Подагра. Подагрический артрит

Закрутите тиски как можно туже — получится ревматизм,
а теперь сделайте еще один оборот — получится подагра
Термин, используемый в английском языке для обозначения подагры
— goat —
произошел от латинского слова gutta, что значит "капля»
В XIII в. считали, что уязвимые суставы повреждаются каплями дьявольской жидкости

Подагра — это заболевание, обусловленное гиперурикемией
(повышением содержания мочевой кислоты во внеклеточных жидкостях организма),
приводящей к отложению скоплений кристаллов мочекислого натрия (уратов) в тканях.
Подагра характеризуется одним или несколькими следующими
клиническими проявлениями:
Подагрический артрит
• Тофусы (отложения кристаллов урата натрия в суставах, костной, хрящевой и мягких тканях)
• Подагрическая нефропатия
• нефролитиаз с образованием уратных камней

2. Гиперурикемией называется повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
Каковы верхние пределы нормы содержания мочевой кислоты у мужчин и женщин?
Содержание мочевой кислоты в сыворотке крови зависит от возраста и пола человека. Ее концентрация повышается у мужчин в половозрелом возрасте, а у женщин — в период менопаузы. Поэтому подагра редко встречается у мужчин младше 30 лет и у женщин до наступления менопаузы.
Наиболее часто подагра развивается у 40-50-летних мужчин и у женщин старше 60 лет.
Гиперурикемией называется содержание мочевой кислоты в сыворотке крови более 7,0 мг/дл для мужчин и более 6,0 мг/дл для женщин

3. Как часто встречается подагра?
Каково соотношение мужчин и женщин среди заболевших подагрой?
В целом заболеваемость подагрой увеличивается с возрастом и повышением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
Она составляет 5-28 случаев на 1000 мужчин и 1-6 случаев на 1000 женщин. Подагра — самая частая причина развития воспалительного артрита у мужчин старше 40 лет.
Соотношение мужчин и женщин — 2-7 к 1.

4. Известно, что мочевая кислота является продуктом обмена нуклеотидов. Назовите их:
Мочевая кислота — конечный продукт метаболизма пуринов.
В организме человека нет фермента уриказы, под воздействием которого мочевая кислота превращается в хорошо растворимое соединение аллантоин. Отсутствие этого фермента — фактор, предрасполагающий к отложению кристаллов мочевой кислоты в тканях.

5. Какие патогенетические механизмы лежат в основе гиперурикемии?
Повышение образования мочевой кислоты (увеличение образования эндогенных пуринов или избыточное поступление экзогенных пуриновых оснований с пищей). В таких случаях говорят о гиперпродукции.
Недостаточное выделение мочевой кислоты (нарушение выведения уратов почками). Речь идет о гипоэкскреции.
Сочетание обоих механизмов (смешанный тип гиперурикемии).
У большинства пациентов, страдающих первичной подагрой (90 %), имеется ги-поэкскреция мочевой кислоты.

6. Как определить, какая поломка — гиперпродукция или гипоэкскреция — лежит в основе развития подагры у данного больного?
Необходимо определить концентрацию мочевой кислоты и креатинина в суточной порции мочи (собрать всю мочу за 24 ч).
При обычной диете, содержащей пуриновые основания, выделение более 800 мг уратов в сутки свидетельствует о повышенном образовании мочевой кислоты.
Если же содержание уратов в моче, собранной за сутки, составляет менее 800 мг, то у больного нарушено ее выведение почками.

7. Назовите два врожденных дефекта ферментов, участвующих в метаболизме уратов, которые приводят к гиперурикемии
Повышение активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (ФРПФ).
Частичный дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ)
(синдром Келли-Сигмиллера [Kelley-Seegmiller]).
Эти дефекты ферментных систем, приводящие к повышению образования мочевой кислоты, наследуются как сцепленные с Х-хромосомой рецессивные признаки. У таких больных подагра нередко возникает в более раннем возрасте (до 30 лет), а также наблюдается высокая частота развития уратного нефролитиаза.

7. Полное отсутствие ГГФРТ приводит к возникновению синдрома Леша-Найхана, характеризующегося задержкой психического развития, стремлением к членовредительству, хореоатетозом и сниженным порогом судорожной активности.
К этой же категории можно отнести недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке, или болезнь накопления гликогена I типа), при которой происходит увеличение образования уратов в результате повышенного расщепления АТФ в процессе распада гликогена, обусловленного гипогликемией. Для данного заболевания характерен молочно-кислый ацидоз, который приводит к повышению порога секреции уратов в канальцах почек вследствие увеличения концентрации конкурирующих анионов.

