CASTACerebrolysin Acute Stroke Trial Asia

International Journal of Stroke Vol 4, October 2009, 406–412
CASTA: Методология

Цель исследования:
Оценка безопасности и клинической эффективности 10-ти дневного курса терапии Церебролизином, вводимого на фоне базовой терапии, в сравнении с приемом плацебо
Доза и способ применения:
Группа 1: Церебролизин по 30 мл (разведение до 100 мл 0,9% физ. раствором) в/в однократно в сутки + 100 мг аспирина per. os
Группа 2: Плацебо (100 мл 0,9% физ. раствора) в/в однократно в сутки
+ 100 мг аспирина per.os
Дизайн CASTA: предпосылки

Основные критерии эффективности
Модифицированная шкала Ренкина (мшР) , индекс Бартел (ИБ), Шкала инсульта Национального Института Здоровья (NIHSS). Оценка критериев в виде единого глобального направленного теста на 90-й день после возникновения инсульта
Вторичные критерии эффективности
Шкалы мшР, ИБ, NIHSS, краткая оценка состояния здоровья (SF-12)
Изменение оценок по данным шкалам с течением времени, а также анализ состояния больных, отреагировавших на лечение по отдельным шкалам
Общая летальность
Критерии безопасности
Общее количество побочных эффектов, серьезные и жизнеугрожающие побочные эффекты, основные показатели состояния организма, лабораторные тесты (кровь, моча и т.д.)
Критерии эффективности

Возраст от 18 до 85 лет
Очаговый неврологический дефицит
Клинический диагноз: острый полушарный ишемический инсульт
Результаты КТ или МРТ, соответствующие диагнозу острого инфаркта мозга
Оценка по NIHSSS от 6 до 22 баллов включительно
Функциональная независимость до инсульта (оценка по мшР=0-1)
Рандомизация и начало медикаментозного лечения в первые 12 часов от начала заболевания
Информированное согласие, которое дал пациент или его законный представитель
Критерии включения

Данные КТ/МРТ в пользу острого или хронического внутримозгового кровоизлияния, САК, АВМ, мозговая аневризма или опухоли
Признаки дислокации, повышенного ВЧД или поражения мозга другой природы (по данным КТ)
Значительное снижение уровня сознания и скорости реакций на момент рандомизации (оценка ≥2 баллов в подразделе 1а шкалы NIHSS)
Быстрый регресс неврологических нарушений
Систолическое АД > 220 или диастолическое АД >120 мм рт. ст.
Тяжелая застойная сердечная недостаточность или острый инфаркт миокарда на момент включения в исследование
Эпилепсия или эпилептический приступ в начале инсульта
Предшествующие расстройства или состояния, которые затрудняют интерпретацию неврологических нарушений
Одновременное лечение другими нейропротекторами
или ноотропными средствами
Критерии исключения

График мероприятия в соответствии
с дизайном исследования

52 центра в Азии
CASTA: предварительные результаты
Распределение пациентов в группах сравнения

Демографические данные
CASTA: предварительные результаты

Тяжесть инсульта
CASTA: предварительные результаты

CASTA: предварительные результаты

Основной и подтверждающий анализ проводился для трех основных критериев эффективности:
модифицированная шкала Ренкина
индекс Бартел
NIHSS
Глобальный критерий был равен MW = 0,5002,
что свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий между группами в исследовании. Нижняя граница доверительного интервала 0,4707 (P = 0,4953), поэтому результаты подтверждающего анализа не продемонстрировали явных преимуществ
Церебролизина.
Основные конечные точки
CASTA: предварительные результаты

Медиана оценок по NIHSS
равнялась 9 баллам
Тяжесть инсульта у пациентов в исследовании CASTA
по сравнению с другими испытаниями.
CASTA: предварительные результаты

Это хорошо известный факт, что пациенты
с легким инсультом могут восстановиться,
получая лишь стандартное лечение.
Соответственно, в популяции с легким
инсультом наблюдается «эффект потолка»,
когда невозможно продемонстрировать
значительного улучшения при лечении
Церебролизином.
CASTA: предварительные результаты

