Физиология иммунной системы. Часть вторая. Единая нейро-иммунно-эндокринная система адаптации организма

M. Ackenheil, N. Müller, M. Schwarz, 2000
Единая нейро-иммунно-эндокринная система адаптации организма

БЕЛОК S100b
Ca2+ и Zn2+ - связывающий нейроспеци-фический кислый белок массой 21 кДа;
В различных концентрациях обладает нейротрофической, ростовой, апоптотической
и антиапоптотической активностью;
Модулирует процессы обучения и памяти ;
Является одним из молекулярных патогенетических факторов при синдроме
Дауна, болезней Паркинсона, Альцгеймера, и других нейродегенеративных заболеваниях с выявленными когнитивными дефицитами.

Титры антител к белку S100b снижаются :
при пониженном настроении и тревоге
*

Титры антител к белку S100b снижаются:
-при увеличении степени
стенозирования артерий
-при выраженном снижении памяти

1) с количеством баллов по шкале двигательной активности у пожилых (r = 0,214; p = 0,007; n = 157)
2)с оценкой мобильности (r = 0,195; p = 0,014; n = 157)
3)с оценкой умственного состояния (r = 0,182; p = 0,022; n = 157)
Титр антител к белку S100b отрицательно коррелирует с числом баллов по шкале Рэнкина -шкала функциональных исходов) (r = - 0,241; p = 0,002; n = 157)
Титры антител к белку S100b положительно
взаимосвязаны:

Взаимосвязь между титром аи-АТ к белку S100b и характеристиками состояния пациентов
Титры аи-АТ к белку S100b:
Положительно коррелируют:
с количеством баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (r = 0,346; p = 0,000; n = 153)
с количеством баллов по шкале депрессии Гамельтона (r = 0,230; p = 0,004; n = 153)
с уровнем фибриногена (r = 0,240; p = 0,003; n = 153)
Возрастают
по мере увеличения длительности заболевания
при увеличении выраженности головной боли
при увеличении выраженности шума в голове
при пониженном настроении и тревоге
*
*
*
*
p<0.05

Изменения иммунитета
при остром стрессе
Гиперактивность структур лимбико-ретикулярного комплекса (миндалина) приводит к увеличению секреции кортикотропин-рилизинг фактора (КРГ) в гипоталамусе и активации адренокортикотропной оси.
На определенной фазе своего развития эмоциональный стресс приводит к угнетению иммунологической защиты, возникает преимущественный дефицит Т-клеточного звена на фоне общего угнетения иммунного ответа.
Панефельд Т.Н., 1981; Moynian J. et al., 1990

Кора надпочеч-ников
Ядра шва
Гипоталамус
Гипофиз
Кортико-либерин
Кортико-тропин
5-НТ
Голубое ядро
NA
Амигдала
Гиппокамп
Префрон-тальная кора
Примерные взаимодействия
при остром стрессе (тревожность)
Th2-активность («противовос-палительная»)

Изменения иммунитета
при хроническом стрессе
Длительно существующее напряжение стресс-реализующей системы приводит к истощению норадренергических и серотонинергических систем мозга, а также желез адренокортикотропной оси.
Снижение концентрации глюкокортикоидов в крови ведет к уменьшению числа Th2 и преимущественному растормаживанию Th1-пути иммунитета, лежащего в основе наиболее значимого механизма повреждения глиальных клеток и миелина, и обострению аутоиммунных заболеваний.
Marazitti et al., 1992; Geracioti et al., 2001

Кора надпочеч-ников
Ядра шва
Гипоталамус
Гипофиз
Кортико-либерин
Кортико-тропин
5-НТ
Голубое ядро
NA
Амигдала
Гиппокамп
Префрон-тальная кора
Примерные взаимодействия
при хроническом стрессе (депрессия, астения)
Th1-активность («провоспали-тельная»)

Интерлейкин-1-альфа – снижение двигательной активности, сонливость, анорексия (Anisman et al., 1999; Krueger et al., 1998), увеличение длительности non-REM сна (Kubota et al., 2000)
Интерлейкин-1-бета - депрессия (Frommberger et al., 1997), увеличение длительности non-REM сна (Kushikata et al., 1998, 1999)
Интерлейкин-2 – агнедония, снижение внимания и памяти (Anisman et al., 1999), депрессия (Maes et al., 1995)
«Психологические» эффекты провоспалительных цитокинов (1)

