Профилактика наследственных болезней

Виды профилактики Н.Б.
Первичная – предотвращение зачатия
больного ребенка
Вторичная – предотвращение рождения больного ребенка
Третичная – коррекция проявления
патологических генотипов
Основу профилактики Н.Б. составляет
медико-генетическое консультирование

Медико-генетическое консультирование
- это процесс, в результате которого больные или их родственники с риском наследственного или предположительно наследственного заболевания получают сведения о вероятности его развития и наследования, последствиях, а также о способах предупреждения и лечения.
( P.Harper, 1984 )

Виды МГК-ния
Проспективное
(до планирования деторождения)
Ретроспективное
( после рождения больного ребенка )

Этапы МГК-ния
Уточнение диагноза.
Определение генетического прогноза.
Сообщение информации обратившимся. Помощь семье в принятии решения.
Катамнез исходов МГК-ния.

Генетический риск
Низкий - до 5%
Средний - 5 – 20%
Высокий - выше 20%

Генетический риск
Теоретический (менделевский) – основан
на законах Менделя.
Эмпирический - основан на фактических статистических данных.

Теоретический (менделевский) риск зависит от :
- типа наследования;
- генотипа родителей;
- типа брака.

Генетический прогноз
Вероятностный
Однозначный

Форма сообщения информации
Директивная:
( «Вы должны воздержаться от
дальнейшего деторождения ввиду
высокого генетического риска» ).
Недирективная (автономия пациентов в принятии решения):
( «Большинство семей в этой ситуации
воздерживаются от дальнейшего дето-
рождения ввиду высокого генетичес-
кого риска» )

Республиканский медико-генетический центр
Является головным учреждением медико-генетической службы МЗ РБ, где в полном объёме оказывается специализированная помощь 4-х миллионному населению Башкортостана.
Ежегодно специалистами выявляется около 300 больных с НБ, в структуре которых преобладает моногенная патология.

Структура медико-генетической консультации
Консультативно-поликлиническое подразделение:
Врачи-генетики
Отделение пренатальной диагностики
Врачи акушер-гинекологи ПД
Врачи УЗ - ПД
Лабораторно-диагностическое подразделение:
Цитогенетическая лаборатория
Лаборатория неонатального скрининга
Лаборатория селективного биохимического скрининга
Лаборатория молекулярной генетики

Генетические регистры
способствуют:
улучшению клинической диагностики и наблюдения за больными с НЗ;
повышению эффективности консультирования;
улучшению качества ведения документации;
снижению заболеваемости НЗ в регионе и «контролю» над эпидемиологией НЗ в целом.

Генетические регистры
позволяют:
эффективно формировать группу риска путем «сканирования» семей;
определять вероятных носителей гена, подлежащих медико-генетическому консультированию и ДНК-диагностике;
оценивать генетический риск для каждого из наблюдаемых лиц, на основе которого вырабатывается индивидуальная тактика ведения семей с определением прогноза для потомства.

Генетические регистры
по миотонической дистрофии - сведения о 174 больных и их родственниках;
по болезни Гентингтона – о 202 больных, 146 вероятных и 28 облигатных носителях мутантного аллеля;
по болезни Вильсона-Коновалова – о 90 больных из 67 семей;
по болезни Шарко-Мари-Тута – о 245 больных;

Виды профилактики Н.Б.
Первичная – предотвращение зачатия
больного ребенка
Вторичная – предотвращение рождения больного ребенка
Третичная – коррекция проявления
патологических генотипов

Первичная профилактика Н.Б.- предотвращение зачатия больного ребенка
Преконцепционная профилактика :
Прегаметическая - Улучшение среды обитания,
контроль за мутагенными факторами
Презиготическая
- Планирование деторождения
( искусственное оплодотворение, прием фолатов для предупреждения ПР )

БОЛЕЗНЬ ДАУНА
ПРОСТАЯ ТРИСОМИЯ ( 94-95% )
(материнский вклад - 80%, отцовский –20%)
ТРАНСЛОКАЦИОННАЯ ФОРМА - 3-4%
(по типу робертсоновских - D/21 и G /21)
МОЗАИЧНЫЕ ФОРМЫ - 2%.

Вторичная профилактика НБ -
предотвращение рождения больного ребенка
Преимплантационная диагностика
(при ЭКО позволяет избежать подсадку пораженного эмбриона)
Пренатальная диагностика

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
КАК ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ ПЛОДА
Проводится в порядке пренатального скрининга в регламентируемые сроки беременности в целях диагностики признаков возможных нарушений внутриутробного развития у будущего ребенка.

