Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. Этиология, патогенез

Гемолитической болезню новорожденных (ГБН) называется заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам.

Актуальность проблемы ГБН:
Гемолитическая болезнь новорожденных диагностируется у 0,6% новорожденных.

Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повышенного гемолиза – гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином

Обмен билирубина в первые дни жизни

Физиология обмена билирубина:
1 этап – гемолиз старых эритроцитов в клетках РЭС (образование билирубина)
2 этап – транспорт в крови связанного с альбумином билирубина
3 этап – захват непрямого билирубина гепатоцитом, глюкуронизация (конъюгация)
4 этап – экскреция конъюгированного билирубина в желчные канальцы
5 этап – выведение конъюгированного билирубина по желчевыводящей системе и дальнейшее превращение в кишечнике

Особенности билирубинового обмена у плода
и в раннем периоде адаптации:
повышенное образование НБ из Er с фетальным Hb из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых Er в костном мозге (нормобластов, ретикулоцитов и др.).
выводит НБ из организма плода плацента
НБ является постоянным компонентом мекония
транзиторная неспособность печени новорожденных к конъюгации
концентрация ДГБ в желчи новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых, и преобладает МГБ
Экскреторная функция печени у новорожденных значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы: желчные капилляры узки, и количество их уменьшено

Особенности билирубинового обмена у плода
и в раннем периоде адаптации:
У новорожденных в связи с отсутствием гнилостных процессов в кишечнике стеркобилиноген не образуется, и билирубин выделяется в неизмененном виде
β-глюкуронидаза стенки кишечника новорожденных отщепляет от ПБ глюкуроновую кислоту, превращая его в НБ, который из кишечника частично вновь поступает в кровь
Билирубинсвязывающая способность плазмы значительно ниже в условиях патологических влияний: при гипоальбуминемии, гипоксемии, ацидозе, гипотермии, гиперосмолярности, при наличии инфекции, эндогенных (гормоны, неэстерифицированные жирные кислоты и др.) и экзогенных конкурентов за связь с альбумином (кортикостероидные препараты, антибиотики, сульфаниламиды и др.)
Становление конъюгационной функции печени нарушается при гипоксии, обменных нарушениях, дегидратации, наслоении инфекционных заболеваний

Этиология и патогенез ГБН.
Этиология: основным условием развития ГБН является несовместимость крови матери и плода, т.е. наличия в крови матери антител, направленных против эритроцитарного антигена D (Rh-фактор), отсутствующего у нее или несовместимость групп крови по системе АВО матери и ребенка

Примерно в 1/3 случаев причиной болезни служат антитела системы резус (Rh-эритробластоз) и в 2/3 случаев антитела системы АВО (АВО-эритробластоз)
Другие возможности развития ГБН встречаются очень редко и их обычно трудно доказать

Патогенез:
Основным повреждающим фактором при ГБН является гипербилирубинемия с неконъюгированным (НБ) билирубином, являющаяся следствием повышенного гемолиза.
Образующееся большое количество НБ и поступление его в кровь не может быть выведено печенью, в результате чего и развивается гипербилирубинемия.
Если гемолиз не слишком интенсивен, что бывает при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ. В этих случаях в клинике ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.
В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего, конъюгационных систем), отмечаемый у всех новорожденных этого возраста.

Классификация ГБН

Клиническая картина
Ведущий симптом – анемия
Ретикулоцитоз, нормоэритробластоз, лейкоцитоз
Гепатоспленомегалия (возникают очаги экстрамедулярного кровотворения)
Страдает синтетическая функция печени – гипопротеинемия
Тромбоцитопения потребления (Тr – хорошее питание для поврежденной билирубином стенки сосудов)

Внутриутробная гибель плода возникает только при
резус-кофликте

Отёчная форма
В 5-10 % случаев ГБН
Развивается только при Rh-кофликте
Анемия
Быстро нарастающая желтуха
Гепатоспленомегалия
Выраженный анизо- и пойкилоцитоз
Ретикулоциты – норма или ↑
Гипоальбуминемия
Кардиопатия

