Злокачественная гипертермия

Злокачественная гипертермия
Жизнеугрожающее фармакогенетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и характеризующееся гиперметаболизмом скелетной мускулатуры в ответ на действие триггерных агентов с исходом в рабдомиолиз и СПОН

История вопроса:
столетие изучения ЗГ
20е годы – описательный этап, к этому периоду относится так называемая «бледная гипертермия Омбреданна»
1960 год – Денборо и Ловелл - публикация в журнале «Ланцет» сообщения о периоперационной гипертермии у молодого человека. Доказательство наследственного характера ЗГ
80е годы – открыт рианодиновый рецептор, доказана его роль в развитии патогенеза ЗГ
90е годы – начало активного клинического применения дантролена

Эпидемиология
злокачественной гипертермии
Частота у взрослых
1 : 60,000 общих анестезий с применением сукцинилхолина
1 : 220,000 общих анестезий без сукцинилхолина
Абортивные и стертые формы
1 : 4,500 общих анестезий

Эпидемиология
злокачественной гипертермии
Частота у детей
1 : 15,000 общих анестезий с применением сукцинилхолина
Описаны случаи ЗГ у детей 5ти и 6ти месячного возраста
У мальчиков встречаемость ЗГ в 4 раза чаще

Механизм развития
злокачественной гипертермии
Основной патофизиологический механизм состоит в избыточном освобождении Ca2+ из саркоплазматического ретикулума и неспособности мембранной Са-АТФазы удерживать его концентрацию в саркоплазме. Т.о., происходит разобщение механизмов сокращения и релаксации скелетного миоцита, в норме реализуемых активным транспортом Ca2+

Патогенетическая цепь
злокачественной гипертермии
активация контрактильных элементов
гидролиз АТФ и других макроэргов
рост поглощения О2
повышенная продукция тепла
рост продукции СО2
ишемия сокращенных мышц
накопление лактата
разобщение окисления и фосфорилирования
рост локального и системного О2 -долга
системная гипоксия
распад саркомера
возможен исход в СПОН

Механизм развития
злокачественной гипертермии

Динамика развития
злокачественной гипертермии
Первичный процесс затрагивает лишь поперечнополосатые мышцы. В дальнейшем грубые метаболические и электролитные нарушения приводят к декомпенсации кровообращения, отеку легких и головного мозга, почечной недостаточности, синдрому ДВС и другим расстройствам, в конечном итоге ведущим к полиорганной несостоятельности

Рианодиновый рецептор (RYRI): пространственное строение

Функция RYRI

Генетика
злокачественной гипертермии
У людей это - полиэтиологичное наследственное заболевание, основной вариант которого наследуется по неполному аутосомно-доминантному типу с различной степенью пенетрантности и связан с некоторыми другими наследственными расстройствами
Ген локализован в 19-й хромосоме, участок 13.1

Триггерные агенты
злокачественной гипертермии
Химические вещества, в том числе медикаменты, или условия, при воздействии которых запускаются патологические механизмы злокачественной гипертермии

Триггерные агенты
злокачественной гипертермии
Сукцинилхолин
Галотан
Энфлюран
Изофлюран
Дезфлюран
Севофлюран
Диэтиловый эфир
Декаметоний
Кофеин
Векуроний
Панкуроний
Кетамин*
Фенотиазины*

Безопасные препараты
при злокачественной гипертермии
Барбитураты
Бензодиазепины
Бутирофеноны
Опиоиды
Этомидат
Пропофол
Закись азота
Бензилизохинолиновые недеполяризующие миорелаксанты
Антихолинэстеразные средства
Местные анестетики
Катехоламины
Сердечные гликозиды
Mg2+

Ассоциированные с ЗГ наследственные заболевания
Синдром King-Denborough
Болезнь центрального стержня (central core disease)
Мышечная дистрофия Duschenne
Мышечная дистрофия Fukuyama
Врожденная миотония (myotonia congenita)
Синдром Schwartz-Jampel

Анамнестические данные
I группа
Указания на состояния, подозрительные на ЗГ у самого больного или кровных родственников во время или после анестезии, смерти «от наркоза» в семье

Анамнестические данные
II группа
- Необычные реакции на триггерные вещества, в частности, кофе
- Необычное поведение поперечно-полосатых мышц, особенно связанное с отклонениями температурного режима, общая или локальная мышечная слабость (косоглазие, кривошея, птоз и т.д.), ряд генетических заболеваний

Анамнестические данные
II группа – продолжение
лихорадка, чувство одервенения мышц и потемнение мочи после интенсивной физической работы или пребывания в условиях высокой температуры,
высокая лихорадка при незначительных инфекциях,
отсутствие колебаний температуры тела в течение суток,
фебрильные судороги и «белая» гипертермия в детском возрасте,
спонтанные судороги в мышцах и мышечная слабость,
избыток силы при недостатке координации, частые переломы,
мышечная кривошея, косоглазие и птоз, врожденные грыжы, кифосколиоз.

Диагностика ПЗГ
"Золотой стандарт" в диагностике ПЗГ включает в себя проведение галотан-кофеинового теста на разрыв мышечного волокна. Данная методика позволяет с вероятностью 98% поставить диагноз ПЗГ.
Для скрининга ПЗГ в семьях может быть использован тест на определение уровня креатинкиназы.

Клинические признаки
злокачественной гипертермии
Тахикардия и тахиаритмии
Нестабильность гемодинамики
Тахипноэ
Генерализованная мышечная ригидность
Цианоз
Гипертермия
Возможны нарушения произвольных движений

Частота проявления
клинических симптомов (%)

Лабораторные признаки
злокачественной гипертермии
Ранние:
Быстрое повышение PETCO2
Повышение РvСО2 в крови из бедренной вены
Снижение РаО2
Смешанный ацидоз
Гиперкалиемия
Миоглобинемия

Лабораторные признаки
злокачественной гипертермии
Поздние:
Миоглобинемия
Миоглобинурия
Повышение внутриклеточных ферментов в периферической крови: ЛДГ, АСТ, АЛТ и наиболее специфичного маркера КФК-ММ в концентрациях до 10000 U/L
Гиперкальциемия
Гипермагниемия
Тяжелый метаболический ацидоз

Настороженность в отношении
злокачественной гипертермии
Анамнестические указания на необычное поведение мышц
Применение триггерных веществ
Тризм или «одервенелость» мышц в любые сроки после анестезии
Резкий подъем PETCO2 не связанный с режимом ИВЛ и/или необъяснимые признаки гипоксии (тахиаритмии, цианоз, ацидоз)
Гиперкалиемия и гиперкальциемия
В последующем – резкое повышение уровня КФК

Формы течения
злокачественной гипертермии
Молниеносная (классическая)
Прогредиентная (медленно текущая)
Абортивная (легкая с неполными клиническими проявлениями)

Летальность при ЗГ
С внедрением ДАНТРОЛЕНА летальность от молниеносной формы ЗГ за 10 лет снизилась с 70% до 5% !!!

Рекомендации MHAUS (1994)
по лечению криза ЗГ (общие принципы)
Прекращение подачи триггерного агента
Раннее применение дантролена 10-20 мг/кг
Коррекция нарушений КОС
Активное физическое охлаждение, включая лаваж полостей
Коррекция нарушений ритма
Коррекция электролитных нарушений
Профилактика развития ОПН