Интерлейкин-6 – усталость, депрессия (Frommberger et al., 1997; Maes et al., 1995; Song et al., 1998)
ФНО-альфа – анорексия (Wilson et al., 2002) увеличение длительности non-REM сна (Spath-Schwalbe et al., 1998)
Интерферон-гамма – усталость, суицидальное поведение (Wilson et al., 2002), депрессия (Frommberger et al., 1997; Maes et al., 1995; Song et al., 1998)
«Психологические» эффекты провоспалительных цитокинов (2)

Открытие сотрудникиов Израильского технологического института в Хайфе помогло объяснить, почему плацебо работает и в терапии инфекционных заболеваний.
Поскольку дофамин- продукт нейронов вентрально-тегментальной области (ВТО) не проникает через гематоэнцефалический барьер, исследователей заинтересовал сигнальный путь, активирующий иммунную систему. Наиболее вероятным кандидатом казалась симпатическая нервная система, поскольку она связана с ВТО и иннервирует все лимфоидные органы.
Ben-Shaanan et al., Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity // Nature Medicine, 2016; doi:10.1038/nm.4133
Удовольствие усиливает иммунитет

Нахождение в тесном сообществе активирует иммунные механизмы даже в отсутствие инфекций, а изоляция, напротив, подавляет их.
Таким образом, иммунная система оказалась важным регулятором социального поведения, и ряд поведенческих черт мог появиться в процессе эволюции в результате борьбы иммунитета с инфекциями. «Это звучит дико, но, возможно, мы представляем собой лишь многоклеточные поля боя двух древних сил: патогенов и иммунной системы. Часть нашей личности может на самом деле находиться под контролем иммунитета», - пояснил руководитель работы Джонатан Кипнис (Jonathan Kipnis).
Полученные результаты могут значительно повлиять на понимание причин расстройств аутического спектра и шизофрении, а также на подходы к терапии этих состояний.
Anthony J. Filiano et al., Unexpected role of interferon-γ in regulating neuronal connectivity and social behaviour // Nature, 2016; doi:10.1038/nature18626
Иммунная система принимает участие в регуляции нейрональных связей и социального поведения.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
T-cell receptor (TCR)
Melatonine
receptor
Serotonine
receptor
Catecholamine
receptor
Cortisole
receptor

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.
T-helper
DC

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Нормальное течение презентации антигена, захваченного дендритной клеткой слизистой оболочки. Дендритная клетка мигрирует в регионарный лимфатический узел, где презентирует аниген Т-хелперу.

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
Презентация антигена дендритной клеткой Т-хелперу «не предусмотрена» в состоянии стессорного ответа на опасность.
T-helper
DC
Catecholamine + Cortisole

К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
Melatonine Serotonine
Презентация антигена дендритной клеткой Т-хелперу «не предусмотрена» в состоянии стессорного ответа на опасность.

Эти воспалительные процессы требуют иммунного ответа в обход блокированного звена «дендритная клетка-Т-хелпер». Отсюда компенсаторное повышение продукции и активности «специализированных» В-лимфоцитов CD19+CD5+.
К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
T-helper
DC
B1-CELL
CD19+ CD5+
Catecholamine + Cortisole
Antimicrobial antibodies

На фоне активации клеток CD19+CD5+ и инфекционных процессов развивается картина, напоминающая реактивный артрит, протекающий без поражения собственно суставов, но с воспалением энтезисов. Отсюда боль и мышечная скованность в «ревматическом ритме».
T-helper
DC
B1-CELL
CD19+ CD5+
Catecholamine + Cortisole
К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
Autoantibodies
Antimicrobial antibodies

B1-CELL
CD19+ CD5+
К.А.Шляпников, Клиника "Эхинацея", г.Москва, www.ehinaceya.ru
Фибромиалгия и Синдром хронической утомляемости: клинические наблюдения, патогенез, возможности лечения
Antimicrobial antibodies
Autoantibodies
CD19+CD5+ клетки ассоциируют с аутоиммунными процессами. В частности, рядом исследователей отмечалась способность CD19+CD5+ к продукции антител к нейромедиаторам, гормонам и их рецепторам. По-видимому, при активации клеток CD19+CD5+ нарастает продукция аутоантител к рецепторам серотонина, мелатонина и, возможно, других нейромедиаторов.