8. В каких случаях развивается вторичная, или приобретенная, гиперурикемия?
Повышенное образование уратов происходит при избыточном потреблении продуктов, богатых пуриновыми основаниями;
повышенном распаде АТФ при злоупотреблении алкоголем;
использовании продуктов, содержащих фруктозу, при врожденной непереносимости последней;
повышенном обмене нуклеотидов при миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях.
Недостаточное выведение уратов выявляется при болезнях почек, нефропатии вследствие отравления свинцом ("свинцовая" подагра), торможении канальцевой секреции уратов (кето- и лактатацидоз).
Уменьшение выведения уратов наблюдается также при некоторых других заболеваниях, в частности гиперпаратиреоидизме, гипотиреоидизме и респираторном ацидозе.

9. Перечислите лекарственные препараты, способствующие развитию гиперури-кемии, уменьшая выведение мочевой кислоты почками.
Для того чтобы запомнить названия препаратов, используется мнемоник CAN'T LEAP ("не могу преодолеть"):
С — Циклоспорин
А — Алкоголь
N— Никотиновая кислота
Т — Тиазиды
L — Лазикс (фуросемид) и другие петлевые диуретики;
Е — Этамбутол
А — Аспирин (малые дозы)
Р — Пиразинамид
Гиперурикемия по неясным причинам может возникать на фоне приема леводопы, теофиллина и диданозина

10. Почему чрезмерное употребление алкоголя часто приводит к возникновению гиперурикемии и подагры?
Избыточное употребление алкоголя приводит к повышению содержания молочной кислоты, которая уменьшает выведение уратов почками.
Кроме того, алкоголь способствует образованию уратов, увеличивая интенсивность распада АТФ.
И, наконец, в пиве содержится довольно большое количество гуанозина — пури-нового основания.

Подагрический артрит

Tечении типичной острой подагрической атаки.
При первичных (ранних) приступах острого подагрического артрита, как правило, наблюдается моноартрит (85 %).
Большинство подагрических атак начинаются внезапно, ночью или рано утром, с быстрым нарастанием отечности, гиперемии, болезненности и повышением температуры в области сустава. Не исключен субфебрилитет. Иногда на фоне эритемы и отечности тканей вокруг сустава развивается целлюлит, который называется подагрическим. Реже возникают острый приступ подагры внесуставной локализации, например, бурситы (сумки локтевого отростка, препателлярной сумки), воспаление ахиллова сухожилия.
В раннем периоде болезни продолжительность атаки составляет 3-10 дней.
В области пораженного сустава при разрешении воспаления может наблюдаться шелушение. Последующие приступы подагры постепенно учащаются, увеличивается их продолжительность, и они приобретают характер полиартрита.

13. Какие суставы наиболее часто поражаются при подагре?
Для подагры более характерно поражение суставов нижних конечностей; суставы верхних конечностей вовлекаются реже.
В 50 % случаев при первом подагрическом приступе страдает первый плюснефаланговый сустав, а в целом поражение данного сустава наблюдается более чем у 90 % больных. Острый артрит плюснефалангового сустава первого пальца — классическое проявление подагры.
Если перечислять суставы в порядке убывания по частоте поражения их при подагре, то за первыми плюс-нефаланговыми суставами следует назвать суставы плюсны, голеностопные, пяточной кости, коленные, лучезапястные, пальцев кисти и локтевые.
Приступы подагрического артрита аксиальных суставов (позвоночника) развиваются крайне редко.
Растворимость кристаллов урата натрия при снижении температуры уменьшается, поэтому атаки подагры и образование тофусов возникают в участках тела с более низкой температурой (периферические отделы).

14. Какие факторы могут спровоцировать развитие острого приступа подагры?
Прием алкоголя “ Употребление пищи, богатой пуриновыми основаниями “
Физическая нагрузка, Травма
Хирургическое вмешательство (обычно приступ развивается на 3-5-й день послеоперационного периода) , Кровотечения
Различные острые процессы в организме, включая инфекционные заболеваний
Прием некоторых лекарственных средств
Лучевая терапия

15. Как поставить диагноз подагры?
Необходимо исследовать свежую синовиальную жидкость на наличие кристаллов урата натрия.
Кристаллы игольчатой формы располагаются вне- или внутриклеточ-но и обладают отрицательным двойным лучепреломлением (окрашиваются в желтый цвет при расположении параллельно оси красного луча) в поляризационном микроскопе

кристаллы мочевой кислоты наблюдается в синовиальной жидкости, взятой из пораженных суставов в межприступном периоде
При исследовании синовиальной жидкости обнаруживаются признаки воспалительной реакции (цитоз составляет 20 000-100 000 лейкоцитов/мм3 с преобладанием нейтрофилов).
Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови время от времени повышается практически у всех больных, страдающих подагрой, однако в период острого приступа она может быть в пределах нормы.
В связи с тем, что при бактериальном артрите в синовиальной жидкости также могут обнаруживаться кристаллы уратов, при малейшем подозрении на септический артрит необходимо провести посев синовиальной жидкости на флору.
При клиническом анализе крови определяются повышение СОЭ, умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, не исключен реактивный тромбоцитоз.

