Фармакодинамика 2016г

Механизм действия
Избирательность действия
Дозы
Клиническая оценка действия
Качество жизни как критерий оценки действия

ФАРМАКОДИНАМИКА ЛС
Подавляющее большинство ЛС оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем организма.
Под влиянием лекарственных веществ в организме, как правило, меняется скорость протекания различных естественных процессов.

Механизм действия ЛС
Торможение или возбуждение приводит, соответственно, к снижению или усилению соответствующих функций органов и тканей.
В результате изменяется течение патологических процессов в организме, явившихся причиной заболевания, нормализуются нарушенные функции, происходит регресс болезненных симптомов.

Механизм действия ЛС
Выделяют следующие механизмы действия лекарственных средств:
Действие на специфические рецепторы;
Влияние на активность ферментов;
Физико-химическое действие на мембраны клеток;
Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие.

Действие ЛС на специфические рецепторы
Рецепторы клеток – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям.
Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами приводит к биохимическим и физиологическим изменениям в клетках и организме в целом, что выражается в том или ином фармакологическом эффекте (табл. 1).
Агонисты – вещества, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов;

Действие ЛС на специфические рецепторы
Антагонисты – вещества, препятствующие действию специфических агонистов, или блокирующие рецепторы;
Вещества, обладающие одновременно свойствами агониста и антагониста. Результирующий эффект будет зависеть, во-первых, от исходной функциональной активности рецепторов, а во-вторых, от соотношения названных свойств у вещества.

Действие ЛС на специфические рецепторы
Антагонизм к рецепторам может быть:
Конкурентным, если лекарственное вещество конкурирует с агонистами за одни и те же специфические рецепторы. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами агониста (ЛВ или естественного медиатора);
Неконкурентным, когда лекарственное вещество занимает другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору.

Действие ЛС на специфические рецепторы
Разнообразные, рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам (табл.1):
Холинорецепторы – чувствительны к ацетилхолину;
Адренорецепторы – чувствительны к норадреналину. Известны типы адренорецепторов – α и β, которые имеют подтипы – α1 и α2, β1 и β2, выполняющие разные функции в клетках;

Действие ЛС на специфические рецепторы
;М-холинорецепторы (мускариночувствительные)-чувствительные к мускарину. М-холинорецепторы неоднородны, существует несколько их подтипов – м1, м2 и др., они различаются по чувствительности к разным антогонистам;
Н-холинорецепторы (никотиночувствительные) – чувствительные к никотину;
Н1- и Н2-рецепторы-чувствительны к гистамину

Действие ЛС на специфические рецепторы
АТ1 и АТ2 – чувствительны к ангиотензину II;
Выделяют также дофаминовые, серотониновые, опиоидные, пуриновые, глюкортикоидные рецепторы.
Большинство рецепторов представляет собой мишень для лекарственных веществ. При этом важны характер взаимодействия последних с рецепторами (агонизм или антагонизм) и сила связывания с ними, которая определяет длительность и обратимость фармакологического эффекта.

Действие ЛС на специфические рецепторы
Рекомендации. Следует учитывать, что количество рецепторов на поверхности клеток и их чувствительность непостоянны, неодинаковы и зависят от многих факторов (возраст, патологический процесс, повреждение тканей и др.), а также от влияния самих ЛС. Так, количество и (или) функциональная активность рецепторов могут уменьшатся при длительном использовании препаратов-агонистов, что сопровождается ослаблением со временем фармакологического эффекта (толерантностью). Возможно увеличение количества и (или) функциональной активности рецепторов под воздействием препарата-антагониста; клинически это может проявляться развитием синдрома отмены после резкого прекращения введения препарата.

Влияние ЛС на активность ферментов
Некоторые ЛС повышают или угнетают активность специфических ферментов – внутриклеточных или внеклеточных. Ведущую роль в обеспечении функций клеток играет универсальная аденилатциклазная система клеток, и действие многих лекарственных веществ связано с активностью ферментов аденилатциклазы или фосфодиэстеразы, регулирующих уровень внутриклеточного циклического аденозинмоно-фосфата (цАМФ).

