Антибактериальная терапия

Цели и Задачи
Цель работы - провести анализ литературных и электронных источников информации и выявить наиболее эффективную тактику выбора антибактериального лечения пиелонефрита.
Для этого необходимо решить ряд задач:
1) изучить тактику лечения пиелонефрита,
2) рассмотреть группы применяемых антибактериальных средств, учитывая резистентность микроорганизмов, побочные явления, а также учесть статистику по эффективности этиологического воздействия.

Пиелонефрит — это микробно-воспалительное заболевание почек с поражением чашечно-лоханочной системы, интерстициальной ткани паренхимы почек и канальцев.
Бактериями, вызывающими пиелонефрит, являются, как правило, микробы, обитающие в кишечнике здоровых лиц: кишечная палочка, протей, энтерококки, клебсиеллы, реже золотистый или кожный стафилококки, палочка сине-зеленого гноя.
Чаще всего из мочи выделяют кишечную палочку и протей.

Принципы антимикробной терапии пиелонефрита у детей.
Для правильного выбора стартовой антибактериальной терапии нужно учитывать:
Современные научные данные о чувствительности возбудителей, терапевтической эффективности различных антибактериальных средств.
Максимальную безопасность для пациента выбранной антибактериальной терапии.
По данным исследования Российской Академии последипломного образования Росздрава были проведены исследования на предмет резистентности E.Coli к антибактериальным препаратам в 2004 году.

Следует знать оптимальные значения рН для действия антибактериальных препаратов, т.к. они лучше действуют при определенных значениях кислотности.

Этапы антибактериальной терапии.
При пиелонефрите у детей антибактериальная терапия проводится в 3 этапа:
1 этап – антибиотикотерапия – 10-14 дней;
2 этап – уросептическая терапия – 14-28 дней;
3 этап – профилактическая противорецидивная терапия (по показаниям).

1 Этап:
Оценка среднего балла клинической эффективности АБП при лечении пиелонефрита у детей
полусинтетические пенициллины в сочетании с ингибиторами β-лактамаз – амоксициллин и клавулановая кислота: аугментин – 25–50 мг/кг/сут, внутрь – 10–14 дней; амоксиклав – 20–40 мк/кг/сут, внутрь – 10–14 дней;
цефалоспорины 2-го поколения: цефуроксим (зинацеф, кетоцеф, цефурабол), цефамандол(мандол, цефамабол) – 80–160 мг/кг/сут, внутривенно, внутримышечно – 4 раза в сутки – 7–10 дней;
цефалоспорины 3-го поколения: цефотаксим (клафоран, клафобрин), цефтазидим (фортум, вицеф), цефтизоксим (эпоцелин) – 75–200 мг/кг/сут, внутривенно, внутримышечно – 3–4 раза в сутки – 7–10 дней; цефоперазон (цефобид, цефоперабол), цефтриаксон (роцефин, цефтриабол) – 50–100 мг/кг/сут, внутривенно, внутримышечно – 2 раза в сутки – 7–10 дней;
аминогликозиды: гентамицин (гентамицина сульфат) – 3,0–7,5 мг/кг/сут, внутривенно, внутримышечно – 3 раза в сутки – 5–7 дней; амикацин (амицин, ликацин) – 15–30 мг/кг/сут, внутривенно, внутримышечно – 2 раза в сутки – 5–7 дней.

2 этап:
Препараты налидиксовой кислоты (невиграмон, неграм) назначают детям старше 2 лет. Эти средства являются бактериостатиками или бактерицидами в зависимости от дозы по отношению к грамотрицательной флоре. Их нельзя назначать одновременно с нитрофуранами, которые оказывают антагонистический эффект. Курс лечения составляет 7–10 дней.
Грамурин, производное оксолиновой кислоты, обладает широким спектром действия на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы. Применяется у детей в возрасте от 2 лет курсом 7–10 дней.
Пипемидовая кислота (палин, пимидель) оказывает влияние на большинство грамотрицательных бактерий и на стафилококки. Назначается коротким курсом (3–7 дней).
Нитроксолин (5-НОК) и нитрофураны – препараты широкого бактерицидного действия.
Препаратом резерва является офлоксацин (таривид, заноцин), цефепим (Максипим), карбапенемы.

3 этап:
1. Фурагин 6-8 мг/кг в течение 2-3 недель; при нормализации анализов мочи и крови переходят на 1/2 и 1/3 от максимальной лечебной дозы 1 раз в сутки на ночь до 3-6 мес;
2. Один из препаратов нефторированных хинолонов (неграм, невиграмон); пипемидиновая кислота (пимидель, палин);
3. Группа 8-оксихинолона (нитроксолин, 5-НОК) могут назначаться по 10 дней каждого месяца в течение 3-4 месяцев в возрастных дозировках.
4. Ко-тримоксазол из расчета 2мг по триметоприму + 10мг по сульфаметоксазолу) на кг массы внутрь 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Характеристика антибактериальных препаратов.
1.Пенициллины.
В настоящее время в качестве эмпирической терапии пиелонефрита и инфекций мочевыводящих путей наиболее оправданным является использование “защищенных” пенициллинов.
Была проведена сравнительная клинико-микробиологическая оценка эффективности терапии пиелонефрита полусинтетическими пенициллинами у 80% больных у которых применялись различные схемы антибактериальной терапии:
1 группа - получала Ампициллин в течение 10 дней;
2 группа - получала Аугментин в течение 10 дней;
3 группа - получала Карбенициллин в течение 10 дней.

2.Цефалоспорины.
I поколение: II поколение: Цефуроксим, Зиннат. III поколение: IV поколение:
Цефазолин Цефикс Цефепим, Карбапенемы
Цефотаксим,
Цефтриаксон,

Основным механизмом действия цефалоспоринов, является нарушение синтеза клеточной стенки бактерий за счет угнетения активности фермента транспептидазы.
Некоторое структурное сходство цефалоспоринов с антибиотиками пенициллинового ряда обуславливает схожий механизм действия и возможность перекрестной аллергии у ряда пациентов.
Цефалоспориновые антибиотики более устойчивы к действию ẞ-лактамаз, в отличие от пенициллинов более широкий спектр действия и охватывает большое количество грамотрицательных микроорганизмов.
Результаты исследования профессора Д.Д.Иванова в 2007 году о чувствительности к цефалоспоринам 3-го поколения на примере препарата Цефикс.

3.Аминогликозиды.
Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов.
Применяются в крайне тяжелых случаях. Высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий, быстрое бактерицидное действие и отсутствие перекрестной аллергии с ẞ-лактамами определяет целесообразность применения при пиелонефрите у детей.
Однако, ото- и нефротоксичность и возможность вызывать нервно-мышечную блокаду, а также наличие только парентеральных лекарственных форм диктует необходимость их применения для эмпирической терапии внебольничных ИМС у детей исключительно в условиях стационара. Наиболее безопасным среди аминогликозидов считается нетилмицин.

Классификация аминогликозидов
Токсичность аминогликозидов

Обязательные условия относительно безопасного применения аминогликозидов:
отсутствие в семье предрасположенности к глухоте, тубулопатиям;
нормальный диурез;
отсутствие эксикоза (обезвоживания);
применение средних доз препаратов;
соблюдение сроков курсового лечения (не более 5 дней у де­тей раннего возраста и 7 дней у детей старшего возраста);
использование диуретиков (фуросемида, этакриновой кислоты) в период применения аминогликозидов.

4.Сульфаниламиды.
Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) - группа химиотерапевтических средств широкого противомикробного спектра действия. Более широкое применение находят комбинированные сульфаниламидные препараты, например, Бисептол - комбинированный противомикробный препарат широкого спектра действия, в состав которого входят: сульфаниламид – сульфаметоксазол и производное диаминопиримидина – триметоприм.
Однако в последние десятилетия использование сульфаниламидов в педиатрической практике не представляет ценности, что связано с высокой резистентностью вне- и внутрибольничной микрофлоры к сульфаниламидам.

5.Нитрофураны.
нитрофурантоин, фурагин, фурамаг.
Нитрофураны характеризуются высокой природной активностью против всех значимых возбудителей внебольничных мочевых инфекций.
На фоне роста устойчивости уропатогенных штаммов E.Coli к антибактериальным препаратом, стоит отметить сохраняющийся низкий уровень устойчивости к нитрофуранам, в пределах 2,1% (см.гистограмма №1).

Согласно исследованиям антимикробной активности Фурамага Московской медицинской академией им.И.М.Сеченова в 2005г. получены следующие результаты:
В этой связи в современных условиях возрастает значение нитрофуранов в эмпирической терапии острых неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
Вследствие низких концентраций в паренхиме почек, нитрофурантоин используется только при вторичном пиелонефрите на фоне аномалий развития мочевой системы для предупреждения реинфицирования.

6.Хинолоны.
Группа синтетических антимикробных препаратов, оказывающих бактерицидное действие.
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность.
Узкий спектр активности.
Большая кратность приема.
Быстрое развитие перекрестной резистентности в пределах всей группы.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях, в частности в почечной ткани, а также обладают высокой степенью экскреции с мочой, поэтому используются на втором и третьем этапе лечения пиелонефрита, когда процесс стихает.

Группы препаратов хинолоны I поколения:
Налидиксовая кислота: Неграм, Невиграмон.
По данным АРМИДа, налидиксовая кислота (нефторированный хинолон) обладает сравнительно высокой активностью в отношении Е.соli. К.pneumoniae и Proteus spp.
Рекомендованы при противорецидивной терапии.

Оксолиновая кислоты (нитроксолин): Грамурин, 5-НОК.
Противомикробное средство относится к производным 8-оксихинолина, оказывает бактериостатическое действие. Препарат активен в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp.) и грибов рода Candida.
После приема внутрь в высокой степени абсорбируется из ЖКТ.
Выводится почками в неизмененном виде. В моче определяются высокие концентрации нитроксолина.
К наиболее частым побочным эффектам следует отнести диспептические расстройства, аллергические реакции.

Пипемидиновая кислота (пипелин): Палин, Пимидель.
Пипелин эффективен в отношении Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, E.coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria. Устойчивость возникает у 10 - 62% штаммов бактерий. Наибольшую устойчивость имеет Pseudomonas aeruginosa, наименьшую - E.coli.

Группы препаратов хинолоны II поколения: Фторхинолоны: Офлоксацин, Таривид.
Фторхинолоны - самостоятельная группа антимикробных препаратов класса хинолонов. Группа фторхинолоновых антибиотиков обладает широким спектром действия, особенно в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойной палочки. E.coli, протея, активны в отношении стафилококков и микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы.
Особенностями фторхинолонов являются:
- хорошее всасывание при приеме внутрь;
- высокая биодоступность;
- хорошее проникновение в ткани;
- обеспечение высокой тканевой концентрации, превышающей сывороточную;
- достаточно медленное выведение из организма, что позволяет использовать их 1-2 раза в сутки;
- отсутствие кумуляции при длительном курсе лечения;
- малая вероятность возможных токсических реакций.
Необходимо отметить их фототоксичность, в связи с чем при
проведении курса лечения необходимо ограничить пребывание на солнце и ультрафиолетовое облучение. Противопоказан детям до 14 лет.
Фторхинолоны могут применяться в педиатрической практике по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии, на 1-м этапе терапии пиелонефрита, если он вызван синегнойной палочкой или полирезистентными Gr «-» возбудителями.

Заключение
Изучив материалы по антибактериальной терапии, можно сказать:
На фоне роста устойчивости уропатогенных штаммов E.Coli к антибактериальным препаратом стоит отметить сохраняющийся низкий уровень устойчивости к нитрофуранам и цефалоспоринам III поколения, в этой связи в современных условиях возрастает их значение в эмпирической терапии острых неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
Препаратами выбора стартовой терапии становятся защищенные полусинтетические пенициллины и Цефалоспорины 2-го и 3-го поколения, которые могут использоваться как перорально, так и парентерально, в зависимости от тяжести заболевания. Именно препараты данных групп являются наименее токсичными и наиболее широкого спектра действия.
Также хотелось бы отметить актуальность аминогликозидов, считается, что препараты данной группы используются в крайнем случае, при очень тяжелом течении пиелонефрита, т.к. они оказывают быстрое бактерицидное действие и характеризуются отсутствием перекрестной аллергии к бета-лактамам.
При переходе ко второму этапу лечения уросептиками наиболее эффективными являются нитроксолин и препараты пипемидовой кислоты, потому как они обладают оптимальным сочетанием между бактериостатическим и бактерицидным с токсическим действием на организм.
Также следует особое внимание уделить противорецидивному лечению. Здесь предпочтение отдается таким препаратам как Фурагин и Невиграмон, поскольку к ним самая высокая чувствительность возбудителей, а именно 91,1% и 95%, соответственно. Невиграмон предпочтителен, если возбудителем является кишечная палочка или протей.
Таким образом, соблюдение в комплексе всех трех составляющих антибактериального лечения можно добиться выздоровления и стойкой ремиссии у детей.