Чтобы установить, как тяжесть заболевания на момент поступления влияет на исход, был проведен анализ подгрупп.
При рассмотрении вслепую были предопределены следующие подгруппы:
Стратификация по исходной оценке NIHSS
- NIHSS ≤ 7
- NIHSS 8 to 12
- NIHSS > 12
CASTA: предварительные результаты

«Эффекта потолка» при легком инсульте (NIHSS≤7)
Сильный тренд в сторону положительных эффектов Церебролизина
у пациентов с более тяжелым поражением (NIHSS>12)
(ОШ = 1,2724; 95 % ДИ 0,9719-1,6657; 125 пациентов из группы Церебролизина и 121 из группы плацебо).
CASTA: предварительные результаты

Natan Bornstein, WSC, Seoul, 2010
„ Этот эффект был продемонстрирован уже на десятый день исследования,
к моменту, когда специалисты вправе интенсифицировать реабилитационные
мероприятия при стабильном состоянии пациента.
“Для многих пациентов улучшение состояния на три балла и возможность начала реабилитации раньше в значительной мере определяют исходы терапии, долгосрочную зависимость от последствий инсульта или быстрейшее выздоровление.”
.
„Три балла в пользу приёма Церебролизина по сравнению
с группой плацебо к 90 дню исследования определяют значительные клинические преимущества для пациентов.”
CASTA: предварительные результаты

Основная конечная точка не подтвердила наличия статистически значимых преимуществ лечения Церебролизином в данной популяции больных.
У многих испытуемых были легкие инсульты – возник «эффект потолка».
Стратификация по тяжести инсульта продемонстрировала сильный тренд к позитивному влиянию лечения Церебролизином у пациентов со средней и тяжелой степенью инсульта (246 пациентов, NIHSS>12 )
Заключение: эффективность

Общее количество побочных эффектов,
серьезные и жизнеугрожающие побочные
эффекты, основные показатели состояния
организма, лабораторные тесты (кровь,
моча и т.д.)
Данные о безопасности
Критерии

Сравнение количества неблагоприятных событий
в каждой из групп (популяция оценки безопасности)
Данные о безопасности
Как ранее было показано в различных клинических
исследованиях, Церебролизин безопасен и хорошо
переносится

“…Одним из наиболее важных преимуществ Церебролизина является его безопасность, что было продемонстрировано и в исследовании CASTA.”
Уровень летальности в различных исследованиях
Natan Bornstein, WSC, Seoul, 2010
Смертность

5.3 %
6.5 %
НС* - нежелательные события
Прекращение лечения из-за НС*
Число больных, прекративших лечение
Данные о безопасности

84 серьезных неблагоприятных
события (serious adverse events –
SAEs)
Церебролизин – 46 SAEs
Плацебо – 38 SAEs
Данные о безопасности

5,7%
5,1%
Процент
Фатальные осложнения
Данные о безопасности

Общая летальность
Вторичные критерии эффективности

1,3 %
«…Значительной также явилась тенденция к снижению уровня смертности пациентов с легким инсультом в группе приема Церебролизина на 1,3% по сравнению с группой приема плацебо...»
„… Я ожидаю, что в окончательном отчете о результатах этого исследования
мы увидим еще более выраженный положительный эффект в подгруппе
пациентов с более тяжелым течением инсульта.”
Natan Bornstein, WSC, Seoul, 2010
Данные о безопасности

Уровень смертельных исходов у пациентов со средней и тяжелой степенью инсульта (NIHSS > 12) на фоне приема Церебролизина был на 9.7 % ниже по сравнению с группой приема плацебо
9.7 %
Данные о безопасности

Церебролизин увеличивает уровень
выживания пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести инсульта

Очень низкая летальность (5,4%)
Церебролизин безопасен и хорошо переносится
У пациентов с легкой степенью тяжести инсульта получавших Церебролизин, тенденция к более низкой летальности по сравнению с группой приема плацебо (1,3%)
У пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести инсульта уровень летальности достоверно ниже при
приеме Церебролизина по сравнению с группой
приема плацебо (9,7%, p<0,05)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: БЕЗОПАСНОСТЬ