Физико-химическое действие ЛС
на мембраны клеток
Заключается в изменении трансмембранного электрического потенциала вследствие влияния на трансмембранный транспорт ионов. Это имеет значение для деятельности клеток нервной и мышечной систем: нарушается проведение нервных импульсов через синапсы, подавляется электрическая активность клеток.
Таким образом действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза и местные анестетики.

Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие ЛС
ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами внутри клеток или внутри-клеточными структурами, приводя к нарушению жизнедеятельности клеток.
Такое действие оказывают: антибиотики и некоторые антибактериальные препараты, противовирусные средства, цитостатики.

Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие ЛС
Действие ЛС может быть не связано с изменением функций клеток.
Примером служит нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами или действие масляных слабительных.

Механизм действия сибутрамина (меридиа)
В качестве иллюстрации механизма действия рассмотрим препарат меридиа (МНН-сибутрамин) – ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина.
Выделение серотонина является одним из ключевых факторов в процессе формирования ощущения насыщения. Повышение содержания в крови серотонина (и β-эндорфина) воспринимается корковыми структурами как «удовольствие».

Механизм действия сибутрамина (меридиа)
Напротив, при голодании, диетах отмечается недостаток выделения серотонина, β-эндорфина, норадреналина и ряда других биологически активных веществ в кровь. Снижение уровня серотонина субьективно может восприниматься организмом человека как состояние депрессии, уменьшение концентрации β-эндорфина – неудовольствия, дискомфорта, норадреналина – упадка сил.
Применение препарата меридиа приводит к повышению содержания серотонина и норадреналина в синаптической щели.

Механизм действия сибутрамина (меридиа)
Увеличение содержания серотонина ускоряет наступление чувства сытости, поэтому больным, принимающим меридиа, требуется меньше пищи, чтобы достигнуть насыщения. Повышение уровня норадреналина усиливает основной обмен, повышает термогенез и вызывает чувство прилива сил, энергии. Таким образом, увеличиваются энергетические затраты организма.

Механизм действия сибутрамина (меридиа)
Наряду с фармакотерапией больному назначается диета, рекомендуются умеренные физические нагрузки. Доказано, что фармакотерапия позволяет легче адаптироваться больному к новому образу жизни, выполнять рекомендации лечащего врача.
В итоге имеет место двойное действие меридии: снижение приема пищи и увеличение энергетических затрат организма.

Избирательность действия ЛС
Достигается путем избира-тельности распределения и накопления ЛС в различных органах, тканях, клетках и селективностью его механизма действия.

ЛС с низкой избирательностью действия
ЛС с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызвать ряд желательных либо нежелательных реакций. Практически нет лекарств, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган либо патологический процесс.

ЛС с низкой избирательностью действия
Например, морфин обладает выраженной аналгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает рвоту, запор, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д.
Противоопухолевые средства, воздействуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника, провоцируя тяжелые нежелательные реакции.

ЛС с относительно высокой избирательностью действия
Чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше переносится и вызывает меньше число нежелательных реакций.
Примером могут служить блокаторы гистаминовых Н2 – рецепторов третьего поколения, Н1-блокаторы третьего поколения, блокаторы М1-холинорецепторов, блокаторы К, Nа, -АТФазы.
Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза, тем менее избирательным оно становится.

ЛС с относительно высокой избирательностью действия
Так, селективные В1 – адреноблокаторы преимуществен-но влияют на миокард, но при увеличении дозы они оказывают действие и на В2-адрено-рецепторы, локализованные в бронхах, сосудах, поджелудочной железе и др. органах, приводя к развитию нежелательных реакций (бронхоспазма, вазоконстрикции).