Желтушная форма
В 70-85 % случаев ГБН
1) врожденная желтушная форма характерна для Rh-кофликта
2) ранний тип желтушной формы – в первые 12 часов жизни
ГБН по АВО-системе не встречается у недоношенных

3 степени желтухи:
I ст. Ict – легкое прокрашивание лица и туловища (субиктеричность)
II ст. Ict – более интенсивное прокрашивание лица и туловища, кроме кистей и стоп
III ст. Ict – всё +кисти и стопы

Следует отметить:
Желтуха появляется при Б > 80-85 мкмоль/л
Увеличение печени и селезенки всегда при Rh-кофликте, и никогда при АВО-конфликте
Анемия нормохромная
Ретикулоцитоз > 10%0, у недоношенных > 30%0
↓ общего белка с диспротеинемией
Осмотическая резистентность Er – N при Rh-кофликте и ↓ при АВО-конфликте

Анемическая форма:
В 5-10 % случаев ГБН
Желтуха появляется на 2-е сутки жизни и быстро исчезает
Гепатоспленомегалии не бывает

Степени тяжести:
I степень – легкая
В пуповине: билирубин < 60 мкмоль/л,
Hb >150г/л

Степени тяжести:
II степень – средне-тяжелая
- Раннее появление желтухи:
в первые 6 часов - Rh-кофликт
первые 12 часов - АВО-конфликт
В пуповине: билирубин 60 и > мкмоль/л,
Hb >130 <150 г/л
- 1 ОЗПК

Степени тяжести:
III степень – тяжелая
Симптомы билирубиновой интоксикации
- В пуповине: билирубин 60 > мкмоль/л,
Hb < 130 г/л
- 2 ОЗПК

Осложнения острого периода
билирубиновая энпефалопатия
ядерная желтуха
синдром сгущения желчи
миокардоз
токсический гепатит
сердечно-сосудистая недостаточность
надпочечниковая недостаточность
ДВС

● Для билирубинового поражения мозга характерна стадийность.
● Выделяют 4 фазы течения:

Билирубиновая энпефалопатия
обычно первые проявления БЭ диагностируют на 3—6-й день жизни
Симптомы билирубиновой интоксикации:
— вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи,
— «бедность» движений и эмоциональной окраски крика (монотонный, неэмоциональный крик),
— неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза),
— ротаторный нистагм, срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждающий взгляд»,
— тенденция к брадикардии
— возникают приступы апноэ
Правильно проведенное лечение может привести к обратному развитию!

Ядерная желтуха
(«болезнь третьего дня»)
● 2 стадия - появление классических признаков ядерной желтухи :
— спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями;
— периодическое возбуждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка,
— подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги;
— симптом «заходящего солнца»;
— исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса;
— нистагм, симптом Грефе;
— остановки дыхания,
— брадикардия,
— летаргия,
— иногда повышение температуры тела (лихорадка или гипертермия);
— прогрессирующее ухудшение неврологической симптоматики (обычно продолжается в течение суток);
Ребенок может погибнуть

Ядерная желтуха
(«болезнь третьего дня»)
● 3 стадия период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная с середины 2-й недели жизни)
● 4 стадия период формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденности или на 3-5-м месяце жизни:
атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; ДЦП; задержка психического развития; дизартрия и др

Диагностика ГБН
Пренатальная
Интранатальная
Постнательная

Диагностика ГБН пренатальная:
У всех женщин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител:
- первое исследование проводят при постановке на учет в женскую консультацию.
- оптимально далее провести повторное исследование в 18-20 недель.
- в III триместре беременности производить его каждые 4 недели.
Современным методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода.

План обследования при подозрении на ГБН :
Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка.
Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови.
Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.
Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка.
Иммунологические исследования.

Постнатальная диагностика:
ГБН у предшествующих детей в семье;
желтухе, появившейся в первые сутки жизни;
Rh (-) и/или О (I) матери и Rh(+), А(II), В(III), AB(IV) принадлежности ребенка;
псевдогиперлейкоцитозе у ребенка (за счет избытка эритроидных ядерных форм);
наличии у ребенка анемии, бледности и/или гепатоспленомегалии.
Тест Клейнхауэра-Бетке – определение фетального Hb в крови у матери после родов (фетоплацентарная трансфузия)

Расчет почасового прироста билирубина, определение по шкале Палачека.

