Синдром Ламберта-Итона

СИНДРОМ ЛАМБЕРТА – ИТОНА – ЭТО ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Паранеопластические синдромы (греч. para — «около» + neos — «новый» + plasma — «нечто образованное»; синоним — неспецифические синдромы злокачественного роста) — разнообразные патологические проявления, обусловленные опосредованным влиянием опухолевого процесса на метаболизм, иммунитет и функциональную активность регуляторных систем организма.

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
Миастенический синдром Ламберта-Итона был впервые описан Anderson J. (1953), который обнаружил развитие длительного апное после введения миорелаксанта у больного с бронхогенной карциномой легкого.
Детальное клиническое и электромиографическое описание миастенического синдрома, иногда сочетающегося с мелкоклеточной карциномой легкого, независимо друг от друга провели Lambert E. и Eaton L., в честь которых этот синдром и был назван.

СИНДРОМ ЛАМБЕРТА – ИТОНА – ЭТО МИАСТЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Синдром Ламберта — Итона — редкое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи.
Полагают, что синдром Ламберта — Итона — это аутоиммунное расстройство, связанное с уменьшением количества высвобождаемого из пресинаптических окончаний ацетилхолина. Этот синдром часто возникает при аутоиммунных заболеваниях и связан с HLA (HLA-B8 и HLA-DRw3). При паранеопластическом синдроме Ламберта — Итона образуются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам, которые имеются и в опухолевых клетках, и в дистальных окончаниях двигательных нервов.

После инъекции мышам IgG, полученного от больного с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, наблюдалось снижение высвобождения ацетилхолина.

После пассивного переноса миастенического синдрома Ламберта-Итона с помощью IgG изменения внеклеточной концентрации кальция могут увеличить высвобождение ацетилхолина из окончаний двигательных волокон до нормального уровня. Это свидетельствует о том, что IgG нарушают прохождение кальция через специфические потенциал-зависимые кальциевые каналы в пресинаптической мембране.

КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ:
P/Q-тип
N-тип
L-тип
R-тип
T-тип

КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ P/Q- И N- ТИПА
Активируются высоко-амплитудным потенциалом действия
Располагаются на пресинаптической терминали
Играют роль в модуляции высвобождения медиаторов в синаптическую щель

С помощью метода иммунопреципитации с экстрактом мозжечка человека и лигандом каналов Р/Q-типа, меченым изотопом 1125 (омега-конотоксин MVIIC) в 66 из 72 образцах сыворотки, полученных от больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, были выявлены антитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам, в то же время антитела к каналам N-типа были обнаружены только в 24 из 72 случаев (33%).

Антитела к одному или обоим синтетическим пептидам альфа2-субъединицы кальциевых каналов Р/Q-типа были выявлены у 13 из 30 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона.

ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ЛАМБЕРТА – ИТОНА СВЯЗАН С НАЛИЧИЕМ АУТОАНТИТЕЛ К ПОТЕНЦИАЛЗАВИСИМЫМ КАЛЬЦИЕВЫМ КАНАЛАМ ПРЕСИНАПТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ НЕРВНО-МЫШЕЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Повышенная утомляемость проксимальных отделов нижних конечностей и мышц тазового пояса, что приводит к появлению «утиной походки»
Нарастание мышечной слабости при повышении температуры тела и окружающей среды
Снижение сухожильных рефлексов
Вегетативная дисфункция: ортостатическая гипотензия, импотенция
«Сухой» синдром: снижение слюно- и потоотделения
Феномен «врабатывания» - увеличение мышечной силы на фоне физической нагрузки
Глазодвигательные нарушения встречаются редко

ОТЛИЧИЯ СИНДРОМА ЛАМБЕРТА – ИТОНА ОТ МИАСТЕНИИ

ДИАГНОСТИКА
Неврологический статус: тетрапарез с акцентом в проксимальных отделах ног, гипорефлексия, легкая дисметрия при выполнении координаторных проб, незначительное снижение глоточного и небного рефлексов
Электронейромиография
Электронная микроскопия
Анализ крови на онкомаркеры
КТ
МРТ

ДИАГНОСТИКА
При электронной микроскопии в области нервно-мышечного синапса обнаруживается снижение числа активных зон в пресинаптических окончаниях (эти зоны предположительно соответствуют области концентрации потенциалзависимых кальциевых каналов). Именно эти зоны, как полагают, представляют собой мишень аутоиммунной атаки.
На электромиографии (ЭМГ) амплитуда потенциалов действия двигательных единиц в покое ниже нормы, но в отличие от миастении при ритмической электростимуляции двигательного нерва или произвольных сокращениях она возрастает (феномен врабатывания).

