Фармакогенетика & фармакогеномика

Фармакогенетика
Изучает причины врожденных (генетических) различий индивидуальных реакций на лекарственные препараты.
Роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма человека на лекарственные препараты и неблагоприятные экологические воздействия впервые показана в 1958 (Фридрих Фогель, Германия, Арно Мотульски, США).
Если клиническая фармакология изучает патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия), то фармакогенетика – их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции).

Фармакогеномика
– систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты.
Подходы фармакогеномики: 1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека; 2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный преперат (мыши, крысы) – биочипы.

Фармакогеномика
- исследование дифференциальной экспрессии генов для разработки новых и оптимизации действия существующих лекарственных препаратов
Применение:
разработка новых лекарств
поиск новых механизмов действия препарата
проверка/подтверждение действия препарата
выбор оптимального препарата для терапии болезни/больного исходя из профиля экспрессии генов

Термины «фармакогенетика» и «фармакогеномика» близки, но не являются синонимами

Распределение по концентрации лекарства
(типы ответа на лекарство)
Судьба лекарства в организме: - всасывание, - распределение (органы, ткани, клетки), - взаимодействие с клеточными элементами, - метаболизм, -выведение.
Все стадии кинетики препарата контролируются специфическими и неспецифическими ферментами (генами) – Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство.

Типы осложнений лекарственной терапии (патлогическая реакция на лекарства)
Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на увеличение дозы)
Повышенная чувствительность (эффект передозировки при нормальной дозе) – токсический эффект
Парадоксальная (нетипичная) реакция – неожиданные, исходя из механизма действия препарата, эффекты (осложнения)

Толерантность
Витамин D -резистентный рахит (гипофосфатемия)
Нет ответа на витамин D
Причина – снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек
(из С.И.Козлова и др., 1996)

Токсический эффект (повышенная чувствительность)
Изониазид при лечении туберкулеза
Стандартная доза – выведение из организма в норме в теч. 2 часов
Токсический эффект наблюдается (как при передозировке) - при медленом выведении (3 -10 часов)
Механизм выведения изониазида – ацетилирование с помощью N-ацилтрансферазы
Мутация NAT2 – медленные ацетиляторы.

Парадоксальная реакция
Злокачественная гипертермия – t 44С, тахикардия, гипоксия.
Провоцирующие факторы – некоторые ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран), некоторые мышечные релаксанты - 60% смертность из-за остановки сердца при наркозе.
Причина – мутации в генах кальциевых каналов (MHS1 – MHS6).

Частота патологических реакций на лекарства
Депрессия 62%
Мигрень 52%
Астма 60%
Болезнь Альцгеймера 30%
Нет ответа
Токсический ответ
Ответ без побочных эффектов

Патологические эффекты лекарственных препаратов – 20% смертности в США