Классическая противомикробная терапия предполагает: этиотропность лечения: выбор и назначениеантибиотиков в соот

Выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата
остаётся сложной
врачебной задачей.
Причины:
I. смена возбудителей:
у больных с различными иммунодефицитами;
у пожилых лиц с хронической патологией;
у больных, после проведения травматичных
диагностических и лечебных медицинских манипуляций.
II. сложность идентификации возбудителя
отсутствие субстрата для исследования;
отсутствие лабораторной базы;
объективные сложности идентификации
возбудителя, обусловленные его свойствами,
стоимость исследований и т.д.)
III. развитие устойчивости бактериальной
флоры к антимикробным ЛС.
(«врачи едва успевают запомнить название новых антибиотиков,
а микробы уже придумали меры борьбы с ними»).

Какая условная константа используется для
оценки антимикробной активности ЛС?
МПК - минимальная подавляющая
Концентрация;
МИК - минимальная ингибирующая
Концентрация;
МПК50 , МПК9О , МБК.
Методы диагностики возбудителей
Метод разведения - наименьшая концентрация антибиотика (In vitro),
внесенного в агар или питательный бульон, способная вызвать подавление видимого роста микроорганизма
Диско-диффузионный метод - измерение зоны подавления
роста микроорганизма на чашке Петри с агаром вокруг диска, содержащего определенное количество антибиотика.
По размеру подавления зоны роста все штаммы
подразделяют на чувствительные,
умеренно- резистентные, резистентные к данному антибиотику.

Методы бактериологического контроля:
- бактериоскопия нативного материала;
- бактериоскопия окрашенного мазка по Граму;
бактериологическое исследование (посев на
твердые и жидкие среды с определением
величины контаминации и чувствительности
возбудителя к антимикробным ЛС).
При наличии субстрата для исследования забор материала
для бактериологических исследований должен, по
возможности проводится до начала лечения
противомикробными препаратами, что существенно
повышает информативность и достоверность
исследований.
Достоверность исследований зависит также от
Правильности забора и транспортировки
материала для исследования.
В процессе антибиотикотерапии должен проводится
постоянный микробиологический мониторинг.

Методы иммунологического контроля:
РНИФ - реакции непрямой иммунофлюоресценции;
РСК - реакция связывания комплемента;
(Для всех возбудителей абсолютно доказательно
4-кратное увеличение титров антител в парных сыворотках крови,
взятых с интервалом в 2 недели - ретроспективная диагностика).
ELISA- иммуно-ферментный метод определения в сыворотке крови,
мокроте специфических антител к Mycoplasma pneumoniae,
хламидии классов IgM и IgG;
(Повышенные концентрации антител класса IgM
свидетельствуют об острой фазе инфекционного процесса,
затем повышаются концентрации антител класса IgG, которые
могут сохраняться длительное время).
ПИФ - прямая иммунофллюоресценция
(для диагностик урогенитального хламиидиоза);
PCR - полимеразная цепная реакция.

Виды устойчивости микроорганизмов:
природная - , приобретенная -
устойчивость возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и
селекции устойчивых клонов микроорганизмов или в результате
внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией
между отдельными бактериальными клетками.
Выделяют два типа приобретенной резистентности бактерий:
Первичная резистентность- резистентность бактерий до
начала лечния;
(например, первичная устойчивость некоторых штаммов пневмококка
или золотистого стафилококка
к бензилпенициллину).

Вторичная резистентность бактерий-
возникает или возрастает в процессе лечения
антибактериальными ЛС и требует пересмотра тактики лечения.
Ассоциированная резистентность
одного химического класса одновременно, например,
к р-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам одновременно.
Перекрестная резистентность:
Резистентность микроорганизма к антимикробным препаратам
одного химического класса
(например, к нескольким представителям аминогликозидов,
нескольким фторхинолонам и т.д.).
Пенициллинорезистентный S. pneumoniae.
Штаммы S. pneumoniae, обладающие сниженной чувствительностью к
пенициллину.
PSSP - чувствительные к пенициллину,
PISP - умеренно-резистентные
(МПК пенициллина 0,12-1,0 мг/л)
PRSP - резистентные (МПК >2 мг/л).
Антибиотико-резистентный S. Pneumoniae
Штаммы пневмококка,
резистентные к антибактериальным препаратам трех и более классов,
например, к пенициллину, ко-тримоксазолу и макролидам.

