Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда – геморрагическое заболевание, возникающее вследствие нарушения функции фактора Виллебранда.
В 1920г. Минот и Ли описали в одной семье 5 больных, имеющих геморрагические проявления с раннего возраста. При обследовании у этих больных было выявлено удлинение времени кровотечения, при нормальном времени свертывания крови, нормальном количестве тромбоцитов и нормальной ретракции кровяного сгустка. Инфузия крови давала положительный гемостатический эффект.
В 1926 году Эрик фон Виллебранд описал больных с аналогичной кровоточивостью, проживающих на Аландских островах (Финляндия), обозначив их состояние, как «Наследственная псевдогемофилия», а затем «Конституционная тромбоцитопатия», доказав доминантный путь наследования.
В 1971 году Циммерман открыл гликопротеин, известный как фактор Виллебранда.
Частота клинически значимых форм (30% от всех) – 1: 10.000

Фактор Виллебранда
Высокомолекулярный гликопротеид плазмы.
Представлен полимерами с возрастающей молекулярной массой от 540 до нескольких тысяч КДа.
Ген - короткое плечео12 хромосомы.
Постсинтетические изменения в эндоплазматическом ритикулуме и аппарате Гольджи
В плазме редуцируется АДАМАТС 13
Пулы хранения (сверхтяжёлые мультимеры):
Тромбоциты – α гранулы
Эндотелиоциты – тельца Вейбла-Палада

Функции фактора Виллебранда
Опосредование адгезии тромбоцитов к коллагену субэндотелия в условиях высокой скорости тока крови
Связывание фактора VIII:
Зашита от преждевременной протеолитической инактивации
Доставка и создание высокой концентрации в области повреждения
Активность пропорциональна молекулярной массе (чем больше размеры мультимера, тем он активнее).

Диагностика болезни Виллебранда
Геморрагический анамнез пациента или родственников
Скрининг (время кровотечения, исследование на PFA 100)
Определение активности фактора Виллебранда
Дополнительные тесты для уточнения формы бВ

Клинические проявления (по литературным данным)
Обильные носовые кровотечения 5% – 60%
Десневые кровотечения 7% - 51%
Выраженный кожный гемосиндром 12% - 24%
Кровотечения после удаления зубов 1% - 13%
Кровотечения после тонзилектомии 2,4% - 11%
Послеродовые кровотечения 6% - 23%
Меноррагии 23% - 44%
Гемартрозы редко
Внутричерепные кровоизлияния редко
После- и интраоперационные кровотечения часто

Диагностические тесты
Время кровотечения (удлиняется в 50%)
Активность:
Ристомицин кофакторная активность (vWF:RCo)
Коллаген связывающая активность (vWF:CB)
Фактор VIII связывающая активность (vWF:FVIIIB)
Исследование антигена активного центра
Антиген (vWF:Ag)
Агрегация тромбоцитов с ристомицином (ристоцетином или аггристином) (RIPA)
Активность ф. VIII (FVIII:C)
Количество тромбоцитов
Анализ мультимеров

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Болезнь Виллебранда следует дифференцировать с заболеваниями, протекающими с повышенной кровоточивостью:
■ гемофилией (легкая форма);
■ тромбоцитопатиями;
■ тромбоцитопениями;
■ редкими формами коагулопатий (дефицит факторов VII, XI, XII

Классификация
Тип I – частичный количественный дефицит
Тип II – качественные дефекты (подтипы А, B, M, N).
Тип III – полное отсутствие фВ в крови

ТИП I
Пропорциональное количественное снижение всех мультимеров
Активность и антиген снижены
Активность/антиген >0,6
Ф.VIII – норма или умерено снижена
Агрегация тромбоцитов с ристомицином – норма или снижена
Около 70% от всех случаев (частота в популяции от 1 до 30 на тысячу)

Тип III
Отсутствие антигена, активности фВ и агрегации тромбоцитов с ристомицином
Выраженная кровоточивость по смешанному типу
Аутосомно-рецессивное наследование
Частота в популяции: 1 – 5 на миллион

Тип IIA
Отсутствие тяжелых либо тяжелых и средних мультимеров
Активность/антиген ≤0,6
Ф.VIII нормальный или умерено снижен
Агрегация тромбоцитов с ристомицином снижена, реже нормальная
Аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессивное наследование
10% - 15% всех клинически значимых случаев

Тип IIB
Увеличение связывания фВ с тромбоцитами, элиминация тромбоцитов и тяжелых мультимеров из крови.
Активность/антиген ≤0,6
Ф.VIII нормальный редко умерено снижен
Агрегация тромбоцитов с низкими концентрациями ристомицина положительная (отсутствует у здоровых людей)
Вариабельная тромбоцитопения , редко ниже 50х109
Геморрагический синдром выражен больше, чем можно ожидать при такой тромбоцитопении
Наследование аутосомно-доминантное
Частота – менее 5% от всех форм

Тип IIM
Изолированное снижение активности при нормальном антигене
Активность/антиген <0,6
Ф.VIII нормальный, редко умерено снижен
Агрегация тромбоцитов с ристомицином нормальная, редко умерено снижена
Аутосомно-доминантное наследование
Единичные описания

Тип IIN
Снижение способности связывать фVIII
Разная степень выраженности геморрагического синдрома по гематомному типу (сходна с нетяжелыми формами гемофилии А)
Активность фВ нормальная
Ф.VIII снижена активность и период полужизни
Агрегация с ристомицином нормальная
Встречается редко
Аутосомное наследование

Псевдо болезнь Виллебранда
Повышения связывания фактора Виллебранда с тромбоцитами за счет мутации тромбоцитарного рецептора GPIb
Клинически сходна с типом IIB болезни Виллебранда

Нормальный уровень фактора Виллебранда
Различается у лиц с разной группой крови
Активность ADAMATS 13 выше у лиц с 0(I) группой
Активность у лиц негроидной расы относительно выше

Стимуляторы высвобождения фВ из депо
Индукторы:
АДФ,
коллаген,
адреналин,
вазопрессин,
десмопрессин
серотонин,
тромбин,
простагландин Е1,
тромбоксан А2 и др
Стресс
Активные физические упражнения
Воспаление
Тяжелые заболевания печени
Высокий уровень гормонов щитовидной железы
Высокий уровень эстрогенов и прогестерона (в т.ч. во время беременности)

Лечение
Специфическая терапия:
Заместительная терапия препаратами ф. VIII с фВ
Десмопрессин
Тромбоконцентрат
Неспецифическая терапия
Дицинон
Аминокапроновая кислота
Местные кровоостанавливающие средства
Механический гемостаз

Выбор лечения в зависимости от типа

Десмопрессин (DDAVP)
Показан при типе I
Внутривенно - 0,3 мкг/кг или интраназально - 300мкг (по 150 мгк в каждую ноздрю) х 1 раз в сутки
Возможно повторное введение на следующий день
Развивается тахифилаксия
Противопоказан у детей до 4х лет: может приводить к гипонатриемии
Желательно проводить анализ эффективности у каждого пациента

Препараты, содержащие фактор Виллебранда

Риск тромбоза при применении несбалансированных препаратов
фактора Виллебранда
Повышение уровней FVIII: фактор риска тромбоза
Mannucci PM и соавт. N Engl J Med 2004;351:683-94
Повышение уровней FVIII: фактор риска тромбоза
Mannucci PM и соавт. N Engl J Med 2004;351:683-94
Mannucci PM и соавт. N Engl J Med 2004;351:683-94
Акт ф. VIII
vWF:RCo
Дни лечения

Динамика активности ф. VIII и фВ при применении препарата Вилате
Акт. Ф.VIII
vWF:RCo
Женщина, 18 лет, болезнь Виллебранда 3 тип. Послеоперационный гемостаз препаратом Вилате

Дозировка концентратов фVIII-ФВ при болезни Виллебранда,
не отвечающей на десмопрессин (по Мануччи, 1997)

Расчет дозы концентрата ф. VIII с ф.Виллебранда (рекомендации ГНЦ РАМН)
X = M х (L-P) х 0,5.
Где Х - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ); M - масса тела пациента, кг; L - процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; P - исходный уровень фактора у пациента до введения препарата.
При этом надо учитывать, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме пациента на 2 % .

Профилактическое лечение при болезни Виллебранда
Дозировки не отработаны (можно ориентироваться на лечебные дозы)
Показания:
Тип 3
Гемартрозы
Рецидивирующие носовые кровотечения
Маточные кровотечения
Риск кровотечений другой локализации
Предстоящее оперативное лечение