Фармацевтические биотехнологии в Белоруссии

В 90-е годы на территории Республики Беларусь работало два фармпредприятия. Сейчас – более 20.
Все они объединены в концерн «Белбиофарм»:
РУП «Белмедпрепараты»,
ОАО «Борисовский завод медпрепаратов»,
РУП «Несвижский ЗМП»,
СП «Минскинтеркапс»,
СП ООО «Фармлэнд»,
УП «Диалек»,
РУП «Экзон»,
РУП «Завод Изотрон»,
РУП «Гродненский завод медпрепаратов»,
ООО «Фармтехнология»,
РУП «ЭНЗИМ» и другие.
По экспертным оценкам, объём фармацевтического рынка Беларуси в 2014 году в расчётно-отпускных ценах составил около $800 млн.
Доля отечественных производителей лекарственных средств оценивается в стоимостном выражении более чем в 20%, а в натуральном выражении – 57%.
В настоящее время предприятия концерна «Белбиофарм» выпускают более 600 наименований продукции, из них 500 – лекарственные средства.

Государственная политика в области лекарственного обеспечения ориентирована на импортозамещение и на выпуск дженериков - аналогов известных зарубежных лекарств.
Для РБ определено, что на разработку и испытание оригинального препарата требуется не менее 6 лет и 100-200 тысяч долларов (до $2 млрд. в США; в Европе – до 70 млн.евро).
А за счёт выпуска дженериков удаётся сэкономить миллионы долларов, так как производители уже не тратят средства на разработку препарата и его испытания (общая стоимость их продаж в Великобритании, Дании, Нидерландах на рынке рецептурных лекарственных средств составляет 50-75% всех продаж; доля дженериков в Канаде – 85%; в США и Германии – от 20 до 45%).

Политика БР предусматривает создание условий для разработки и производства качественной и конкурентоспособной продукции. Это достигается сертификацией систем управления качеством на соответствие требованиям международных стандартов ИСО 9000 и правилам надлежащей производственной практики (GMP).
Системы менеджмента качества в соответствии с требованиями ИСО 9000 внедрены на 9 фармзаводах. Национальные сертификаты GMP получены на отдельные производства Борисовского и Гродненского заводов медпрепаратов, РУП «Белмедпрепараты», РУП «Экзон».
Полностью сертифицированы производственные участки на СП «Минскинтеркапс». По нормам GMP (что предполагает полный контроль качества на всех этапах производства) выпускается более 100 наименований лекарств, сертифицированы 11 производственных участков.

Государственная программа по развитию импортозамещающих производств фармацевтических субстанций, готовых лекарств и диагностических средств на 2010-2014 годы и на период до 2020 года, включает следующие подпрограммы:
«Фармсубстанции и готовые лекарственные средства»;
«Фитопрепараты»;
«Диагностикумы»»,
«Подготовка кадров для химико-фармацевтической промышленности».
Реализация этой программы потребует финансового обеспечения в 600 млрд. белорусских рублей.
Большая часть ресурсов (около 84%) пойдёт на модернизацию белорусских предприятий и их сертификацию по стандарту GMP. Причём, в стране поставлена цель создать качественные дженерики, которые не будут уступать зарубежным аналогам.

изыскание новых лекарственных средств (ЛС) для предупреждения и лечения заболеваний
изучение механизмов и эффектов действия лекарственных веществ,
изучение особенностей поступления их в организм,
изучение способов распределения в органах и тканях, реакций метаболизма и путей выведения,
создание высокоэффективных лекарственных препаратов для профилактики и лечения заболеваний, что увеличивает продолжительность жизни и период трудоспособной активности людей.
Задачи фармацевтической биотехнологии:

Фармацевтическая биотехнология тесно связана с:
зоологией и ботаникой,
микробиологией,
физиологией,
химией,
биохимией и молекулярной биологией,
генетикой
медициной,
фармацией и другими науками.