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА В РФ
ДО 2010 - 2011 гг.
проводилась в женских консультациях в основном
врачами УЗД общей практики, была ориентирована
на сроки 2 триместра, имела недостаточную
эффективность, в том числе БХС 2 триместра.
СЕГОДНЯ:
основана на принципах доказательной медицины
соответствует международным критериям и условиям
унифицирована для всех субъектов РФ
контролируется МЗ РФ ежегодно (Аудит)

НОВЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Акцент на 1 триместр беременности (11-14 недель) с переносом его на экспертный уровень.
Использование биохимического метода исследования материнских сывороточных маркеров 1 триместра по критерию доказанной эффективности.
Подготовка специалистов-экспертов УЗД по единой программе к проведению скрининга в 1 триместре, допуск к выполнению УЗИ лишь врачей, имеющих действующий сертификат FMF.
Регулярный независимый контроль качества работы каждого врача и аудит биохимических показателей.
Комплексный программный расчет риска при регулярном контроле над всеми пренатальными измерениями для оценки общей эффективности ПД (Аудит) с использованием единой компьютерной программы, являющейся базой данных РПС.
Поэтапное продвижение проекта:
2010 год – 3 региона
2012 год – 56 регионов
2014 год – 77 регионов

Финансирование пренатального скрининга
в Республике Башкортостан 2013-2016 гг.
* - с 2015 г. – средства ОМС + бюджет РБ

Пренатальная диагностика :
- неинвазивная;
- инвазивная.

Неинвазивный пренатальный скрининг беременных женщин
ЦЕЛЬ - ФОРМИРОВАНИЕ ГРУППЫ РИСКА СРЕДИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН ПО ПОРОКАМ РАЗВИТИЯ И ХРОМОСОМНЫМ СИНДРОМАМ У ПЛОДА
Биохимический скрининг по тестам:
- ассоциированного с беременностью протеина (PAPP),
- альфа-фетопротеина (АФП),
- хорионического гонадотропина (бета-ХГ),
- неконьюгированного эстриола (нЭ).
Ультразвуковой скрининг.

УЗИ, выполненное в адекватные сроки и в соответствии с существующими протоколами, позволяет в 80% выявить анатомические пороки развития плода

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ
ПРИКАЗ
от 1 ноября 2012 г. № 572н
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА
ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПО ПРОФИЛЮ "АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ (ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ)"
МЕРОПРИЯТИЯ И СРОКИ МАССОВОЙ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ:
УЗИ плода
11 - 14 недель
18 - 21 недели
30 - 34 недели
Биохимический скрининг беременных (материнские сывороточные маркеры 1 триместра св.В-ед.ХГЧ, ПАПП-А)
11 - 14 недель

Месягутово - 2
Уфа - 25
ГБУЗ РПЦ - 5
Белорецк - 1
Бирск - 2
Кумертау -1
Нефтекамск -2
Октябрьский -1
Сибай -1
Салават -2
Стерлитамак- 7
Всего: 49
Врачи УЗД, сертифицированные
по международным стандартам(FMF)

Скрининговое ультразвуковое исследование плода по алгоритму FMF
Биохимический Скрининг
Расчет риска ХА у плода по модулю FMF программе Astraia
Пренатальное кариотипирование
Стандартное цитогенетическое исследование (ворсины хориона и плаценты)
Молекулярно-цитогенетическое кариотипирование( ворсины хориона и плаценты, а также амниотическая жидкость)
ИЛИ
+
Пациентки группы
высокого риска

Инвазивная пренатальная диагностика в группе беременных “высокого” генетического риска
(риск процедуры ниже генетического риска)
Показания:
• Сочетанные отклонения/ Комбинированный риск
• Отклонения при УЗИ плода
• Отклонения СМ при ИФА
• Носительство семейных хромосомных перестроек
• Возраст женщины ≥ 36 лет

Инвазивная пренатальная диагностика
Аспирация ворсин хориона (10-14 нед.)
Плацентоцентез (15-18 нед.)
Амниоцентез (15-19 нед.)
Кордоцентез (21-22 нед.)
Кардиоцентез.

Пренатальная диагностика
Ежегодно в РМГЦ проводится до 700 инвазивных процедур. Использование современных принципов и методов пренатальной диагностики позволяет предотвратить рождение детей с инвалидизирующими наследственными заболеваниями и характеризуется значительной социальной и экономической эффективностью, так как снижает затраты общества на содержание инвалидов.

