Нерациональная фармакотерапия при беременности

ИСТОРИЯ ВОПРОСА
В начале ХХ века появились первые исследования в области патологической эмбриологии, заложившие основы современной тератологии и перинатологии.
50 лет назад в странах Западной
Европы разразился скандал по
поводу рождения детей с однотипными пороками развития после приема беременными женщинами талидомида (Contergan)
Длительное время существовало представление, что развивающийся плод надежно защищен от внешних влияний.

Повреждение эмбриона или плода зависит от следующих факторов
Дозы лекарственного средства (ЛС)
Генотипа (недостаточность микросомального фермента – эпоксидгидролазы)
Стадии развития (максимальная чувствительность с 15 по 60 день эмбрионального развития)
Специфических молекулярных механизмов морфологического развития. Для нормального эмбрионального развития необходимо поддержание тонко сбалансированного равновесия активности рецепторов клеточных мембран, регулирующих транскрипцию и синтез специфичных белков.

Молекулярно-биологические основы тератогенного воздействия
Чужеродные вещества с андрогенными и антиандрогенными свойствами при взаимодействии с рецепторами андрогенов могут вызывать нарушение развития мужских и женских половых органов. Подобное влияние на развитие эмбриона установлено при использовании веществ с эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, глюкокортикоидов, производных витамина А (ретиноидов) и полихлорированных диоксинов.

Варианты повреждающего воздействия лекарственных веществ
Гибель плода
Дефекты развития органов
Торможение роста
Нарушение функции органов
Опухоли
Мутации зародышевых клеток, вызывающие дефекты через поколение

Частота использования лекарственных средств при беременности
По официальным данным в РФ во время беременности 80-90% женщин принимают ЛС, 40-60% используют их в I триместре беременности и 25% принимают ЛС длительное время.
Реальные показатели свидетельствуют о том, что практически каждая женщина в период беременности принимает от 3 до 8 ЛС.

Наиболее распространенные показания для нерациональной лекарственной терапии
Угроза прерывания беременности
Хроническая фетоплацентарная недостаточность и хроническая внутриутробная гипоксия плода
Беременные группы высокого акушерского и перинатального риска
Вирусные и бактериальные инфекции
Индукция родовой деятельности

Часто используемые ЛС для «сохранения» беременности
Гестагены (дюфастон, утрожестан, прогестерон)
Глюкокортикоиды (дексаметазон)
β2 – симпатомиметики (гинипрал, партусистен)
Спазмолитики (но-шпа, папаверин)
Витамины от «А до Я»
Седативные средства

Необходимо ли назначение гестагенов?
В Европейских странах (Германии, Франции, Италии) в течение последних 40 лет, а Скандинавских странах и ранее этого, прогестерон, его полусинтетические и синтетические производные для лечения угрожающих абортов не используются в связи с отсутствием доказанной эффективности.
Крайне редкое возникновение пороков развития при применении гестагенов допускает их использование при недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ).

Гиперандрогения при беременности
В периферической крови дегидроэпиандростерон присутствует преимущественно в сульфатированной форме (ДГЭАС). В эмбриональном периоде повышение уровня ДГЭА обусловлено функцией желтого тела.
ДГЭАС является предшественником эстриола, определяющего процесс ангиогенеза и формирования плаценты, является фактором половой дифференцировки; обладает широким спектром действия — ускоряет рост костей и окостенение эпифизарных хрящей, оказывает гипохолестеринемический эффект и влияние на различные звенья иммунной системы.

Уменьшение уровня ДГЭАС крови обнаружено у пациентов:
с ревматоидным артритом (РА)
системной красной волчанкой
сепсисом
травмой
ВИЧ-инфекцией
при болезни Альцгеймера
сосудистой деменции
диабете

Зачем снижаем уровень ДГЭАС назначением дексаметазона?
Андрогены матери после наступления беременности не влияют на функцию желтого тела, не проникают через плаценту и не участвуют в формировании функций надпочечников плода.
Глюкокортикоидная терапия является методом выбора при наличии мутации гена CVP21B у плода женского пола с целью профилактики вирильного синдрома (частота встречаемости 1:5000).
(Из рекомендаций Европейской ассоциации перинатальной медицины. Испания, Барселона, 2007).

