетсии)
Вторичные: токсические, дефицит нутриентов
Гиперспленизм
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Хроническая доброкачественная нейтропения детского возраста (ХДНДВ).
Медиана возраста возникновения ХДНДВ 12 месяцев (3-30). Спонтанное выздоровление происходит к 5 годам.
Это первичная нейтропения (нейтропения является единственным симптомом заболевания).
Инфекции обычно протекают легко и не сопровождаются тяжелыми осложнениями.
Отмечается хорошее общее самочувствие пациентов.
Обусловлена аутоиммунными причинами.
В случае возникновения нейтропении у детей старше 5 лет ее не следует трактовать как ХДНДВ.

Причины лекарственной нейтропении
Nelson Textbook of Pediatrics, 2-Volume Set, 20e-Elsevier (2015)

Циклическая нейтропения
Заподозрить - цикличное возникновение инфекции (особенно верхних дыхательных путей, ротовой полости).
Длительность одного цикла обычно 19-21 день, длительность нейтропении 3-6 дней.
Во время нейтропении самочувствие обычно страдает из-за лихорадки и инфекционных осложнений.
С возрастом у части пациентов исчезает периодичность и нейтропения приобретает постоянный характер.
В целом, циклическая нейтропения не сопровождается более частым развитием онкогематологических заболеваний.
Цикличность может наблюдаться и при других заболеваниях (например, синдром Швахмана-Даймонда и миелодиспластический синдром).
Генетика (ELA-2)

Дефицит нутриентов
Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2009.

Диагностический алгоритм при нейтропении
Wintrobe's Clinical Hematology, 13th ed (2013) - Greer, Arber

Клинический случай
Девочка 2 мес. Поступление в инфекционное отделение в связи с подозрением на пневмонию.
Анамнез: Сепсис, острый гастроэнтерит, длительная терапия антибиотиками, появление одышки на фоне терапии.
Осмотр: «Отставание» дыхания справа. При аускультации с обеих сторон влажные хрипы.
Лабораторные данные: WBC 10,500/µL (нейтрофилы 34%, лимфоциты 52%), СОЭ 12 мм/ч, CRP 3,54 мг/дл, АСТ 174 МЕ/л, АЛТ 398 МЕ/л, нормальные уровни IgG, IgA, IgM, IgE, C3, C4 и CH50, нормальное соотношение субпопуляций Т- и В- лимфоцитов, положительный аспергиллезный антиген.
КТ ОГК: обширные инфильтративные изменения.
Диагноз?
Lee E et al. Korean J Pediatr 2010 Jun; 53(6): 722–726.

Функциональные нарушения
Kyono W et al. Pediatr Clin North Amer. 2002 Oct;49(5):929-71, viii.

Клиника функциональных дефектов нейтрофилов
Кожные инфекции у пациента с дефектом адгезии лейкоцитов I типа
Rich RR: Clinical immunology principles and practices, ed 4, Philadelphia, 2013
Поражение десен у пациента с дефектом адгезии лейкоцитов I типа

Функциональные тесты
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Моноцитоз и моноцитопения
Моноцитоз
Инфекция (туберкулез, сифилис, подострый бактериальный эндокардит)
Клональная пролиферация (ОМЛ, ХМПЗ, МДС, лимфома)
Аутоиммунное заболевание (СКВ, ревматоидный артрит, миозит, болезнь Крона, НЯК, саркоидоз)
Болезнь Нимана-Пика
Моноцитопения
Инфекции с эндотоксемией
Ятрогенные причины (ГКС)
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Базофилия
Незначительная
Реакции гиперчувствительности (пищевые аллергии, крапивница)
Глистные инвазии
Инфекции (корь, ветряная оспа, грипп)
Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, болезнь Крона)
Выраженный гипотиреоз
Выраженная
ХМЛ
МДС
ОМЛ (крайне редко)
Nathan and Oskis Hematology and Oncology of Infancy and Childhood - Elsevier (2015)

Клинический случай
Мальчик 3,5 лет. Поступление в педиатрическое отделение с лихорадкой.
Анамнез: Периодически лихорадка и кашель в течение 3 мес, а/б без эффекта. Появление одышки.
Осмотр: ЧСС 120/мин, ЧД 52/мин. Двусторонняя крепитация. Печень +4, селезенка +3.
Лабораторные данные: Hgb 77 г/л, Plt 273 x 109, WBC 28,200/µL (нейтрофилы 10%, лимфоциты 10%, эозинофилы 71%), СОЭ 12 мм/ч, костный мозг: гиперплазия миелоидного ростка, повышение числа эозинофилов, нормальный уровень иммуноглобулинов.
КТ: диффузные инфильтративные изменения легких, гепатомегалия.
Диагноз?
Moayeri H et al. Acta Medica Iranica, Vol. 44, No. 4 (2006)
Биоптат печени
Биоптат легкого

Функции эозинофилов
Защита от гельминтов: связывание с поверхностью, перекисное окисление, выброс токсических гранул
Подавление реакций гиперчувствительности: захват гранул, выброс простогландинов, гепариназы, плазминогена, фосфолипазы D
Mortaz E Front Immunol 2018 Oct 2;9:2171. doi: 10.3389/fimmu.2018.02171. eCollection 2018.