16. Перечислите характерные рентгенологические признаки подагры.
На ранних стадиях заболевания в период острого приступа определяется припухлость мягких тканей в области пораженного сустава.
При хроническом течении подагры наблюдаются тофусы и эрозии костной ткани
Тофусы на рентгенограмме видны как очаги неравномерного уплотнения мягких тканей, в которых иногда откладывается кальций.
Костные эрозии имеют "штампованную" форму (симптом "пробойника") со склеротической каемкой и нависающими краями, образующимися при разрушении коркового вещества кости (симптом "вздутия костного края"); иногда эти эрозии еще называют "крысиные укусы". Как правило, сужения суставного пространства не происходит вплоть до поздних стадий заболевания;
Также не наблюдается развитие околосуставного остеопороза. Это характерные признаки большинства артритов.

18. Через какой период от первого приступа наблюдается образование тофусов? Какова их типичная локализация?
У нелеченых больных тофусы образуются в среднем через 10 лет после первого приступа подагры.
Они имеют различную локализацию, но чаще располагаются в синовиальной ткани, субхондральных отделах костей, в области суставов кистей и стоп, сумки локтевого отростка, на разгибательной поверхности предплечья, в области ахиллова сухожилия и, реже, в области ушных раковин.
Иногда целостность тофуса нарушается, и его содержимое — белая крошковатая масса, содержащая большое количество кристаллов мочевой кислоты,— выходит наружу.

О каких заболеваниях, сопровождающихся гиперурикемией и развитием подагры, следует помнить, составляя план обследования больного, страдающего подагрой?
Чаще всего гиперурикемия и подагра развиваются на фоне двух патологических состояний
• ожирение
• злоупотребление алкоголем
Гиперурикемия у больного может быть также следствием таких заболеваний и состояний, как:
• прием лекарственных препаратов
• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• миело- и лимфопролиферативные заболевания, гемолитические анемии, истинная полицитемия
• гиперпаратиреоз, диабетический кетоацидоз, несахарный диабет, синдром Baprrepa(Bartter)
• поликистоз почек, нефропатия вследствие отравления свинцом
• саркоидоз, псориаз
• артериальная гипертензия
•гиперлипидемии
• атеросклероз
Все это диктует необходимость в дополнение к тщательно собранному анамнезу и детальному врачебному осмотру больного с подагрическим артритом провести лабораторные исследования, включающие клинический анализ крови, биохимический анализ крови (концентрации креатинина и мочевины, кальция, печеночных ферментов, мочевой кислоты), определение концентрации тиреотропного гормона, липидного спектра крови, общий анализ мочи и определение концентрации креатинина и мочевой кислоты в моче, собранной за сутки.

20. Каковы особенности клинического течения подагры у женщин?
У женщин подагра развивается в более старшем возрасте (обычно после наступления менопаузы).
Чаще при подагрической атаке поражаются несколько суставов.
У женщин, страдающих подагрой, как правило, наблюдаются остеоартрит, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность умеренной степени, или же подагра развивается на фоне приема мочегонных препаратов.
Характерно образование тофусов в поврежденных остеоартритом суставах, в том числе узелках Гебердена, а также в подушечках пальцев.

21. Расскажите о патофизиологических механизмах, лежащих в основе развития атаки острого подагрического артрита.
Приступ подагрического артрита развивается в результате образования в суставе преципитатов кристаллов урата натрия.
Кристаллы "покрываются" белковой оболочкой, вследствие чего у них появляется способность инициировать воспалительные процессы.
IgG, адсорбированный на кристаллах, реагирует с Fc-рецепторами клеток воспаления, активируя их, а аполипопротеин В, также входящий в белковую оболочку уратов, тормозит фагоцитоз и клеточный иммунный ответ.
Таким образом, ураты стимулируют продукцию факторов хемотаксиса, цитокинов (интерлейкинов 1, 6, 8 и фактора некроза опухоли), простагландинов, лейкотриенов и кислородных радикалов нейтрофилами, моноцитами и синовиальными клетками.
Кроме того, активируется система комплемента и выделение лизосомальных ферментов нейтрофилами.