Инвазивная ПД

Методы комплексной лабораторной диагностики патологии пренатального кариотипа
Количественная флуоресцентная ПЦР (КФ-ПЦР, фрагментный анализ)
Кариотип клеток цитотрофобласта ворсин хориона («прямой» и «полупрямой» метод)
Кариотип мезенхимальных клеток ворсин хориона, амниотической жидкости, фибробластов плода (методы длительной культуры)
Кариотип лимфоцитов пуповинной крови
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH, mFISH)

Таргентная молекулярно-
цитогенетическая диагностика
Это молекулярная цитогенетическая технология, которую можно сравнить с флюоресцентной гибридизацией in situ (FISH) в жидкой среде.
Критерии: быстрота и точность
Материал для исследования: ворсины хориона, амниотическая жидкость, кровь
Время анализа – 24 часа
Точность – 99%
За 1 анализ 86 образцов
Эффективность – до 95%
Снимает психоэмоциональную и соматическую напряженность беременной и ее семьи

Таргентная молекулярно-
цитогенетическая диагностика
Наиболее распространенные по частоте анеуплоидии (хромосомы 13,18,21,X,Y)
Девять микроделеционных синдромов
Вольфа-Хиршхорна (4p16.3),
Кошачьего крика (5p 15.3 – p15.2),
Вильямса-Бюрена (7q 11.2),
Лангера-Гидиона (8q 23-q24),
Прадера-Вилли и Ангельмана (15q 11 – q12),
Миллера-Дикера (17p 13.3),
Смита-Магениса (17p 11.2),
Ди Джорджи I (22q 11.2),
Ди Джорджи II (10p 14).

ТАРГЕНТНАЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА В РБ: СПЕКТР ВЫЯВЛЕННОЙ ПАТОЛОГИИ (2012- 2017)

РЕЗУЛЬТАТЫ
ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПО РФ
Всего за 2011 – 2015 годы по новому алгоритму комплексной пренатальной диагностики обследовано –
более 4,0 миллионов беременных женщин.
Выявлено с врожденными пороками развития
более 50,0 тысяч плодов.
Число детей, умерших до 1 года от врожденных аномалий (пороков развития) в РФ сократилось за указанный период на 10,8%

Показатель младенческой смертности в РФ снизился с 7,5 на 1000 родившихся живыми в 2010 году до 6,0 в 2016 году.
Младенческая смертность на 10 тыс. родившихся живыми от врожденных аномалий развития снизилась с 18,5 до 13,4 (2012-2016гг.)

Результативность пренатального
скрининга в Республике Башкортостан

Младенческая смертность по причинам на 10000 родившихся живыми в Республике Башкортостан (2008-2016гг.)

В соответствии с планом мероприятий по реализации
«Национальной стратегии действий в интересах детей на 2012 - 2017 годы» (утверждена Указом Президента РФ от 01.07.12 № 761)
КОНТРОЛЬ РЕАЛИЗАЦИИ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В СУБЪЕКТАХ РФ
Пункт 37. «Ежегодный мониторинг проведения пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка –
государственный доклад Минздрава России палатам
Федерального Собрания РФ
срок - до 1 июля
исп. - Минздрав России, Росздравнадзор, органы
исполнительной власти субъектов РФ
Распоряжение
Правительства Российской Федерации
от 5 февраля 2015 г. N 167-р

Круглый стол Комитета Государственной Думы ФС РФ
по охране здоровья на тему:
«Пренатальная диагностика в Российской Федерации: итоги, перспективы».
г.Москва, 25.02.2016

Современные методы пренатальной диагностики патологии развития плода
Неинвазивные методы
Исследование ДНК плода по его клеткам в крови матери

Неинвазивный пренатальный ДНК-тест для выявления хромосомных синдромов у плода

б
Клетки плода мужского пола среди материнских клеток
А
Б
Клетки плода с анеуплоидиями: А – трисомия 21, Б – трисомия 18

Третичная профилактика
(коррекция проявления патологических генотипов)
предупреждение манифестации заболевания через раннюю диагностику (массовый скрининг новорожденных на энзимопатии:
ФКУ, ВГ, АГС, МВ, ГАЛ);
адекватное лечение и реабилитация пациентов(диетотерапия при ФКУ, заместительная гормональная терапия при ВГ,АГС);
хирургическая коррекция курабельных ВПР;

Массовый скрининг новорожденных
Организован в 50 странах мира на 45 НБО, в России скрининг проводится на 5 болезней, 3 из них можно отнести к редким
В некоторых странах скрининг проводится на десятки заболеваний

Результаты неонатального скрининга новорожденных по РБ

«О мониторинге ВПР»
Мониторинг ВПР в РБ ведется по 21
максимально выявляемой нозологии, в
число которых включены:
- крупные внешние пороки развития, легко выявляемые при осмотре; - пороки внутренних органов с высоким уровнем летальности и высоким уровнем выявляемости при проведении патологоанатомического исследования.