Зачем снижаем уровень ДГЭАС назначением дексаметазона?
Андрогены матери после наступления беременности не влияют на функцию желтого тела, не проникают через плаценту и не участвуют в формировании функций надпочечников плода.
Глюкокортикоидная терапия является методом выбора при наличии мутации гена CVP21B у плода женского пола с целью профилактики вирильного синдрома (частота встречаемости 1:5000). (Из рекомендаций Европейской ассоциации перинатальной медицины. Испания, Барселона, 2007).
14 декабря 2009 г.

β2 – симпатомиметики:
за и против
Высокоэффективные и часто используемые токолитики во второй половине беременности.
В отдельных случаях применения отмечены: некроз миокарда у плода; гиперглюкоземия, инфаркт миокарда и отек легких у матери; гиперкинетические расстройства у детей.
Длительность токолиза при внутривенном применении не более 48 часов.
Эффективность внутреннего приема сомнительна.

Спазмолитики, витамины
и седативные средства
Тератогенное влияние на развитие эмбриона и плода столь же сомнительно, как и их эффективность.
Исключение составляют витамин А в дозе > 6000 МЕ/сут и витамин Д в дозе > 20000 МЕ/сут.

Лечение и лекарственная профилактика ХФПН, НМПК, ВГП и ЗВРП:
Эффективность ни одного из приложенных методов лекарственной терапии не подтверждена многоцентровыми рандомизированными методами исследования.
Производные метилксантина – кофеин, трентал, пентоксифеллин, нафтидроурил, теофиллин и теобромин (чай, кофе, кока-кола).
Использование вазоактивных препаратов и стимуляторов сердечной деятельности с целью улучшения кровообращения при истощении компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой системы плода ведет к кислородной задолженности миокарда и гибели плода.

Противовирусная и антибактериальная терапия
Отсутствие эффекта при неправильном выборе препарата.
Неблагоприятные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и иммунной системы, аллергические и др. реакции у матери.
Возможное тератогенное влияние на эмбрион.
Заболевания и функциональные расстройства у новорожденного.

Мифепристон (RU 486, мифегин, мифолиан, мифипрекс) в прединдукционной подготовке и индукции родов
Антагонист прогестерона и глюкокортикоидов, снижает секрецию ЛГ, ХГЧ и ПЛ, вызывает ускоренную инволюцию желтого тела.
В программе исследования в США установлено увеличение частоты неблагоприятных исходов родов для плода.
При безуспешном использовании с целью прерывания беременности имеется риск различных пороков развития плода.

Лечить или не лечить беременных?
Наличие сопутствующих заболеваний и некомпенсированных нарушений у женщин в период беременности создает неблагоприятные условия для развития плода

В чем причина нерациональной терапии?
Отсутствие объективной оценки анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных.
Неполный объем обследования.
Необоснованная постановка диагноза.
Использование лекарственных препаратов с неустановленной эффективностью без учета возможных осложнений для матери и плода.

Как правильно лечить беременных женщин?
Главный принцип назначения лекарственной терапии состоит в том, чтобы восстановить здоровье матери, не нарушая условий развития эмбриона и плода.
Следует использовать только те лекарственные средства, эффективность и безопасность которых подтверждена специальными независимыми исследованиями.
Риск применения ЛС не должен превышать ожидаемый терапевтический эффект.

Рекомендуемая литература:
Акушерство: Национальное руководство – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 1200 с.
Лекарственная терапия в период беременности и лактации / К. Шефер, Х.Шпильманн, К. Феттер; пер. с нем. – М.: Логосфера, 2010. – 768 с.
Акушерство и гинекология / Алан Х. Де Черни, Лорен Натан; пер. с англ.; М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 776 с.
Инфекции в акушерстве и гинекологии / Эйко Э. Петерсен; пер. с англ.; М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 352 с.