ДИАГНОСТИКА
При стимуляции с частотой 3 Гц наблюдается легкое увеличение амплитуды потенциалов, как это бывает и при миастении. При увеличении частоты стимуляции (более 10 Гц) амплитуда мышечных потенциалов резко нарастает (феномен врабатывания). Увеличение амплитуды мышечных потенциалов также наблюдается после физических упражнений.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Миастения: в отличие от myastenia gravis при синдроме Ламберта — Итона мышечная утомляемость и слабость проявляются в мышцах нижних конечностей, туловища, плечевого и тазового поясов; кроме того, часто отмечается феномен вырабатывания. Больше всего больных с миастенией беспокоят локальные симптомы поражения каких-либо мышечных групп. Они жалуются на двоение, птоз, нарушение речи (артикуляции), трудности удержания рук над головой, нарушение походки.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Полимиозит: проявляется постепенным развитием симметричной проксимальной мышечной слабости, миалгическим синдромом, ранним расстройством глотания. Кроме мышечной слабости может иметь место утомляемость при физической нагрузке, повышение СОЭ. Обычно наблюдается подъем креатининфосфокиназы в сыворотке крови, что не отмечается при синдроме Ламберта - Итона. Изменения на ЭМГ характеризуются потенциалами фибрилляций, уменьшением длительности потенциалов двигательных единиц.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Болезнь моторного нейрона: наиболее важным клиническим маркером начальных стадий являются асимметричная прогрессирующая мышечная атрофия, гиперрефлексия. На стадии развернутых клинических проявлений развивается двусторонняя атрофия с гиперрефлексией, другими клиническими знаками поражения мотонейронов спинного мозга (парезы, фасцикуляции) и/или ствола головного мозга и кортико-спинальных и кортико-бульбарных трактов. Характерна ЭМГ, в которой выявляют переднероговую заинтересованность даже в клинически сохраненных мышцах; диффузные признаки денервации при сохраненных или почти сохраненных скоростях проведения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Подострая моторная нейронопатия: обычно развивается при болезни Ходжкина (лимфогранулематоз) или злокачественной лимфоме и часто дебютирует после лучевой терапии. Проявляется подострая прогрессирующая безболезненная слабость, более выраженная в ногах, чем в руках, обусловленная поражением нижних моторных нейронов; бульбарная мускулатура остается сохранной. Сенсорные нарушения отсутствуют или слабо выражены. Скорость проведения по моторным и сенсорным волокнам не изменяется или незначительно снижается. ЭМГ выявляет признаки денервации. Течение моторной нейронопатии не зависит от течения злокачественного новообразования. Спустя месяцы или годы слабость спонтанно стабилизируется или регрессирует.

ЛЕЧЕНИЕ
Лечение основного заболевания
Плазмаферез
Иммуносупрессивная терапия
Гуанидин
3,4 - диаминопиридин

ЛЕЧЕНИЕ
3,4 – диаминопиридин: это соединение способно уменьшать выраженность двигательных и вегетативных проявлений миастенического синдрома Ламберта-Итона. Эффективная доза 3,4-диаминопиридина колеблется от 15 до 45 мг/сут. Прием препарата в дозе, превышающей 60 мг/сут, сопряжен с опасностью развития эпилептических припадков. При приеме более низких доз возможны такие побочные эффекты, как парестезии, увеличение бронхиальной секреции, диарея и сердцебиение.
Гуанидин: этот препарат очень токсичен. В то же время сообщалось, что комбинация малых доз гуанидина (ниже 1000 мг/сут) с пиридостигмином безопасна и способна обеспечить длительный симптоматический эффект при миастеническом синдроме Ламберта-Итона.

ЛЕЧЕНИЕ
Плазмаферез: позволяет провести элиминацию циркулирующих в крови аутоантител путем полного удаления части плазмы крови вместе со всеми находящимися в ней патологическими продуктами. В ряде случаев удаленная плазма полностью замещается донорской. В отличие от других эфферентных методов плазмаферез носит универсальный характер, когда удаляются все патологические продукты, независимо от наличия и величины электростатического заряда их молекул. Обоснованием для проведения плазмафереза при синдроме Ламберта — Итона послужили данные об аутоиммунном воздействии непосредственно против электропроведения импульса в кальциевых каналах на уровне пресинаптической терминали двигательного нерва. Плазмаферез приводит к улучшению состояния большинства больных, но требуются повторные сеансы на фоне иммуносупрессивной терапии.

В 8-недельном испытании у 9 больных в/в введение иммуноглобулина (2 г/кг в течение 2 дней) вызвало улучшение через 2-4 недели, однако к концу 8 недель терапевтический эффект постепенно истощился. Интересно, что кратковременное улучшение происходило на фоне снижения титра антител к кальциевым каналом. Тем не менее, это снижение, наблюдалось в течение столь короткого промежутка времени, что, по-видимому, было вызвано прямой или опосредованной нейтрализацией иммуноглобулином антител к кальциевым каналам - именно это, возможно, было причиной клинического улучшения.