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов). Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды, гликозиды).
Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин и папаверин,
из растения раувольфии змеевидной — резерпин,
из наперстянки — сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин;
из ряда эндокринных желез — гормоны.
Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Из них наибольший интерес представляют антибиотики.
Источники получения лекарственных веществ:

Лекарственные вещества растительного, животного, микробного и грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических модификаций и получения полусинтетических и синтетических препаратов.
Алкалоиды — азотистые органические соединения, содержащиеся главным образом в растениях.
Свободные алкалоиды представляют собой основания (отсюда название алкалоидов: alqili (арабск.) — щелочь, eidos (греч.) — вид). Многие алкалоиды обладают высокой биологической активностью (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).
Гликозиды — группа органических соединений растительного происхождения, распадающихся при воздействии ферментов или кислот на сахар, или гликон (от греч. glykys — сладкий), и несахаристую часть, или агликон. Ряд гликозидов используется в качестве лекарственных средств (строфантин, дигоксин и др.).

Химическая лаборатория
Фармакологическая лаборатория
Лаборатория готовых лекарственных форм
Фармакологический комитет
Клинические испытания
Управление по внедрению новых лекарственных средств
Химико-фармацевтическая промышленность
Внедрение в медицинскую практику
Пути поиска новых лекарственных средств, их клинические испытания

I. Химический синтез препаратов
А. Направленный синтез:
воспроизведение биогенных веществ;
создание антиметаболитов;
модификация молекул соединений с известной биологической активностью;
сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами;
синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме.
Б. Эмпирический путь:
случайные находки;
«скрининг».
Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям

II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:
животного происхождения;
растительного происхождения;
из минералов.
III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза.
Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах (так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения).

Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) .
Принцип создания антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естественных метаболитов, обладающих противоположным метаболитам действием. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами. Изменяя структуру фрагментов молекулы ацетилхолина, также можно получить его антагонисты.

Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств — химическая модификация соединений с известной биологической активностью.
Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов, выгодно отличающихся от уже известных (более активных, менее токсичных).
Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного или животного происхождения, а также синтетические вещества. Так, например, на основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечника, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени, влияющие на водно-солевой обмен, чем их прототип.

В последнее время привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях.
- Первое направление связано с изучением продуктов метаболизма лекарственных веществ. В отдельных случаях образующиеся метаболиты обладают более выраженной активностью, чем исходные соединения. Например, из антидепрессанта имизина (имипрамин) в организме образуется более активный десметилимипрамин (дезипрамин). Последний используется также в качестве лекарственного средства.

- Второе направление предусматривает изучение механизмов химических превращений веществ.
Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов.
- Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэстеразные средства), которые усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина.
- Получены также ингибиторы фермента моноаминоксидазы, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относится антидепрессант ниаламид и др.).
- Известны вещества, которые индуцируют (усиливают) синтез ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (например, фенобарбитал).

До сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств.
Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок.
Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемическими свойствами:
при лечении сахарного диабета - бутамид и аналогичные ему препараты,
при лечении алкоголизма - тетурама (антабуса), также был обнаружен случайно в связи с его применением в промышленном производстве при изготовлении резины.

Одной из разновидностей эмпирического поиска является «скрининг».
В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологическую активность с использованием разнообразных методик.
Скрининг — весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ.
Он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать.

При фармакологическом исследовании подробно изучается:
фармакодинамика веществ:
- их специфическая активность,
- длительность эффекта,
- механизм и локализация действия.
фармакокинетика веществ:
- всасывание,
распределение и превращение в организме,
пути выведения

В обязательном порядке также определяются:
- побочные эффекты,
токсичность при однократном и длительном введении,
тератогенность,
канцерогенность,
мутагенность.
При фармакологической оценке соединений используют разнообразные:
физиологические,
биохимические,
биофизические,
морфологические и другие методы исследования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия).
Так, лечебное действие антимикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства — на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями.
Кроме того, желательно располагать сведениями об особенностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы - патологической фармакологии (например, при атеросклерозе, миокардите, воспалении).

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет, состоящий из экспертов разных специальностей (в основном из фармакологов и клиницистов).
Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные фармакологические исследования исчерпывающими, то предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.

При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов: их необходимо исследовать на значительных контингентах больных.
этому часто предшествует испытание на здоровых лицах (добровольцах).
каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными препаратами той же группы (например, наркотические анальгетики с морфином, сердечные гликозиды со строфантином и гликозидами наперстянки).
новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.