Постантибиотический эффект.
Временное прекращение размножения
микроорганизмов (в сравнении с контрольной
популяцией, содержащей такое же число
микроорганизмов) после ограниченного периода
воздействия антибиотика. Измеряется в единицах
времени - минутах или часах

Механизмы развития бактериальной
резистентности к противомикробным средствам:
активное выведение антибактериальных препаратов из
микробной клетки (эффлюкс);
изменение проницаемости клеточной стенки
бактерий для препаратов;
изменение клеточных структур-мишеней для
антибиотиков, например, пенициллинсвязывающих
белков (ПСБ) - ферментов микроорганизмов
(транспептидаз и карбоксипептидаз), отвечающих за
синтез пептидогликанов клеточной стенки бактерий ((3-
лактамные антибиотики, связываясь с ПСБ, блокируют
их действие, нарушая синтез клеточной стенки
бактерий);
продуцирование бактериями особых ферментов,
разрушающих молекулу антибиотиков.

Наиболее распространенные β-лактамазы и их
свойства (Ферменты/ характеристика).
Плазмидные β-лактамазы стафилококков класса А/
- Гидролизуют природные и полусинтетические
пенициллины (кроме пенициллиназоустойчивых
пенициллинов, например, оксациллина).
Чувствительны к ингибиторам (3-лактамаз.
Плазмидные β-лактамазы класса А
широкого спектра грамотрицательных бактерий /
Гидролизуют природные и .«олусинтетические
пенициллины, цефалоспорины I поколения.
- Чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.
Плазмидные β-лактамазы класса А
расширенного спектра грамотрицательных бактерий /
- Гидролизуют природные и полусинтетические
пенициллины, цефалоспорины I-IV поколения.
- Чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.

Хромосомные β-лактамазы
класса А грамотрицательных бактерий:
Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины,
цефалоспорины I-II поколения.
Чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.
Хромосомные β-лактамазы
класса В грамотрицательных бактерий:
Гидролизуют практически все β-лактамные
антибиотики, включая карбапенемы.
Не чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.
Хромосомные β-лактамазы
класса С грамотрицательных бактерий:
Гидролизуют природные и полусинтетические
пенициллины, цефалоспорины I-III поколения.
- Не чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.

Современные проблемы резистентности наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций
дыхательных путей.
Микроорганизм Современные проблемы лечения
Streptococcus pneumoniae
Снижение чувствительности к бета-лактамам;
устойчивость к пенициллину в России не превышает 2%.
Бета-лактамы клинически эффективны в отношении
пенициллинрезистентных пневмококков.
Низкая природная активность пероральных
цефалоспоринов III поколения.
Рост устойчивости к макролидам: в Европе от 8 до 35%,
в России около 12%; устойчивость ассоциируется с
клиническим неуспехом терапии;
■
Высокая частота резистентности в России к ко-
тримоксазолу и тетрациклинам (>50%).
Низкая природная активность ранних фторхинолонов - в последние годы отмечено увеличение частоты резистентных штаммов; высокая активность новых фторхинолонов — резистентности нет.

