Генетические нарушения эндокринных функций организма

Варианты генетических нарушений
Гормоны: инактивирующие и дисфункциональные мутации, полиморфные варианты
Ферменты биосинтеза и метаболизма: инактивирующие мутации, полиморфные варианты
Рецепторы и сигнальные каскады: активирующие, инактивирующие и дисфункциональные мутации, полиморфные варианты

Мутации генов рецепторов
Изменяющие аффинность к гормону
Изменяющие селективность узнавания гормона
Изменяющие активность эффекторного домена рецептора
Изменяющие селективность узнавания акцептора/субстрата эффекторным доменом рецептора
Изменяющие скорость интернализации и/или уровень экспонирования на мембране
Изменяющие скорость биосинтеза рецептора

Некоторые примеры генетических мутаций
на разных уровнях эндокринного контура и сопровождающие их заболевания

Некоторые примеры генетических мутаций на разных уровнях эндокринного контура и сопровождающие их заболевания

Некоторые примеры генетических мутаций на разных уровнях эндокринного контура и сопровождающие их заболевания

Активирующие мутации
и
Опухолевый рост

Примеры мутаций различных компонентов передачи сигнала,
ведущих к активации сигнальных каскадов в отсутствие гормона

Активирующие мутации рецепторов-тирозинкиназ

Примеры соматических мутаций G-белков,
ведущих к активации сигнальных каскадов
в отсутствие гормона
*соматическая мутация на ранней стадии развития

Инактивирующие мутации

Некоторые инактивирующие мутации компонентов сигнальных каскадов и их манифестация

Инактивирующие мутации, антипролиферативного каскада посредников ТРФ-бета

Мутации,
ведущие к дисфункции

Мутация, ведущая к дисфункции андрогенного рецептора
Мутация андрогенсвязывающего кармана андрогенного рецептора
Появление способности неактивных андрогенов и прогестерона опосредовать активацию рецептора
Прогрессия карциномы простаты

Полиморфизмы ядерных рецепторов
на примере андрогенного рецептора
Полиморфизм АР с изменением количества триплетных повторов (CAG)n в регуляторной области гена АР(обратная корреляция между числом повторов и функцией АР):
- 9-36 повторов - норма,
Меньше 9 повторов – рак простаты или гиперандрогения у женщин
Больше 40 повторов – пониженная вирилизация, нарушения сперматогенеза, мужское бесплодие, нейродегенеративные заболевания

Аутоиммунные нарушения эндокринной функции

Причины и пусковые механизмы возникновения аутоиммунных заболеваний эндокринной системы
ПРИЧИНЫ:
Неполная клональная элиминация аутореактивных Т-лимфоцитов в тимусе
Клональная анэргия
Экспрессия генов МНС класса II на нетипичных клетках
Повреждение тканевых и клеточных барьеров
природная или неприродная структурная мимикрия собственных и чужеродных антигенов
Триггеры:
Факторы окружающей среды + генетическая предрасположенность
Воспалительные заболевания и рост секреции цитокинов

Органоспецифические аутоиммунные эндокринопатии
Аутоиммунный инсулинозависимый сахарный диабет типа 1
Аутоиммунный гипотиреоз (тиреоидит Хашимото)
Аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса)
Аутоиммунный гиперкортицизм
Аутоиммунный гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз

Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 1:
гипопаратиреоз,
диабет типа 1,
надпочечниковая недостаточность
Аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 2 (синдром Шмидта):
гипопаратиреоз,
гипотиреоз,
надпочечниковая недостаточность,
гипогонадизм
Аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 3:
диабет типа 1,
гипотиреоз/гипертиреоз

Аутоантитела к разным элементам эндокринного контура
Ферменты биосинтеза гормонов (АТ к йодидпероксидазе щитовидной железы)
Прогормоны и гормоны (АТ к проинсулину, инсулину, тироглобулину)
Рецепторы гормонов (АТ к рецептору ТТГ, рецептору паратгормона)

Примеры активирующих аутоантител, индуцирующих сигнальные каскады в отсутствие гормона

Инактивирующие антитела
Экранирование связывающего центра рецептора
Активация системы комплемента комплексом АТ-рецептор
Гормоннезависимая интернализация рецептора
Ускоренный оборот рецептора и потеря чувствительности клетки к гормону (гормоннезависимая интернализация рецептора в сочетании с ускоренным ресинтезом рецептора и последующим истощением биосинтетического потенциала клетки)