Рак вульвы

Эпидемиология
По данным Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга
(2014), за 2011-2013 гг. показатель заболеваемости РВ среди жителей мегаполиса увеличился на 35,7% (с 2,8 до 3,8 на 100 тыс. жителей)
Наиболее часто (до 80%) эта патология встречается у женщин старше 55 лет

Факторы риска
Возраст:
3\4 пациенток старше 50 лет
2\3 пациенток старше 70 лет
Склерозирующий лишай
(ВПЧ) и иммунодефицит(СПИД),
позднее наступление менархе и ранняя менопауза.

Факторы риска
Артериальная гипертония
Сахарный диабет
Частая смена половых партнеров
Низкий социально–экономический статус
Меланома или атипичные невусы на коже вне вульвы, передаются по наследству и повышают риск развития рака вульвы
Рак гениталий другой локализации

Классификация заболеваний вульвы
а) Неопухолевые заболевания вульвы
склерозирующий лишай – лихен (крауроз и атрофический вульвит)
плоскоклеточная гиперплазия (лейкоплакия)
смешанные формы

Классификация заболеваний вульвы
б) Сочетание неопухолевой патологии и опухолей.
в) Предопухолевые заболевания.
ПАТОЛОГИЯ ПЛОСКОГО ЭПИТЕЛИЯ:
легкая дисплазия VIN 1
умеренная дисплазия VIN 2
тяжелая дисплазия VIN 3
карцинома «in situ» VIN 4

Классификация заболеваний вульвы
г) Плоскоклеточный рак (90%)
ороговевающий
неороговевающий
базалоидный
веррукозный
кондиломатозный
другие формы
д) Базально-клеточный рак

Классификация заболеваний вульвы
Опухоли железистого эпителия
а) экстрамамиллярный рак Педжета

Классификация заболеваний вульвы
Опухоли железистого эпителия (продолжение1)
б) рак бартолиневой железы
аденокарцинома
плоскоклеточный рак
аденокистозный рак
железисто-плоскоклеточный рак
переходно-клеточный рак
в) рак из эктопической ткани молочной железы
г) рак потовых желез
д) другие аденокарциномы

Злокачественные опухоли мягких тканей
рабдомиосаркомa
агрессивная ангиомиксома
лейомиосаркома
выбухающая дерматофибросаркома
злокачественная фиброзная гистиоцитома
эпителиоидная саркома
злокачественная шваннома
злокачественная гемангиоэндотелиома
саркома Капоши
гемангиоперицитома
липосаркома
альвеолярная саркома мягких тканей

Другие злокачественные опухоли вульвы
меланома
гемобластозы
опухоль желточного мешка
опухоль из клеток Меркеля
метастатические опухоли

Клиническая классификация (TNM)
Первичная опухоль (Т)
Тх: недостаточно данных для оценки первичной опухоли
Т0: первичная опухоль не определяется
Tis: карцинома «in situ» (преинвазивная карцинома)
Т1: опухоль ограниченна вульвой и/или промежностью, ≤ 2 см в наибольшем измерении
Т1а: глубина инвазии стромы ≤1 мм
Т1b: глубина инвазии стромы > 1мм
Т2: опухоль ограничена вульвой и/или промежностью, > 2 см в наибольшем измерении
Т3: опухоль любого размера, распространяющаяся на нижнюю часть уретры и/или влагалище, или анальное кольцо
Т4: опухоль любого размера, распространяющаяся на любую из следующих структур: на слизистую оболочку верхней части мочеиспускательного канала и/или мочевого пузыря, и/или прямой кишки и/или опухоль фиксирована к костям таза

Клиническая классификация (TNM)
Состояние регионарных лимфатических узлов (N)
Nх: недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0: нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1: метастазы в регионарных лимфатических узлах с одной стороны
N2: метастазы в регионарных лимфатических узлах с двух сторон
Отдаленные метастазы (М)
Мх: недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
М0: нет отдаленных метастазов
М1: отдаленные метастазы (включая метастазы в тазовых лимфатических узлах)
М1а: метастазы в лимфатических узлах таза
М1b: другие отдаленные метастазы

Регионарными для рака вульвы считаются лимфоузлы паховой и бедренной областей.
(UICC, 2002.)