Примеры болезней первичного иммунодефицита у взрослых.

Иммунитет раннего постнатального периода –физиологический ИД
к моменту рождения адаптивный иммунитет не сформирован,
у Т-клеток пока ограничена способность к распознаванию АГ,
ограничение Т-клеточного контроля за гуморальным звеном и фагоцитозом, ↓ ИНФ-гамма.
Изменение концентрации иммуноглобулинов основных классов в сыворотке крови человека на ранних этапах онтогенеза.
За 100 % принят средний уровень соответствующих иммуноглобулинов у взрослых
Таким образом, у детей 1-го года жизни (отчасти и позже) в связи
с незавершенностью становления ИМ развиваются разнообразные признаки ИД

Аутоиммунитет – физиология и патофизиология
Иммунный ответ на нативный тканевый антиген
Производство аутоантител (IgM, IgG)
Активация иммунокомпетентных клеток
Элиминация аутоантигенов
Поддержание иммунного баланса
Естественный
аутоиммунитет
Аутоиммунное
заболевание
Неконтролируемый иммунный ответ на нативный тканевый антиген
Патологически повышенное производство аутоантител
Усиленная активация комплемента
Нарушение функционирования органов в результате отложения иммунных комплексов, блокады рецепторов, воспаления
Нарушение нормальной гуморальной/ клеточной защиты

Диагностика аутоиммунного бесплодия
В 30% случаев нарушения фертильности неизвестной этиологии вызываются антиспермальными антителами, антителами к zona pellucida и антиовариальными антителами.
Антиовариальные антитела (АОА) – антитела к тканям яичника. В 35-70% АОА встречаются у женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью и необъяснимым бесплодием.
Рекомендуется определять АОА у женщин:
с преждевременной яичниковой недостаточностью,
с необъяснимым бесплодием;
с повышенным ФСГ на 3-й день цикла;
с низким ответом на стимуляцию гонадотропинами
Антитела к Zona pellucida (антизоновые антитела)
Антиспермальные антитела (АСА) – антитела, направленные против антигенов мембраны сперматозоидов, которые могут нарушать ее функциональную целостность.

Из монографии «Дисбиоз кишечника» под ред.А.Н.Суворова с соавт.Спб, 2013 год

Иммунный
ответ
Иммунодефицит
Аутоиммунная патология
Гипер-чувствительность
(аллергия)
Отторжение
трансплантата
Инфекция
Ауто-агрессия
Патогенный
возбудитель
Чужеродный
антиген
Трансплантационный
антиген
Злокачественные опухоли

феномен «ускользания» («escape»)
постоянные мутации опухолевых антигенов, когда в результате отбора сохраняются только те опухолевые клетки, которые способны меняться постоянно и с большой скоростью,
маскировку опухолевых антигенов избытком антител или иммунных комплексов,
- индукция апоптоза активированных Т-клеток при контакте с опухолевой клеткой через Fas/APO1/CD95 лиганд.
- снижение или полную блокаду рецепторов Т киллеров антителами к противоопухолевым антигенам,
- снижение или блокаду рецепторов для ИЛ-2 и НК клеток через аденозиновые рецепторы или внутриопухолевый синтез гликозидов,
- снижение «уровня презентации» опухолевых антигенов макрофагами, приводящее к угнетению продукции противоопухолевых цитокинов (ФНО, интерфероны и т.д.) макрофагами .

Индукция апоптоза активированных Т-клеток при контакте с опухолевой клеткой через Fas/APO1/CD95 лиганд.

Five Jews change the way we see the world:
Moses: ‘’the Law is everything.’’
Jesus: ‘’Love is everything.’’
Marx: ‘’Money is everything.’’
Freud: ‘’Sex is everything.’’
Einstein: ‘’Everything is relative.’’