Современные проблемы резистентности наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (продолжение)
Streptococcus pyogenes
Возрастание устойчивости к макролидам:
в Европе до 50%, в России 10-20%.
Рост устойчивости прямо связан с увеличением частоты
потребления макролидов, главным образом
пролонгированных препаратов (азитромицин, кларитромицин).
Высокая устойчивость к тетрациклинам (>50%).
Низкая природная активность ранних фторхинолонов. Устойчивость к пенициллину и другим бета-лактамам не описана
Haemophilus influenzae
Продукция бета-лактамаз –
в мире 1-40%; в России не превышает 10%.
Не наблюдается устойчивости к
цмоксициллин/клавуланату, цефалоспоринам
II-IV поколения, фторхинолонам.
Цефалоспорины I поколения не активны.
Природная активность макролидов низкая, риск бактериологического неуспеха лечения высокий.
Устойчивость к ко-тримоксазолу в России около 20%

Принципы выбора и дозирования антимикробных ЛС
1. Фармакодинамика лекарственного средства:
а) противомикробная активность,
б) эффект действия (бактерицидный
или бактериостатический)
2. Фармакокинетика препарата.
3. Прогнозируемые нежелательные реакции.
( побочные эффекты)
4. Стоимость лечения
С позиций фармакотерапии и клинической фармакологии
важным является определение:
- программы контроля эффективности
и продолжительности антибиотикотерапии;
- программы контроля прогнозируемых
нежелательных реакций.

Эмпирический выбор осуществляется на
основе знаний:
- о вероятном потенциальном возбудителе
(возбудителях) при различной локализации очага
бактериальной инфекции;
- о природном антибактериальном спектре
противомикробных ЛС;
- информации о частоте встречающихся
возбудителей, частоте устойчивости штаммов
возбудителей в регионе, городе и т.д. с учетом
глобальных тенденций развития антибиотико-
резистентности.

Целенаправленный выбор противомикробного ЛС (или комбинацииЛ С) осуществляют в соответствии с видом возбудителя, выделенного из патологического материала.
Основой целенаправленного выбора противомикробных ЛС является идентификация микроорганизмов, вызвавших инфекционное заболевание, определение чувствительности микробов к препаратам (грамотная бактериологическая диагностика) - особенно при выделении «проблемных возбудителей» -стафилококков, кишечной палочки, клебсиелл, энтерококков, протея, cинегнойной палочки, микобактерий туберкулёза.
Если клиническая картина заболевания характерна
для определённого возбудителя и для него нетипично
развитие резистентности, терапию можно проводить без
определения чувствительности микроорганизма к
антибиотикам. Например, возбудителями рожистого
воспаления, скарлатины всегда бывают стрептококки,
эпидемического менингита - менингококки.

Характер типа действия
(бактериостатический или бактерицидный эффект).
Выбор бактериолитических ЛС предпочтителен:
- при лечении тяжелых инфекций;
- у пациентов с нарушением иммунитета
(больные СПИДом, лица, получающие
иммуносупрессивные препараты);
- в случае, когда место локализации
инфекции лишено сосудов (инфекционный
эндокардит).

Фармакокинетика.
С фармакокинетической точки зрения целью
противомикробной химиотерапиии является
создание и поддержание на протяжении всего
периода лечения в очаге бактериальной
инфекции концентрации активного ЛС,
обеспечивающей бактерицидный (длябактериолитиков) или бактериостатический (для бактериостатиков) эффект в отношении предполагаемого или установленного возбудителя (возбудителей).

Какими оптимальными фармакокинетическими свойствами должен обладать антимикробный препарат при локализации бактериального воспаления в кишечнике:
- иметь низкий процент абсорбции;
- иметь высокий процент выведения
с желчью («циклический процесс» или рециркуляция).
Какими оптимальными фармакокинетическими свойствами должен обладать антимикробный препарат при локализации очага бактериальной инфекции в других органах:
- высокий процент всасывания;
- стабильный процент всасывания;
- высокая скорость всасывания.

Влияния кислотности мочи на активность антибиотиков.
При кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5) эффективны:
пенициллины, тетрациклины, новобиэцин, 8-оксихинолины,
хинолины, рифампицин, фурадонин, фуразолин.
При щелочной реакции мочи (рН 7,5-8,5) эффективны:
макролиды, линкомицин, аминогликозиды.
Эффективность следующих антимикробных ЛС не зависит от рН мочи:
хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ванкомицин, циклосерин.
Для подкисления мочи используют:
аскорбиновую кислоту, кальция хлорид;
Для подщелачивания - содовое питье, щелочную минеральную воду.