Основные направления оттока лимфы при раке вульвы
Из задних отделов – непосредственно в поверхностные паховые лимфоузлы на той же стороне.
Из передних отделов – в поверхностные паховые л\у с той же стороны и через пресимфизиальное сплетение на противоположную сторону.
Из области клитора – во внутритазовые узлы с обеих сторон через над- и подлобковые лимфатические сосуды.

Жалобы
Зуд, жжение, раздражение (на ранних стадиях процесса).
Боли, наличие язвы, кровянистые, гнойные выделения (на более поздних стадиях).
Диагностика
Гинекологический осмотр
Вульвоскопия и расширенная вульвоскопия
Цитологическая и морфологическая верификация диагноза
Бактериоскопическое и бактериологическое исследование
УЗИ, КТ, МРТ, цистоскопия, ректоскопия, изотопное исследование.
HPV, цитокератин 7, РЭА, HCG, SCC, уроплакин III.
Хромосомы 4p13-pter, 3p, 5q, 6q, 14q, 17q, 20q.

Факторы прогноза при раке вульвы
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов
Глубина стромальной инвазии
Размер и локализация опухоли
Гистологическое строение опухоли
Форма анатомического роста опухоли

РИСК ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ
При глубине стромальной инвазии опухоли менее 2 мм риск практически равен 0%.
При глубине инвазии более 2 мм - 20%.
При глубине инвазии более 4 мм - 40%.

ЛИМФАДЕНЭКТОМИЯ И ЕЕ МЕСТО В ЛЕЧЕНИИ РАКА ВУЛЬВЫ
Поражение лимфатических узлов является определяющим для прогноза заболевания.
Частота поражения лимфатических узлов зависит от основных прогностических факторов заболевания.
Необоснованное уменьшение объема лимфаденэктомии или отказ от нее существенно ухудшает прогноз заболевания.
Метастазы в пахово-бедренных лимфатических узлах признаются большинством авторов резистентными.
В настоящее время отсутствуют четкие показания к различным объемам лимфаденэктомии и ее вариантам в зависимости от основных прогностических факторов.

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ВУЛЬВЫ
I стадия – оперативное лечение
II-III стадии – комбинированное (хирургическое и лучевое)
IV стадия (рецидивы) – различные сочетания хирургического, лекарственного и лучевого методов

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ВУЛЬВЫ
(стадия I – 5-летняя выживаемость – 90%)
Методы выбора:
а) T1a – широкое иссечение опухоли; T1b – широкое иссечение с односторонней лимфаденэктомией на стороне локализации опухоли
б) Радикальная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией
лучевая терапия на паховую область при клинически негативных л\у является альтернативой для больных, имеющих медицинские противопоказания для расширения объема операции
в) Сочетанная лучевая терапия на область вульвы и зоны регионарного метастазирования

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ВУЛЬВЫ
(стадия II – 5-летняя выживаемость – 74,5%)
Методы выбора:
а) Радикальная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией. Линия разреза – не менее 10 мм от опухоли.
Может быть заменена на лучевую терапию при клинически негативных паховых лимфоузлах и медицинских противопоказаниях.
б) Лучевая терапия по радикальной программе для больных, которым невозможно проведение радикальной вульвэктомии из-за локализации или распространенности опухолевого процесса и сопутствующей патологии.