ЛС с относительно высокой избирательностью действия
Селективность действия противо-вирусных препаратов, например ацикловира, также зависит от дозы: подавление вирусной ДНК-полимеразы происходит при концентрациях препарата в 3000 раз меньших, чем те, которые оказывают влияние на ДНК-полимеразу клеток человеческого организма, поэтому ацикловир в терапевтических дозах не токсичен.

Дозы ЛС
Действие ЛС в большей степени определяется их дозой – количеством вещества на один прием (разовая доза). От дозы препарата зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Для некоторых больных средние терапевтические дозы (дозы вещества, наиболее часто используемые в практике) недостаточны, и увеличение дозы сопровождается появлением желаемого действия без побочных реакций.

Дозы ЛС
Индивидуальная чувствительность к ЛС зависит от различных факторов, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику: возраста, пола, массы тела, состояния ЖКТ, кровообращения, функций печени и почек, лекарственной формы препарата, пути введения, состава и количества пищи, скорости метаболизма, одновременного применения других ЛС и т.д. Если возникает необходимость быстро создать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в организме, первая (начальная) доза превышает последующие. Такую дозу еще называют нагрузочной или ударной.

Дозы ЛС
Дозу обозначают латинской буквой D, используя следующие определения:
Поддерживающая доза – доза, необходимая для поддержания терапевтической концентрации ЛВ в крови;
Суточная доза – количество вещества, применяемое в течение суток;

Дозы ЛС
Курсовая доза – доза препарата на курс лечения;
Пороговая (минимально действующая) доза – минимальная доза, в которой лекарственные средства проявляют фармакотера-певтическую активность;

Дозы ЛС
Высшая разовая терапевтическая доза – доза вещества, применяемая при недостаточной выраженности терапевтического эффекта средней терапевтической дозы;
Высшая суточная терапевтическая доза – доза вещества, применяемая в течение суток, при недостаточной выраженности терапевтического эф-фекта средней терапевтической дозы;

Дозы ЛС
Токсическая доза – доза , в которой вещество вызывает опасные для организма токсические эффекты;
Эффективная доза – доза, вызывающая эффект в токсикологических исследованиях;
Летальная доза – доза вещества, приводящая к летальному исходу.

Дозы ЛС
Усиление действия лекарственного вещества, особенно белковой (антигенной) природы, при повторном применении препарата может быть результатом повышения чувствительности к нему организма – сенсибилизации.

Дозы ЛС
При повторном применении ЛС действие их может усиливаться или снижаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с кумуляцией (накоплением) лекарственного вещества в организме.
Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма, например, сердечных гликозидов.

Дозы ЛС
Накопление лекарственного вещества при длительном применении препарата может привести к возникновению токсических эффектов.
Рекомендации. Для предотвращения токсических эффектов, связанных с накоплением лекарственного вещества при длительном применении, необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приемами лекарства или делать перерывы в лечении.

Толерантность
При применении некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных средств и т.д.) их эффективность может снижаться – развивается толерантность (привыкание). Толерантность к ЛС бывает:
Относительной, которая обычно развивается при изменении фармакокинетики ЛС (уменьшение всасывания, увеличение скорости биотрансформации и выведения), вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови;

Толерантность
Абсолютной, которая не связана с уменьшением концентрации лекарственного вещества в плазме крови, а является результатом изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов.

Толерантность
Так, длительная терапия β2 –адреностимуляторами больных бронхиальной астмой может сопровождаться снижением их бронходилатирующего действия уменьшения количества и снижения чувствительности β2-адренорецепторов бронхов.
Длительная терапия нитратами в высоких дозах также приводит к ослаблению их антиангинального действия в результате уменьшения количества тиоловых групп и активности циклического гуанозинмонофосфата (Цгмф) в клетках сосудистой стенки. В случае применения противомикробных средств ослабление их действия происходит в связи с развитием устойчивости микроорганизмов.
Рекомендации. При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличить; при абсолютной толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена препарата другим с иным механизмом действия.

