Цитостати́ческие препара́ты (цитоста́тики)

Алкилирующие агенты.

Циклофосфан
Фармакологическое действие:противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее. Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе.
Клетки-мишени Т и В-лимфоциты, подавляет бласттрансформацию лимфоцитов
Смах –1ч, Т ½ - 7 ч
Хорошая всасываемость из ЖКТ
88% препарата метаболизируется в печени до активных метаболитов, которые накапливаются в почках, печени, селезенке, выводится с почками
Показания:
- Большинство ревматических заболеваний (СКВ, системные васкулиты, ревматоидный артрит, дерматомиозит, синдром Гудпасчера, склеродермия)

Цисплатин (cisplatin)
алкилирует нити ДНК, подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывает гибель клеток.
Показания
Рак яичника, предстательной железы, мочевого пузыря и почечной лоханки, молочной железы, тела и шейки матки, хорионэпителиома матки, рак кожи, надпочечника, легкого, ЖКТ, ЛОР-органов, злокачественные новообразования головы и шеи, нейробластома, лимфогранулематоз, лимфомы, меланома, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, метастатический асцит, герминогенные опухоли.
Сопутствующие препараты: фторурацил, месна, паклитаксел, Тиотепа

Цисплатин (cisplatin)
Black Box
нефротоксичность,
миелосупрессия,
тошнота и рвота
ототоксичность,
анафилактические реакции
Неспособность дифференцировать суточные дозы от общей дозы за цикл лечения может привести к передозировке цисплатина

Антиметаболиты.

Антиметаболитами
называют ингибиторы ферментов, избирательно блокирующие метаболические пути.
(метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитозар)

Метотрексат
ингибирует дигидрофолиевую редуктазу; ингибирует синтез пурина и тимидиловой кислоты, что, в свою очередь, мешает синтезу ДНК, репарации и клеточной репликации; клеточный цикл, специфичный для S-фазы цикла. Может препятствовать быстрой пролиферации эпителиальных клеток кожи
Биодоступность 25-100%
Частично метаболизируется кишечной микрофлорой, около 35% в печени, остальное выводится почками
С мах – 2-4 ч, Т ½ - 2-6 ч
Метаболиты задерживаются в организме несколько недель, преимущественно в печени и почках
Показания:
Большинство ревматических заболеваний (РА, СКВ, псориатический артрит и др.)
Другие пролиферативные заболевания (первичный билиарный цирроз печени, НЯК, псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма)

6-меркоптопурин
Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, превращающую препарат в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты через аденилсукцинат. В ходе метилирования ТИК образуется 6-метилтиоинозинат, блокирующий наряду с самой ТИК, глутамин −5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу — первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов; в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Азатиоприн
Азатиоприн (имуран) — синтетическое имидозольное производное 6- меркаптопурина. Введение имидозольного кольца в структуру меркаптопурина привело к усилению специфичности иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн обладает большим иммунодепрессивным действием и меньшим цитоксическим эффектом.
являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, азатиоприн блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей. Иммунодепрессивное действие азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием при меньшей цитостатической активности

Циклоспорин А (Сандостатин)
Клетка-мишень – Т-хелперы
Особенно эффективен при реакции отторжения трансплантата
Биодоступность вариабельна (5-60%)
Терапевтическая концентрация 100-1000 нг/мл
Т ½ 10,7 ч
Высокое сродство к эритроцитам и белкам плазмы, липофильность
99% метаболизируется в печени, выводится через ЖКТ
Показания:
Большинство ревматических заболеваний (реватоидный артрит, полимиозит, склеродермия, СКВ)

Побочные эффекты:
Гемопоэз. Наиболее характерным и присущим почти всем цитостатикам побочным эффектом их действия является угнетение гемопоэза, проявляющееся лейкопенией (нейтропенией), тромбоцитопенией, анемией. Частота и выраженность этих явлений зависит от величины разовых и суммарных доз цитостатика. Миелосупрессия является основным дозолимитирующим фактором для большинства цитостатиков. При появлении признаков угнетения кроветворения (число лейкоцитов ниже 3*109/л, нейтрофилов – ниже 1,5*109/л, тромбоцитов – ниже 100*109/л, гемоглобин – ниже 80-90 г/л), введение ЛС следует прекратить до нормализации показателей периферической крови. Эти же параметры являются противопоказанием для начала терапии или проведения очередного цикла

Желудочно-кишечный тракт. Характерными почти для всех цитостатиков являются токсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита вплоть до анорексии). Степень выраженности этих симптомов различна для разных ЛС. Механизм развития рвоты в ответ на введение цитостатиков в настоящее время связывают с выбросом серотонина (5HT3) из энтерохромафиноподобных клеток в слизистой оболочке кишечника, что ведет к раздражению афферентных волокон блуждающего нерва и освобождению серотонина в области дна IV желудочка головного мозга. На эту зону цитостатики оказывают и прямое действие при поступлении сюда с кровью. Связывание серотонина с рецептором в этой зоне ведет к активации рвотного центра и ретикулярной формации мозжечка, возбуждению эфферентных волокон блуждающего нерва и, как следствие, возникновению ощущения тошноты и рвотного рефлекса.

Кожа и её придатки. Многие цитостатики оказывают токсическое действие на кожу и ее придатки. Для большинства цитостатиков характерно развитие алопеции, связанное с подавлением пролиферации клеток волосяных фолликулов. Степень алопеции колеблется от поредения волос до тотальной алопеции (исчезновение волосяного покрова всех частей тела). Особенно часто (почти у всех больных) тотальная алопеция развивается при применении доксорубицина; при применении других цитостатиков она отмечается у 10- 50% больных.

Кардиотоксичность. Кардиотоксичность характерна для антрациклиновых антибиотиков (частота до 7-15%); при применении других цитостатиков отмечается редко. Кардиотоксическое действие доксорубицина и других антрациклинов связывают с образованием в миокарде активных свободных гидроксильных радикалов, токсически действующих на миоциты. Кардиотоксичность проявляется развитием кардиомиопатии с устойчивой к обычным методам лечения застойной сердечной недостаточностью.

Нейротоксичность. К числу серьезных осложнений от применения некоторых цитостатиков относится нейротоксичность. Среди описанных выше ЛС наиболее часто (до 50% больных) это побочное явление отмечается при применении препаратов платины. Проявлениями нейротоксичности являются периферическая нейропатия (парестезии, миалгии, двигательная слабость), нарушение слуха (ототоксичность) (при лечении цисдиаминдихлорплатиной), дизестезия периоральной области и фаринго-ларингеального тракта, возникающие или обостряющиеся под действием холода (при лечении оксалиплатином). Специфического антидота и метода лечения этих осложнений пока нет.