22. Почему первые приступы подагрического артрита, как правило, быстро купируются без лечения?
Это можно объяснить следующими причинами:
• клеточный ответ регулируется различными белками, входящими в белковую оболочку кристаллов;
• фагоцитоз и разрушение кристаллов нейтрофилами уменьшает их количество.
• местное повышение температуры, сопровождающее процессы воспаления, увеличивает растворимость уратов;
• повышение продукции АКТГ подавляет процессы воспаления;
• на действие цитокинов (интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли), потенцирующих воспалительную реакцию, влияет как продукция веществ-ингибиторов цитокинов, так и цитокинов, регулирующих иммунные процессы.

Подагрическая нефропатия

23. Перечислите типы заболеваний почек, развивающихся в результате гиперурикемии.
• Уратная нефропатия. Отложение кристаллов урата натрия в интерстициальной ткани почек проявляется умеренной и непостоянной альбуминурией и редко приводит к выраженному снижению функции почек. Иногда уратная нефропатия становится причиной развития сопутствующей артериальной гипертензии.
• Мочекислая нефропатия. Массивная преципитация кристаллов мочевой кислоты в собирательных трубочках почек и мочеточниках приводит к развитию острой почечной недостаточности. Это происходит при резком повышении концентрации мочевой кислоты, например при синдроме распада опухоли.
• Мочекаменная болезнь с образованием уратных камней. Частота образования камней коррелирует с выраженностью гиперурикемии и гиперурикозурии, а также с кислотностью мочи. Уратные камни рентгенонегативны. У больных, страдающих подагрой, нередко обнаруживаются камни, содержащие кальций, особенно при выраженной гиперурикозурии. Кристаллы мочевой кислоты служат основой для формирования кальциевых камней.
• Другие. Поликистозное поражение почек (у '/3 больных выявляется подагра), отравление свинцом и семейная уратная нефропатия.

24. Расскажите о методах лечения острого подагрического артрита:
Для лечения острого приступа подагры с хорошим эффектом применяются:
НПВС
Colchicine
При наличии противопоказаний или в случаях, когда приступ подагры устойчив к их действию, для подавления воспалительной реакции используются кортикостероиды.
Препараты, снижающие содержание мочевой кислоты в крови (аллопуринол, пробенецид), следует назначать только после полного разрешения острой подагрической атаки, однако если до развития приступа больной принимал эти препараты, режим приема не изменяют.
a new proven therapy for acute gout as well as short term prophylaxis are anti IL-1 drugs i.e. anakinra (Kineret), canakinumab (Ilaris), rilonacept.

25. В каких случаях необходимо лечить бессимптомную гиперурикемию?
Лечение асимптомной гиперурикемии показано либо при резком повышении концентрации мочевой кислоты в крови, например при синдроме распада опухоли, либо при гиперурикемии высокой степени (концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови > 12 мг/дл или содержание мочевой кислоты в собранной за сутки моче > 1100 мг).
50 % больных, имеющих такой высокий уровень мочевой кислоты в крови, страдают уратным нефролитиазом.

26. Перечислите показания к постоянному лечению манифестных форм подагры ( симптоматической гиперурикемии ).
Пожизненное назначение гиперурикемических препаратов (аллопуринол или про-бенецид) показано в следующих случаях:
• более 2-3 острых подагрических атак за период 1-2 года;
• нефролитиаз (уратные или кальциевые камни);
• образование тофусов;
• хронический подагрический артрит с появлением костных эрозий;
• асимптомная гиперурикемия, при которой концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составляет более 12 мг/дл или содержание мочевой кислоты в собранной за сутки моче — более 1100 мг (с целью снижения риска развития уратного нефролитиаза).

Xanthine Oxidase Inhibition:
Allopurinol, febuxostat

Pathophysiology
hypoxanthine
urate
xanthine
XO
XO
XO=xanthine oxidase
Allopurinol and febuxostat inhibit xanthine oxidase and block uric acid formation
Markel A. IMAJ, 2005.

Allopurinol vs. Febuxostat

27. На фоне начала лечения антигиперурикемическими препаратами может развиться острая подагрическая атака. Как уменьшить риск ее возникновения?
Необходимо увеличивать дозу антигиперурикемического препарата постепенно, одновременно назначая либо малые дозы НПВС 2 раза в день, либо колхицин внутрь по 0,6 мг 2 раза в день (если у больного имеется почечная недостаточность, то дозы препаратов уменьшаются соответственно степени нарушения функции почек) с целью профилактики развития острых приступов подагры в течение первых 6-12 мес терапии.