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ВУЛЬВЫ
(стадия III – 5-летняя выживаемость – 33,3%)
Методы выбора:
а) радикальная вульвэктомия с пахово-бедренной лимфаденэктомией. Показано проведение лучевой терапии на область паховых и тазовых л\у.
б) радикальная вульвэктомия с пахово-бедренной лимфаденэктомией проводится после лучевой терапии (45-50 Гр) при стромальной инвазии более 5 мм и метастатическом поражении более 2-х л\у.
в) при неоперабельной опухоли на первом этапе рекомендуется проведение химиотерапии по схеме 5-фторурацил – цисплатин (4 курса) и лучевой терапии (не менее 65 Гр), что приводит к полному эффекту в 53-89% наблюдений. На втором этапе проводится операция.

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ВУЛЬВЫ
(стадия IV – 5-летняя выживаемость – 0%)
Методы выбора (индивидуальный подход!):
а) радикальная вульвэктомия с тазовой экзентерацией
б) облучение больших первичных опухолей делает возможным выполнение радикальной операции
в) для больных, которым отказано в проведении радикальной вульвэктомии по тем или иным причинам, методом выбора считается радикальная лучевая терапия с возможным присоединением химиотерапии ( 5-FU + PLAT)

Рецидивы рака вульвы
Частота рецидивов при плоскоклеточным раке вульвы составляют в среднем 15-40% и зависит от стадии заболевания, глубины инвазии, радикальности ранее проведенной операции и, что наиболее важно, от поражения лимфатических узлов.
Рецидивы: локальные, регионарные и локально-регионарные.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВА РАКА ВУЛЬВЫ
При возможности выполняется радикальная резекция.
Индивидуальная
В остальных случаях – комбинированное или комплексное лечение.

ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ
РАКА ВУЛЬВЫ
Методы выбора:
Широкое иссечение опухоли с/без лучевой терапии при локальных рецидивах.
Радикальная вульвэктомия и тазовая экзентерация.
Химиолучевое лечение с/без оперативного лечения.
Применение нестандартной химиотерапии или других видов системного лечения у больных с метастатическими опухолям.

Пути улучшения результатов лечения рака вульвы
ранняя диагностика
адекватное лечение

НАПРАВЛЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ВУЛЬВЫ
Лечение нейродистрофических процессов (склерозирующий лишай и плоскоклеточная гиперплазия) вульвы должно начинаться только после гистологического уточнения диагноза.
При плоскоклеточной гиперплазии (лейкоплакии), возвышающейся над поверхностью (гипертрофические и бородавчатые формы), предпочтение следует отдавать хирургическому лечению, криодеструкции или применению СО²-лазера.

НАПРАВЛЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ВУЛЬВЫ (продолжение 1)
Консервативное медикаментозное лечение нейродистрофических заболеваний при отсутствии эффекта не должно продолжаться более 6 мес.
Хирургическое лечение дисплазий и рака «in situ» – наиболее эффективный путь предупреждения инвазивного рака вульвы.
Расширение показаний для хирургического лечения при дисплазиях вульвы.

НАПРАВЛЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ВУЛЬВЫ (продолжение 2)
Разработка методик щадящих органосохраняющих операций и крио- или лазерной деструкции у больных молодого возраста с дисплазией или преинвазивным раком вульвы, что будет способствовать сексуальной реабилитации женщин.
Консультация в специализированных медицинских учреждениях при неясных наблюдениях.

Патогенез
Инфицирование вирусами HPV, HSV-2 и HIV c манифестацией в остроконечную кондилому.
Постменопаузная гипоэстрогения, тяжелые хронические сенильные кольпиты; инволютивные, дистрофические посткастрационные и возрастные процессы; хронические неспецифические вагиниты.
Облучение и иммунодепрессия (местного и общего характера) у больных, получавших сочетанную лучевую терапию по поводу рака других органов малого таза или иммунодепрессивное лечение после трансплантации органов.