Взаимодействие.
Фторхинолоны влияют на цитохром
Р1 А2, осуществляющий деалкилирование
теофиллина, снижая его клиренс.
По действию на фармакокинетику теофиллина фторхинолоны можно подразделить на 3 группы:
1-я группа - препараты с выраженным влиянием на фармакокинетику теофиллина и с высоким риском развития побочного эффекта — эноксацин 50-65%;
2-я группа, вызывающие умеренное повышение содержания теофиллина в плазме (до 40%) -
ципрофлоксацин, пефлоксацин;
3-я группа - препараты не взаимодействующие с теофиллином —
офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин).
Кофеин широко применяется в напитках, теобромин является основным компанентом какао и малой составной частью кофе и чая, теофиллин в больших количествах содержится в чае и широко используется в медицине как бронходилятатор.

Клинико-лабораторные критерии достаточности антибактериальной терапии (после чего препарат может быть отменен):
- 2-3 дня нормальной температуры:
- отсутствие интоксикации;
- стабильная гемодинамика (отсутствие
артериальной гипотензии, тахикардии);
- частота дыхания не выше 20 в минуту;
- положительная динамика основных симптомов
заболевания (кашель, количество мокроты, хрипы в
легких, болезненность живота, отделяемое по дренажу и отсутствие гнойной мокроты (при бронхолегочных инфекциях), пиурии и лейкоцитурии при мочевых инфекциях, состояние гнойной раны и т.д.);
- положительная рентгенографическая динамика;
- количество лейкоцитов в крови < 9 х 109/л;
- количество п/ядерных нейтрофилов менее 7%.
- СОЭ, фибриноген, С-реактивный белок и др.) не могут служить критериями достаточности антибактериальной терапии.

К моменту прекращения антибактериальной терапии могут сохраняться некоторые симптомы заболевания (например, кашель, отделение мокроты, хрипы в легких, инфильтрация на рентгенограммах и др.)> что не всегда является поводом для продления применения антибиотика;
Отмена противомикробного препарата не означает прекращение лечения больного (физиотерапевтические методы лечения, иммунотерапия и т.д.)
Это положение не касается таких состояний, как стафилококковые инфекции (особенно в случае стафилококков, резистентных к метициллину), атипичные пневмонии, вызванные хламидиями, микоплазмой или легионеллой, менингит, эндокардит, фебрильная нейтропения, при которых, вследствие особых условий возникновения и течения инфекций, требуются более длительные курсы антибактериальной терапии, даже при быстром достижении клинического улучшения больного.
При наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, снижении иммунитета продолжительность антибиотикотерапии увеличивается индивидуально.

Стоимость лечения.
По статистике в России 25-35% финансовых затрат
больниц приходится на противомикробные препараты
(за рубежом до 50-60%).
Следует различать понятия
«стоимость антибиотика» и «стоимость антибактериальной
терапии».
Стоимость антибактериальной терапии:
включает несколько показателей.
Прямые затраты:
-стоимость самого антибактериального ЛС,
Косвенные затраты:
- стоимость его введения,
- стоимость дополнительной антибактериальной
терапии при ее не эффективности и /или развитии
нежелательных реакций,
- стоимость пребывания больного в стационаре.

Подходы к снижению затрат.
( при сохранении высокой клинической эффективности):
- адекватный выбор антибактериального средства
для начальной терапии (на основе формуляра
лечения бактериальной инфекции);
- монотерапия;
- ступенчатая антибактериальной терапия;
- пероральная антибактериальная терапия
(препаратами с высокой биодоступностью);
- оптимальная продолжительность
антибактериальной терапии.
Ступенчатая терапия не может применяться при менингите, инфекционном эндокардите, полирезистентности возбудителя к антибиотикам, нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте.