Неонатальный сахарный диабет: эффективность терапии препаратами сульфонилмочевины в зависимости от типа мутаций в гене KCNJ11

Неонатальный сахарный диабет (НСД) — тяжелая патология эндокринной системы, диагностируемая у детей первых месяцев жизни. НСД встречается с частотой 1/500 000 новорожденных. НСД относится к редким заболеваниям, вызванным нарушениями обмена веществ с постнатальной панкреатической b-клеточной дисфункцией
Существуют данные о неиммунных моногенных формах СД, одной из которых является неонатальный сахарный диабет (НСД), проявляющийся, как правило, в первые 6 мес жизни.

В основе развития НСД лежат изменения участка хромосомы 6q24 и активация мутации в генах, кодирующих гликолитические ферменты, глюкокиназу и две белковые субъединицы (Kir6.2 и SUR1) панкреатического КАТФ-канала панкреатических b-клеток.
Мутации ряда генов (IPF1, PTF1A, FOXP3, E1F2AK3, HNF1B, GLIS3), которые могут вызывать мультисистемные заболевания, включая НСД.

Обнаружены три мутации (Q52R, V59G и I296L), вызывающие наиболее тяжелую форму заболевания, включающую, кроме НСД: задержку интеллектуального развития, эпилепсию, ассоциированную с гипогликемиями, и дисморфические особенности. Этот симптомокомплекс получил в дальнейшем наименование DEND-синдрома.
Пациенты с неврологическими нарушениями, но без судорог, рассматривались как имеющие iDEND-синдром

Возникающие транзиторные желудочно-кишечные нарушения и эпизоды гипогликемии устранялись подбором адекватного препарата, дозы и увеличением частоты его введения (например, 2 или 3 раза в день). Нейромышечные симптомы менее выраженных DEND-синдромов отвечают на терапию глибенкламидом.

Клинический случай
Девочка М., 1 год 6 мес, от 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания. За 2 нед до родов мать перенесла ОРВИ. Роды на сроке 39 нед, оперативные (поперечное положение плода). Масса тела при рождении 2960 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар 7—8 баллов, выписана на 6-е сутки.
Наследственность: бабушка по материнской линии (61 год) страдает СД2 в течение 5 лет, получает пероральные сахароснижающие препараты.
Девочка М., 1 год 6 мес – ПНСД

В мед учреждение впервые поступила в возрасте 11 мес.
Инсулинотерапия: новорапид и левемир в соотношении 60:40, суточная доза 0,9—1,0 Ед/кг/ сут. Уровень HbA1c — 7,8%. С-пептид — 0,1 нг/мл; титр антител к островковым клеткам, инсулину и тирозинфосфатазе не повышен. При осмотре невропатологом патологии не выявлено. В отделении добиться стабилизации гликемии не удалось. Взяты образцы крови для исследования гена KCNJ1. В дальнейшем по месту жительства в связи с постоянными гипогликемиями переведена на инсулин беспикового действия Лантус. Тяжелых гипогликемических, кетоацидотических состояний не наблюдалось.

Повторная госпитализация в больницу в возрасте 1 год 6 мес. Инсулинотерапия при поступлении: новорапид + лантус в соотношении 75:25, суточная доза 0,8—0,9 Ед/кг/сут, суточные колебания гликемии 7,8—22,2 ммоль/л, уровень HbAlc 10,0%

Секреция С-пептида резко снижена

Произведен перевод на глибенкламид, в стартовой дозе 0,6 мг/кг/сут с последующей титрацией по гликемии под контролем CGMS. На этом фоне: снижение дозы инсулина Лантус до 1—0,07 Ед/кг/сут, инсулин НовоРапид отменен; суточные колебания гликемии от 5 до 10 ммоль/л

Наблюдалось также восстановление уровня С-пептида при пробе с нагрузкой

После выписки из стационара в домашних условиях инсулин Лантус был полностью отменен из-за гипогликемий в ночное время. В связи с продолжающимися гипогликемиями доза Манинила была сначала снижена до 0,6 мг/сут, а затем девочка переведена на препарат Диабетон в дозе 45 мг/сут. На этом фоне колебания гликемии составили 4,7—7,9 ммоль/л в течение суток, уровень HbA1c — 7,1%.

Описаны несколько случаев перевода пациентов с НСД на препараты сульфонилмочевины; до генетической верификации диагноза все пациенты получали инсулинотерапию по интенсифицированной схеме в средней суточной дозе 1,15 Ед/кг. После генетической верификации диагноза 6 (42,9%) пациентов: 4 — с мутациями в гене KCNJ11 и 2 — с мутациями в гене АВСС8 были полностью переведены с инсулинотерапии на лечение производным сульфонилмочевины второго поколения (глибенкламидом) в средней суточной дозе 0,54 мг/кг (0,1—1,4 мг/ кг).

В первом случае перевод был осуществлен у ребенка с ПНСД (мутация R201H в гене KCNJ11) тяжелым лабильным течением заболевания, достаточно большой потребностью в инсулине (до 1,5 Ед/кг/сут) и DEND-синдромом.
Был установлен диагноз: симптоматическая эпилепсия, синдром двигательных нарушений. Назначена терапия депакином в дозе 10 мг/кг/сут. После перевода на глибенкламид в дозе 0,3 мг/кг/сут отмечалась нормализация гликемического профиля, улучшение психомоторного развития ребенка.

Второй случай — девочка с ТранзиторнымНСД; манифестация с 4-месячного возраста с ремиссией в 8 мес. Повторная манифестация заболевания произошла в возрасте 6 лет. Следует отметить мягкое течение заболевания (HbA1c — 7,9%) и небольшую потребность в инсулине (0,3 Ед/кг/сут). При молекулярно- генетическом исследовании обнаружена мутация I284E в гене KCNJ11. Перевод на терапию ППС был произведен через 10 лет после первой манифестации заболевания. Переведена на глибенкламид в дозе 0,16 мг/кг/сут; после перевода гликемия 5,4— 7,8 ммоль/л, уровень HbA1c — 6,0%. Доза ППС со временем снизилась до 0,07 мг/кг/сут.

Прогноз зависит от формы данной патологии и сроков её выявления. При условии своевременной коррекции нарушений гомеостаза транзиторная форма СД новорожденных обещает благоприятный прогноз, а её перманентный вариант предполагает пожизненное применение инсулина с ранним развитием сосудистых осложнений.

Что такое неонатальный сахарный диабет?
Изменение какого участка хромосомы лежит в основе развития НСД?
а) 4р16.3
б) 3р23
в) 6р24
г) 6q24
3. Перечислите гены, мутации которых могут вызывать мультисистемные заболевания, включая НСД (их должно быть 6).
Ответьте на вопросы

4. Соотнесите:
Транзиторный НСД
Перманентный НСД
Гипогонадизм
Миопия
Кардиомегалия
Нарушения роста
Гипоплазия мозжечка
Дисплазии
Атрофия мозга
Макроглосия