Гомоцистеин, метилентетрагидрофолатредуктаза, фолатный статус и атеротромбоз. Механические и клинические перспективы

Аминокислота
Биосинтез из метионина в организме
Hcy N 10-12 мкмоль/л
Hcy риска атеротромбоза
Homocysteine

Внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата и метионина
Исследуемая мутация C677T: цитозин>тимидин
Metilentetrahydrofolate reductase MTHFR

Гипергомоцистеинемия
Hcy >> risc of vascular events
Генетические аномалии Факторы окружающей среды
CβSD- E метаболизма Hcy; MTHFR (C677T) вредные привычки

Длительный прием витаминов группы B сокращает риск СС осложнений
витамины группы B ( гомоцистеин метионин)
Повышение tHcy на 5 мкмоль/л эквивалентно повышению холестерола на 0,5 мкмоль/л
tHcy на 25% = риска СС осл на 11 %
Hcy – маркер при нарушении функции почек
Гомоцистеин и риск СС осложнений

Hcy наблюдается при снижении СКФ
Гипергомоцистеинемия
36-85% пациентов с хронической почечной недостаточностью
70% пациентов с N-функционирующими почечными трансплантантами
85-100% пациентов с конечной стадией хронической почечной недостаточности
Hcy – маркер ослабленной функции почек

Повышение Hcy как результат мутации в гене, кодирующем МТГФР (цитозин>тимидин)
МТГФР использует фолиевую кислоту для снижения уровня Hcy (переводит фолиевую кислоту в активную форму, она в свою очередь обращает Hcy в метионин)
Частота встречаемости мутации С677T – 12% населения Европы
Как следствие повышение Hcy на 20% влечет за собой повышение риска СС осложнений увеличивается на 8%
Гомоцистеин, МТГФР и фолиевая кислота

Связь уровня Hcy и развития ИБС или инсульта
19 ранее не опубликованных генетических эпидемиологических наборов данных, включающих 48, 175 случаев разных географических регионов
MNHFR CC/TT homozygotes
(Изменения уровня Hcy на 20% выше и ниже нормы не влияют на развитие СС осложнений
Риск развития СС осл. не возрастает при мутации MTHFR)
19 ранее не опубликованных исследований MTHFR и 86 публикаций TT vs CC genotype
(отношение шансов OR 1.07 95%
Доверительный интервал CI 1.02-1.13
P = 0,006 )
Mendelian randomization meta-analyses

фолиевая кислота
Избыток гомоцистеина метионин
Показало, что влияние MTHFR на концентрации Hcy может корректироваться подбором индивидуальных доз фолиевой кислоты
CARDIA study

Гипотеза: фолиевая кислота и вит. B12 снижают уровень Hcy
Дизайн исследования: 37 485 человек с или без заболеваниями ССС в течение 5 лет принимали фолиевую кислоту
Результат: снижение Hcy в среднем на 25% не повлияло в дальнейшем на развитие СС осложнений
Cochrane systematic review

4 рандомизированных исследования
47 429 участников
Результаты: Нет доказательств, что снижение уровня Hcy с помощью витаминов B6 и B12, принимаемых отдельно или вместе, имеет эффект для предотвращения СС осложнений
Результаты в суб-группе с фолиевой кислотой также не показали эффективности
Cochrane systematic review (edditional)

Рандомизированное двойное слепое исследование
20 702 человека с ГБ без инфарктов/ инсультов в анамнезе (менее 3% принимали дезагрегантную терапию)
Цель: оценка эффекта нижепредставленной терапии в течении 4,5 лет
Группы в зависимости от типа MTHFR
Эналаприл (ингибитор АПФ) 10 мг и фол к-та 8 мг
Эналаприл 10 мг
Результаты:
Первый инсульт 2,7% в 1 гр vs 3,4% во 2 (HR 0.79 CI 95% 0,69-0,92)
Первый ишемический инсульт 2,2% vs 2,8% (HR 0,76 CI 95%, 0,68-0,93)
Инфаркт, инсульт 3,1% vs 3,9%
(HR 0,80 CI 95% 0,69-0,92)
China Stroke Primary Prevention Trial CSPPT

Более ранние статьи рассматривали вторичное предотвращение СС осложнений – снижение Hcy не улучшает действие аспирина
Ни одно из предыдущих исследований не рассматривало инсульт
CSPPT было проведено в Японии, где у пациентов наблюдается изначально низкий уровень фолиевой кислоты
Несоответствие обсервационных и интервенционных наблюдений

44 147 пациентов
FOCM- folate-mediated one-carbon metabolism
Имеет большое влияние на концентрацию Hcy
Определенный локус ведет к изменениям в метаболизме метионина, что отражается на концентрации Hcy, но не ассоциируется с ИБС
Vitamin Intervention for Stroke prevention (VISP)
Все еще обсуждается вклад Hcy в развитие СС осложнений

Повышение Hcy имеет длительное воздействие на таргетные органы
Даже после снижения Hcy риск СС осложнений продолжает расти
Hcy-memory effect
гипотеза

Фолиевая кислота понижает плазменный уровень Hcy, но не внутриклеточный
Скорее всего фолиевая кислота мешает физиологической регуляции внутриклеточного метаболизма Hcy, блокируя MTHFR
несоответсвие эффектов фолиевой кислоты на плазменный и внутриклеточный Hcy
Отрицательные результаты исследований с фолиевой кислотой
Плазменный уровень Hcy

Плазменный Hcy- не лучшая мишень для воздействия с целью предотвращения СС осложнений
(тк плазма и сосудистая стенка имеют отдельные отсеки для регуляции Hcy)

Фактор активации тромбоцитов- «приемник» высоких уровней Hcy, обуславливающий атеротромбоз
Дальнейшие исследования должны подтвердить возможность применения фолиевой кислоты для предотвращения первичных СС осложнений
Заключение

Низкодозная терапия фолиевой кислотой и аспирином имеет разные эффекты, предотвращая цереброваскулярные или СС осложнения
Тк два агента запускают разные механизмы ФАТ, который является «приемником» высоких уровней Hcy, обуславливающем атеротромбоз
Комбинация низких доз аспирина и фолиевой кислоты- наиболее подходящая терапия для предотвращения первичных цереброваскулярных и СС осложнений