Передозировка
Опасность передозировки зависит от двух показателей, которые определяют в экспериментах на животных:
Терапевтического индекса, который представляет собой отношение 50%-ных летальной (ЛД50) и эффективной (ЭД50) доз;
Широты терапевтического действия (терапевтической широты, терапевтического окна), т.е. интервала между минимальной действующей концентрацией препарата и минимальной концентрацией, когда ЛС начинает оказывать токсическое действие. Терапевтическая широта свидетельствует о безопасности применения препарата у большинства больных в широком диапазоне доз (кроме больных с повышенной чувствительностью к данному препарату)

Передозировка
Рекомендации. Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, назначать препарат в возможно низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за его действием и переносимостью.

Клиническая оценка действия ЛС
По срокам проведения оценка эффективности действия ЛС может быть:
Тактической, критерии которой устанавливаются по непосредственному фармакологическому эффекту препаратов;
Стратегической, определяемой отдаленными результатами фармакотерапии.

Клиническая оценка действия ЛС
Эффективность и переносимость ЛС, их дозы и продолжительность лечения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают при помощи объективных критериев. Внедрение новых инструменталь-ных, лабораторных и морфологичес-ких методов, а также использование вычислительной техники значитель-но расширили возможности врача в количественной оценке действия ЛС.

Клиническая оценка действия ЛС
Рекомендации. Назначая препарат, врач должен хорошо представлять, какое действие он оказывает при данном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), динамику каких субъективных и объективных симптомов, лаборатор-ных показателей, функциональных параметров и в какие сроки следует ожидать, когда и какие дополнительные исследования проводить.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
Критерии объективной оценки действия препаратов в большой степени зависят от характера заболевания.
Например, при АГ наибольшее значение имеет измерение АД. В последнее время появилась возможность более надежной оценки эффективности гипотензивных средств путем суточного мониторирования АД при помощи специальных портативных аппаратов. Необходимо также следить за изменениями глазного дна, ЭКГ и показателей центральной гемодинамики.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
При изучении действия мочегонных средств контролируют диурез, определяют экскрецию электролитов с мочой и их содержание в крови. Достаточно четко определены критерии оценки действия ЛС при сердечной недостаточности и стенокардии.
Труднее оценить эффективность ЛС при неосложненном инфаркте миокарда (за исключением обезболивающих средств).

Критерии объективной оценки
действия препаратов
При заболеваниях печени и почек решающее значение приобретают данные различных лабораторных тестов (определение уровня билирубина, активности аминотрансфераз, уровня креатинина в крови, степени протеинурии и т.д.).
Большое значение для оценки эффективности терапии имеет возможный срок наступления действия ЛС.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
Вместе с тем по выраженности эффекта после введения первой дозы ЛС, например, диуретиков, можно определить, необходимо ли дальнейшее увеличение дозы.
Полный клинический эффект достигается при повторных введениях ЛС и определяется по времени установления стационарной концентрации лекарственного вещества в организме, особенностям механизма действия и взаимосвязи между концентрацией и эффектом.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
Например, полный гипотензивный эффект антагонистов кальция развивается после того, как установится их плазменная концентрация; полный гипотензивный эффект β-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ наступает через более длительное время в результате влияния на сложные нейрогуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
Все большую актуальность приобретает длительное изучение действия различных препаратов. При этом критериями оценки эффективности действия ЛС являются отдаленные результаты лечения (end-point), такие как:
Влияние на течение заболевания и прогноз;
Развитие осложнений;
Увеличение продолжительности жизни;
Летальность.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
Прежде всего это касается гипотензивных средств, их влияния на частоту осложнений АГ, возникновения ИБС и летальность в целом.
Так, сегодня доказана отдаленная эффективность диуретиков и β- адреноблокаторов по снижению частоты развития инсультов у больных с АГ, в то время как частота развития ИБС (в том числе инфаркта миокарда) снизилась незначительно. Причиной этого является неблагоприятное влияние препаратов на липидной обмен: при длительном применении они вызывают атерогенные изменения в плазме крови.