Источники информации для формирования базы данных :
родильные дома,
детские поликлиники,
детские стационары,
гинекологические отделения,
прозектуры.
Учету подлежат только дети с массой
500 г. и более, родители которых
постоянно проживают в РБ.

Программа мониторинга ВПР
в РБ решает следующие задачи
создание регистра ВПР;
выяснение эпидемиологии ВПР;
оценка влияния экологических факторов
на частоту и структуру ВПР;
генетическое консультирование
семей с ВПР;
снижение частоты ВПР в популяции.

В структуре ВПР наибольший удельный вес занимают:
Множественные пороки развития
Расщелина губы и неба
Синдром Дауна
Гипоспадия
Гидроцефалия

Генетический мониторинг ВПР в РБ
Изучены частота, структура и динамика ВПР за
период 1999-2010 гг. ( Марданова А.К.)
Установлено, что частота ВПР обязательного учета
соответствует средним показателям Федерального
и Международного Регистров.
Это отражает относительную стабильность
мутационных процессов, постоянство показателей
генетического груза и экологической ситуации в РБ.

Частота ВПР в Республике Башкортостан, в других регионах России и по данным регистра EUROCAT

ТЕРАТОМА
КРЕСТЦОВО-КОПЧИКОВОЙ ОБЛАСТИ
внутренней
и наружной локализации
наружной локализации

Эмбриональная грыжа

В условиях современной демографической ситуации, характеризующейся отрицательным естественным приростом, проблема сохранения беременности и жизни каждого ребенка
приобретает особую актуальность.

Постнатальная коррекция у больных с курабельными ВПР
до операции
после операции

С учетом полученных результатов хирургической коррекции курабельных ВПР для дальнейшего совершенствования медицинской помощи больным с ВПР необходима разработка и внедрение новых технологий в оперативной хирургии новорожденных и плода.

Ферментозамещающая терапия при мукополисахаридозах
Альдуразим (ларонидаза)
при МПС 1 типа (болезнь Гурлера-Шейе).
Идурсульфаза (элапраза)
при МПС 2 типа
(болезнь Хантера).
Галсульфаза (наглазим)
при МПС 6 типа (болезнь
Марото-Лами).

КТ больного до и после ВПШ

КТ до и после нейроэндоскопической кистоцистерностомии

Что такое Генная Терапия?
Введение нуклеиновых кислот
с целью воздействия на медицинский статус организма
и/или лечение болезни.

Проблемы современной генной терапии
Безопасность
Эффективность доставки
Попадание в клетки – мишени
Регулируемые место, уровень и время экспрессии.
.ppt

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ (EX VIVO)

Способы доставки
генетических конструкций
вирусные
невирусные
- поликатионы
- липосомы
- дендримеры
- микросферы - микроинъекция
-электропорация
- генное ружье
-ультразвук
- ретровирусы
- аденовирусы
-аденоассоциированные
вирусы
-вирус ветряной оспы
-лентиновирусы

Частота наследственных заболеваний
На октябрь 2017 в базе ОМИМ зарегистрировано 5,053 наследственных заболеваний.
Суммарная частота наследственных заболеваний по данным ВОЗ до 10 на 1000 новорожденных.
Каждый здоровый человек является носителем не менее 1*(до 5-7) мутаций в гетерозиготном состоянии.

Биохимический скрининг-выявление больных
1:5000 (1:100)
Генетический скрининг-
выявление носителей,
в том числе гетерозиготных
1:10 (1:1)

Перспективы
Преконцепционная генетическая диагностика гетерозиготного носительства может служить эффективной профилактикой моногенных заболеваний
Популяционный скрининг наиболее частых мутаций может снизить риск( а в последствии и частоту) заболеваний в десятки раз
Методы скрининга наиболее частых мутаций моногенных заболеваний абсолютно доступны уже сегодня
Необходимо в обязательном порядке проводить диагностику гетерозиготного носительства частых мутаций у доноров спермы в рамках программ ВРТ.
При этом необходимо решать этические проблемы