В тех случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют «плацебо».
«Плацебо» — это лекарственные формы, по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитирующие принимаемый медикамент, но лекарственного вещества они не содержат (состоит из индифферентных формообразующих веществ).
При так называемом «слепом контроле» больному в неизвестной для него последовательности чередуют дачу лекарственного вещества и «плацебо».
При «двойном слепом контроле» в этом ориентировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач).
Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее.
В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к так называемой биологической стандартизации (определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам)). Таким путем оценивают препараты гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее

Основные направления биотехнологии в различных
отраслях

Быстрая отдача происходит в следующих биотехнологических отраслях:
совершенствование сбраживания;
производство биогаза;
производство безопасных и недорогих вакцин;
биоэнергетика;
улучшение техники компостирования;
гидролиз целлюлозы;
повышение уровня фиксации азота с помощью симбионтов.

Из более чем 100 тыс. известных микроорганизмов в промышленности применяются всего несколько сотен видов.
Основные требования к штаммам-производителям:
1) расти на дешевых субстратах;
2) обладать высокой скоростью роста или давать высокий выход продукта за короткое время;
3) проявлять синтетическую активность в сторону желаемого про-дукта; образование побочных продуктов должно быть низким;
4) быть стабильным в отношении продуктивности и к требованиям условий культивирования;
5) быть устойчивым к фаговым и другим типам инфекций;

6) быть безвредным для людей и окружающей среды;
7) желательны термофильные, ацидофильные (или алкофильные) штаммы, поскольку с ними легче поддерживать стерильность в производстве;
8) интерес представляют анаэробные штаммы, так как аэробные создают трудности при культивировании – требуют аэрирования;
9) образуемый продукт должен иметь экономическую ценность и легко выделяться.
На практике применяются штаммы четырех групп микроорганизмов:
– дрожжи;
– мицелиальные грибы (плесени);
– бактерии;
– аскомицеты.

Термин «дрожжи» - это одноклеточные эукариоты, относящиеся к трем классам: Ascomycetes, Basidiomycetes, Deuteromycetes.
К аскомицетам относят, прежде всего, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces lipolytica (употребляются для получения белковой массы),
Дейтеромицеты: Candida utilis используют как источник белка и витаминов и выращивают на непищевом сырье (сульфитных щелоках, гидролизатах древесины и жидких углеводородах). Trichosporon cutaneum окисляет многие органические соединения, в том числе токсичные (например, фенол), и используется при переработке стоков.

Мицелиальные грибы используют:
– в получении органических кислот: лимонной (Aspergillus niger), глюконовой (Aspergillus niger), итаконовой (Aspergillus terreus), фурмаровой (Rhizopus chrysogenum);
– в получении антибиотиков (пенициллина и цефаллоспорина);
– в производстве специальных видов сыров: камамбера (Penicillium camamberti), рокфора (Penicillium roqueforti);
– вызывают гидролиз в твёрдых средах: в рисовом крахмале при получении сакэ, в соевых бобах при получении темпеха, мисо.

Из актиномицетов наиболее представительными являются рода Streptomyces и Micromonospora, используемые в качестве продуцентов антибиотиков.
При росте на твердых средах актиномицеты образуют тонкий мицелий с воздушными гифами, которые дифференцируются в цепочки конидиоспор

Бактерии, применяемые в фармацевтической биотехнологии, относятся к эубактериям.
Молочнокислые бактерии родов Lactobacillus, Leuconostoc, Lactococcus.
Уксуснокисные бактерии родов Acetobater, Gluconobacter превращают этанол в уксусную кислоту.
Бактерии рода Bacillus используются для производства вредных для насекомых токсинов, а также для синтеза антибиотиков и аминокислот.
Бактерии рода Corynebacterium используются для производства аминокислот.

С помощью микроорганизмов синтезируют:
– алкалоиды,
– аминокислоты,
– антибиотики,
– антиметаболиты,
– антиоксиданты,
– белки,
– витамины,
– гербициды,
– ингибиторы ферментов,
– инсектициды,
– ионофоры,
– коферменты,
– липиды,
– нуклеиновые кислоты, нуклеотиды и нуклеозиды,

– окислители,
– органические кислоты,
– пигменты,
– поверхностно-активные вещества,
– полисахариды,
– противоглистные агенты,
– противоопухолевые агенты,
– растворители,
– ростовые гормоны растений,
– сахара,
– стерины и превращенные вещества,
– факторы транспорта железа,
– фармакологические вещества,
– ферменты,
– эмульгаторы.