Лечение болезни Педжета вульвы

Распределение больных болезнью Педжета вульвы
по стадиям заболевания
(FIGO; 2001) Результаты лечения больных за период с 1993 по 1995 гг.
(n=20; средний возраст - 55,5 лет)

Распределение больных болезнью Педжета вульвы по возрасту и стадиям заболевания
(FIGO; 2001) Результаты лечения больных за период с 1993 по 1995 гг.
(n=20; средний возраст - 55,5 лет)

Клинико-морфологические признаки
болезни Педжета вульвы
Частота болезни Педжета вульвы составляет около 2% от злокачественных опухолей вульвы;
Расценивается как форма интраэпителиальной неоплазии, которая может становиться инвазивной;
Около 10-20% женщин с диагнозом болезни Педжета вульвы имеют опухоль с инвазивным компонентом или сочетание с аденокарциномой подлежащих придатков кожи;
В большинстве случаев – это первичная опухоль эпидермиса, иногда является отсевом в эпидермис раковых клеток из расположенной рядом первичной аденокарциномы, например бартолиневых желез, прямой кишки или уретры. Болезнь Педжета может одновременно поражать вульву и молочные железы;
Микроскопически сходна с соответствующими изменениями в области молочных желез. Наиболее характерным признаком является наличие клеток Педжета (крупных клеток с «пустой» цитоплазмой в эпидермисе).

Клинико-морфологические признаки
болезни Педжета вульвы (продолжение)
В основном является медленно прогрессирующим безболезненным поверхностным процессом, гистологическая граница которого шире внешних очертаний, т.к. возможны дополнительные мультицентрические фокусы во внешне неизмененной коже;
Проявляется мокнущим поражением экзематозного типа красного цвета, часто с мелкими очагами гиперкератоза (клиника «дерматоза»);
Основное место локализации – большие половые губы, при обширном поражении вовлекаются другие области, в т.ч. кожа живота и бедер;

Лечение
болезни Педжета вульвы
Проводится широкое локальное иссечение опухолевого образования;
Нередки локальные рецидивы после хирургического иссечения видимого очага поражения в связи с клинически недиагностированным микроскопическим распространением опухоли;
Рецидивные опухоли подлежат повторному иссечению;

Прогноз
болезни Педжета вульвы
Благоприятный
Крайне
неблагоприятный
При поражении
лимфатических
узлов
Пока опухоль ограничена
эпидермисом
Ухудшается
При возникновении
инвазии

Диагноз злокачественной меланомы вульвы
Составляет около 2-10% от всех злокачественных опухолей вульвы:
Подозрительные образования характеризуются асимметричностью, нечеткостью границ, неоднородным цветом, диаметром > 6 мм, а также изменением цвета, уровня и размеров до последнего месяца.
Диагноз должен быть поставлен после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом
2 мм от края опухоли с последующим морфологическим исследованием материала в специализированном онкологическом учреждении.
Гистологическое заключение должно соответствовать классификации ВОЗ и включать в себя максимальную толщину опухоли в мм (по Breslow), уровень инвазии (по Clark I-V), расстояние до краев резекции, наличие изъязвления и признаков регрессии.
Клинические рекомендации ESMO (2003)

Меланома вульвы

Диагностика меланомы вульвы
Биопсия должна быть только тотальной, иначе происходит быстрая генерализация процесса.
Большое значение имеет оценка данных анамнеза и цитологическое исследование мазков-отпечатков с поверхности опухоли, пальпация регионарных лимфатических узлов.
УЗ исследование опухоли и забрюшинного пространства*.
Рентгенография грудной клетки.

УЗ томографическое исследование имеет неоценимое значение в оценке
узловых форм меланом, при котором определяются определенные
(патогномоничные) признаки.
Неузловые формы трудно
дифференцировать с меланоцитарными невусами из-за схожего анатомического строения и характеристик ангиоархитектоники.