Причины реактивной эозинофилии
Аллергические заболевания: астма, сенная лихорадка, крапивница
Иммунодефициты: синдром Оменн, гипер-IgE синдром
Паразитарные инвазии: гельминты, малярийные плазмодии
Вирусные инфекции: ЭБВ, ВИЧ
Грибковые инфекции: аспергиллы, пневмоцисты
Опухоли: лимфома Ходжкина
Семейные эозинофилии
Идиопатические эозинофилии
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Другие причины эозинофилии
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)

Иммунная система

Лимфоцитоз и лимфопения
Лимфоцитоз
Физиологический (4 мес. – 4 года)
Инфекции (вирусные, бруцеллез, туберкулез, сифилис, токсоплазмоз)
Клональная пролиферация (ОЛЛ, лимфома)
Гиперчувствительность к препаратам (фенитоин)
Лимфопения
Инфекции (ВИЧ, гепатит, грипп, туберкулез)
Ятрогенные причины (ГКС, цитостатики, иммуносупрессия)
Опухоли (лимфома Ходжкина)
Аутоиммунные заболевания (СКВ, имастения гравис, саркоидоз)
Апластическая анемия
Дефицит нутриентов
Врожденные заболевания (врожденные аплазии, ТКИН, тимома, синдром Вискотта-Олдрича)
Lanzkowsky's Manual of Pediatric Hematology and Oncology - Academic Press (2016)
Nelson Textbook of Pediatrics, 2-Volume Set, 20e-Elsevier (2015)

Врожденный и адаптивный иммунитет
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Активация компонентов иммунной системы
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Взаимодействие компонентов иммунной системы
Анатомические и физиологические барьеры
Фагоциты и
гранулоциты
Цитокины
Комплемент
Т-лимфоциты
Цитокины
В-лимфоциты
Антитела
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Специфичность к антигенам
Разные патогены
Разные антитела
TLR
Клетки врожденного иммунитета характеризуются одинаковым набором рецепторов
Адаптивная иммунная система представлена значительным числом клонов лимфоцитов
Клетки врожденной иммунной системы не распознают собственные антигены, существует ряд молекул, ограничивающих врожденный иммунный ответ
Клетки адаптивной иммунной системы способны формировать толерантность на основании позитивной и негативной селекции
Разные
микробы
Идентичные
рецепторы
Специфичность к
отдельным молекулам
Различные антитела
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Рецепторы врожденного иммунитета
Внешние рецепторы к компонентам клеточной стенки; инициируют воспаление и рекрутирование компонентов адаптивной иммунной системы
Несколько классов цитозольных рецепторов к компонентам клеточной стенки и нуклеиновым кислотам
Эндосомные рецепторы к структурным компонентам фагоцитированных патогенов
Внутренние рецепторы способны активировать синтез интерферонов
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Система комплемента
Каскад протеолитических ферментов
Три пути активации
Альтернативный и пектиновый пути эволюционно более древние
Классический путь функционально связывает систему комплемента с адаптивным иммунным ответом
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

NK-клетки
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Динамика субпопуляций
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Селекция в тимусе
Cellular and Molecular Immunology (2014) 8th ed - Abbas, Lichtman, Pillai

Клеточный иммунитет

Эпидемиология врожденных иммунодефицитов
Immunology IV: Clinical Applications in Health and Disease. I Care Press, Bethesda, MD, 2012
Около 200 первичных иммунодефицитов с установленным генетическим дефектом, число постоянно растет
Ожидаемая частота ПИД составляет 86 на 100 000 (6 млн человек во всем мире)
Только небольшая часть пациентов с наиболее тяжелыми формами ПИД зарегистрированы в регистрах
Только у небольшого процента детей развивается тяжелый комбинированный иммунодефицит (порядка 1 на
100 000)2
1 J Clin Immunol. 2007;27:497-502.
2 Clin Epidemiol. 2013; 5: 363-369.

Поражение клеточных популяций

Возможные механизмы развития первичных иммунодефицитов

Клинические проявления
Персистирующая диарея, синдром мальабсорбции
Частые инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, пневмоцистные) с поражением кожи, слизистых, ЖКТ, респираторного тракта
Отставание в росте и физическом развитии
Гипоплазия лимфоидной ткани
Посттрансфузионная РТПХ
Локализованный или генеразизованный БЦЖит

Лабораторные данные
Лимфопения
Агаммаглобулинемия (не всегда)
Отсутствие специфических АТ (вакцинальные, инфекционные)
Снижение пролиферативной активности лимфоцитов
Иногда гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия, нейтропения)
Оценка TRECs (маркер рекомбинации рецепторов)

Диагностический алгоритм
Lindegren ML et al. MMWR Recomm Rep 2004 Jan 16;53(RR-1):1-29.