Критерии объективной оценки
действия препаратов
Однако новые классы гипотензивных средств – антагонисты кальция и ингибиторы АПФ – лишены этого эффекта, а отдаленные результаты их применения в настоящее время изучаются. Важное значение имеет оценка отдаленных результатов лечения у больных с сердечной недостаточностью.
Доказано, что применение сердечных гликозидов и других препаратов с положительным изотропным действием не способствует увеличению продолжительности жизни больных, а использование ингибиторов АПФ, наоборот, не только смягчает основные симптомы заболевания, но и уменьшает смертность. Для оценки противоязвенной терапии имеет значение не только скорость и частота рубцевания язв, но и противорецидивный эффект – длительность ремиссий.

Качество жизни как критерий оценки действия ЛС
Качество жизни (КЖ)- это совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни, включающих физическое состояние, психологическое, социальное и духовные благополучие, в том числе социальные отношения и функциональные способности.
особенно важно при хронических заболеваниях (АГ, ревматоидный артрит, сахарный диабет, ИБС, бронхиальная астма), требующих постоянного лечения на протяжении длительного времени.

Качество жизни как критерий оценки действия ЛС
Эксперты ВОЗ предложили следующее определение здоровья: «состояние полного физического, умственного, социального благополучия, а не только отсутствие болезни».
Функциональное состояние (работа способность, толерантность к физической нагрузке, выполнение домашней работы);
Симптомы, связанные с заболеванием и/или его лечением (боль, одышка, побочные эффекты ЛС – тошнота, сухость во рту, отеки, выпадение волос);
Психическое состояние (депрессия или возбуждение, которые могут быть как следствием самого заболевания, так и результатом применения ЛС);
Социальная активность, половая функция, удовлетворение медицинской помощью и т.д.

Качество жизни как критерий оценки действия ЛС
Существует различные методы оценки качества жизни: одни применимы к больным с любыми заболеваниями, другие – только при определенной патологии.
Помощь врачу, определяющему влияние препарата на качество жизни больного, может оказать психолог или специалист в области социальной медицины, однако наибольшее значение, пожалуй, имеет мнение самого больного. Только он может учесть и соотнести все объективные к субъективные факторы, определяющие качество его жизни.
Например, легкая сухость во рту при приеме клофелина или снижение либидо при использовании β-адреноблокаторов может быть врачом незамечена.

Качество жизни как критерий оценки действия ЛС
Влияние ЛС, даже одной группы, на качество жизни может существенно отличаться.
Например, нифедипин и некоторые новые препараты из группы дигидропиридинов (исрадипин или амлодипин) оказывают практически одинаковые гипотензивное действие, однако переносимость последних значительно лучше. Побочные реакции, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, приливы, тахикардия), встречаются у 25-30% больных, получавших нифедипин, и менее чем у 10%, получающих амлодипин.

Хотя данные реакции нередко имеют преходящий характер, резкое ухудшение качества жизни (даже при наличии хорошего гипотензивного эффекта)может привести к отказу от лечения. Другое преимущество антагонистов кальция второго поколения – большая продолжительность действия, позволяющая сократить кратность приема в сутки. При 1-2-кратном приеме препарата приверженность больных к лечению обычно значительно выше, чем при 3-4-кратном приеме.

Качество жизни как критерий оценки действия ЛС
С понятием качества жизни неразрывно связано еще одно понятие – «приверженность к лечению» (compliance). Если больному предписывается сложный режим приема препарата (в неудобные часы, в зависимости от приема пищи, неудобный путь введения, например ингаляционный), он может не выполнять его, что ухудшит результаты лечения. Напротив, полностью выполняя предписанный режим приема, пациент значительно улучшит качество своей жизни.
Рекомендации. Наиболее частая причина нарушения приверженности к лечению – большая кратность приема лекарства в сутки, поэтому ее уменьшение до 1-2раз позволяет не только обеспечить выполнения врачебных рекомендаций, но и улучшить качество жизни.