Фаза активации невуса («симптомы тревоги»)
Быстрый рост невуса и увеличение его плотности.
Изменение (усиление или уменьшение) пигментации.
Появление гиперемии в виде венчика вокруг невуса.
Возникновение зуда, жжения, напряжения, покалывания.
Появление изъязвления невуса с образованием корочки и легкая кровоточивость.
Появление папилломатозных выростов, трещин.
Появление новых узелков (сателлитов).
Увеличение лимфатических узлов.

Симптомокоплекс злокачественной меланомы вульвы
Патологические кровотечения из наружных половых органов;
Зуд в области вульвы;
Дизурические расстройства.
Пигментные формы;
Беспигментные формы(27%, т.е. почти треть меланом вульвы);
Сателлитные кожные узелки встречаются в 20% наблюдений.

Форма роста и локализация злокачественной меланомы вульвы
Чаще всего злокачественная меланома вульвы выглядит как узловое новообразование:
В одной трети наблюдений имеет полипообразную форму;
Около 5% наблюдений – это язвенная форма.
С равной частотой встречается в области больших половых губ, малых половых губ или клитора;
По другим данным в большинстве случаев поражение распространяется на малые половые губы и клитор.

Гистологические формы меланомы вульвы
Поверхностная;
Узловая;
Слизистая/акральная лентигиозная;
Около 25% не классифицируются ни по одному из гистологических типов.
WHO classification of tumours (Lyon; 2003)

Особенности гистологических форм злокачественной меланомы вульвы
Как слизистая лентигиозная (52%), так и поверхностная меланома вульвы (4%) находится только интраэпителиально. При наличии интраэпителиального компонента в поверхностной меланоме вульвы можно думать о горизонтальной фазе роста опухоли.
Когда происходит инвазия , оба гистотипа имеют как вертикальную, так и горизонтальную фазы роста (вертикальный компонент при этом доминирует).
Изменения при меланоме «in situ» похожи на эпителиальные изменения, происходящие в слизистой и поверхностной меланомах.
Узловой тип (20%) проявляется преимущественно вертикальным компонентом роста.
Имеются небольшие интраэпителиальные изменения, которые не определяют рост опухоли. Для узловой формы типична глубокая инвазия тканей.
Оставшиеся (24%;) наблюдения относятся к неклассифицируемым меланомам вульвы.
WHO classification of tumours (Lyon; 2003)

Стадирование и оценка прогноза
Клинические рекомендации ESMO (2003)
Для исключения сателлитных образований, транзиторных метастазов, метастазов в регионарных лимфоузлах и системных метастазов необходим общий осмотр пациентки.
Для исключения диссеминации процесс рекомендуется выполнение рентгенографии грудной клетки, общего анализа крови, определение уровня ЛДГ и щелочной фосфатaзы в сыворотке крови.
Выполнение УЗИ органов брюшной полости и регионарных лимфоузлов рекомендуется только у пациенток с толщиной опухоли >1 мм или при подозрительных клинических находках. ПЭТ-исследование не имеет преимуществ на этапе первичного стадирования процесса у больных с клинически локальными стадиями меланомы.
Распределение больных по группам риска проводится в соответствии с новой классификацией AJCC (2002) и основано на толщине (по Breslow) первичной опухоли, наличии изъязвления, локорегионарных или системных метастазов

Критерии стадирования
Клинические рекомендации ESMO (2003)

Современные подходы к лечению меланомы вульвы зависят от стадии заболевания

Современные подходы к лечению меланомы вульвы зависят от стадии заболевания
При поверхностных формах опухоли
(при толщине первичной опухоли ≤ 2мм; T1a-b, T2aN0M0) показано только хирургическое лечение:
Меланома вульвы небольшой толщины (≤ 0,75мм) обычно подлежит локальному иссечению с 1-сантимеровым захватом здоровых тканей от наиболее отдаленного сателлита по поверхности и 1-2см в глубину.
При большей толщине опухоли, ширина и глубина иссекаемой здоровой ткани увеличивается.

При T2b-4bN0M0 и при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах - показано комплексное лечение:
Операцией выбора при глубокой инвазии традиционно считалась вульвэктомия с пахово-бедренной лимфаденэктомией. По последним данным лимфаденэктомия не улучшает прогноз при меланоме.
Учитывая прогноз заболевания, дополнительное профилактическое лечение показано больным, имеющим промежуточный и высокий риски последующего возникновения рецидивов и метастазов заболевания после хирургического лечения.

При генерализованной меланоме вульвы проводят полихимиотерапию и иммунотерапию, что позволяет достичь объективной ремиссии.
Хирургическое удаление висцеральных метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим состоянием и изолированными опухолевыми поражениями.
Возможности паллиативной лучевой терапии рассматриваются при наличии симптомов поражения головного мозга или локализованного поражения костей.

Наиболее эффективные схемы химиотерапии и иммунотерапии
Дакарбазин (ДТИК) — эффективность в монорежиме 20-22%.
Производные нитрозомочевины — эффективность в монорежиме 15-24%.
Производные платины — эффективность в монорежиме 15-20%. На основе этих препаратов создаются схемы комбинированной химиотерапии.
Альфа-интерфероны — эффективность в монорежиме 15-25%.
Частота полных и частичных ремиссий при лечении комбинацией альфа-интерферонов с дакарбазином и цисплатином превышает 50%. Синергизм отмечен также при сочетании альфа-интерферонов с интерлейкином-2 (частота полных и частичных ремиссий составляет 45%).

Прогностические группы больных меланомой кожи
Больные, имеющие очень высокий риск (> 80%) умереть от прогрессирования заболевания в течение 5 лет с момента установления диагноза, - при наличии отдаленных метастазов (IV стадия).
Больные, имеющие высокий риск (50-80%) развития рецидивов меланомы кожи в течение 5 лет с момента операции, - при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах (III стадия), а также при толщине первичной опухоли, превышающей 4 мм (IIb – IIc стадии).
Больные, имеющие промежуточный риск (15-50%) развития рецидивов заболевания, - при толщине опухоли от 2 до 4 мм (IIa – IIb стадии).
Больные, имеющие низкий риск рецидивирования (до 15%), - при толщине первичной опухоли менее 2 мм (I – IIa стадии).

Прогноз злокачественной меланомы вульвы
Крайне агрессивная опухоль, склонная к обширному метастазированию даже при небольших размерах
Определяется глубиной инвазии и толщиной опухоли и, как правило, неблагоприятный. Исключение: опухоли с глубиной инвазии <1 мм.
Прогноз также зависит от объема опухоли. Благоприятен при опухолях <100 мкл.
В качестве основных факторов прогноза при определении характера поражения лимфатических узлов рассматриваются количество пораженных узлов, способ выявления (клинически или при гистологическом исследовании), а также присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли.
Общая 5-летняя выживаемость колеблется от 21,7% до 54%. Чанг с соавт. показали, что общая 5-летняя выживаемость при II уровне инвазии (глубина <1мм) составила 100%, при III (1,1-2мм) и IV (>2мм) – 40%, при V уровне инвазии (на подкожную клетчатку) – 20%.
По статистике 50-80% больных злокачественной меланомой вульвы погибат в течение двух лет с момента установления диагноза.

Гистологическая классификация сарком вульвы
Саркомы вульвы встречаются крайне редко и составляют 1-2% от злокачественных опухолей вульвы.
По новой гистологической классификации ВОЗ (Lyon, 2003) саркомы вульвы входят в общий раздел под названием «Мягкотканные опухоли» и подраздел «Злокачественные мягкотканые опухоли»:
Ботриоидная саркома.
Лейомиосаркома.
Эпителиоидная саркома.
Альвеолярная саркома мягких тканей.
Липосаркома.
Дерматофибросаркома выбухающая.
WHO classification of tumours (Lyon; 2003)