Транскутанное измерение билирубина
При выявлении коэффициентов
прокрашивания кожи, соответст-
вующих гипербилирубинемии 256
мкмоль/л и более показано опре-
деление концентрации билирубина
в периферической и венозной крови
стандартным методом

Дифференциальный диагноз
Анемия, при которой нет других признаков ГБН - субиктеричности, гепатоспленомегалии, измененной плаценты;
Тяжелая асфиксия в родах - для нее характерны циркуляторный шок, ДН, апноэ, отсутствуют характерные признаки ГБН;
Внутриутробные инфекции, особенно цитомегалия, которые могут развиваться под видом всех форм ГБН и сопровождаются отеками, тяжелой анемией, кровоточивостью, увеличением прямого и непрямого билирубина.
Цитомегалию, токсоплазмоз, сифилис исключают по результатам соответствующих лабораторных исследований, пробы Кумбса;
Желтухами новорожденных - желтушную форму ГБН отличает раннее появление желтухи, обычно в течение первых суток после рождения и быстрый подъем уровня неконъюгированного билирубина, положительная прямая проба Кумбса.

Неотложная терапия гипербилирубинемии
Оперативная
ОЗПК
гемосорбция
плазмоферез
Консервативная терапия
Фототерапия
Инфузионная терапия путем форсированного диуреза
Лекарственные препараты (сульфат магния, вит.С, активированный уголь)
Клизма

Абсолютные показания для ЗПК:
Гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л у доношенных, 239 мкмоль/л – 1500-2000 г, 205 мкмоль/л – менее 1500 г.
Темп нарастания билирубина выше 9,0 мкмоль/кг/час
Уровень билирубина в пуповинной крови крови выше 60,0 мкмоль/л
Нв менее 100г/л в первые сутки жизни

Техника ЗПК
Объём - 2 ОЦК (85 мл/кг – 1 ОЦК)
Скорость 2-3 мл в минуту
Эр-масса : СЗП – 1 : 2
Rh-конфликт - Эр-масса Rh-отр, одногрупная, СЗП одногрупная
АВО-конфликт - Эр-масса О(I) Rh-пол, СЗП одногрупная илиАВ(IV)
1 мл глюконата кальция на 100 мл Эр-массы
Ампициллин 200 мг/кг/сутки

Осложнения ЗПК:
Сердечные:
Сосудистые:
Инфекционные
Язвенно-некротический энтероколит
Анемия
Геморрагический синдром
Метаболические
Гипотермия
Трансфузионные осложнения
Реакция «трансплантат против хозяина»

После ЗПК обязательно назначают консервативную терапию
Фототерапия
Инфузионная терапия

Фототерапия:
Основная цель фототерапии - предотвратить операцию ЗПК
Положительный эффект: увеличивает экскрецию билирубина из организма с калом и мочой, уменьшает токсичность НБ
Эффективность фототерапии определяется спектром излучения, мощностью излучения и площадью облучаемой поверхности
Оптимальная длина волны 425-475 нм
Мощность не менее 6-12 мкВт/см2/нм

ФОТОТЕРАПИЯ
Хорошо зарекомендовали себя комбинации: 4 лампы синего света и 2 лампы дневного света
В настоящее время используется фиброоптическая фототерапия – использование специальных «светящихся» матрацев и одеял
Так как фотоизомеризация билирубина происходит в коже, то, чем большая поверхность тела подвергается воздействию света, тем эффективнее фототерапия
Максимальный перерыв между сеансами фототерапии составляет не более 2-4 часов

ФОТОТЕРАПИЯ
Суточный объем вводимой ребенку жидкости необходимо увеличить на 10-20% (у детей с КНМТ – на 40%) по сравнению с физиологической потребностью ребенка
Проведение инфузионной терапии показано только в случае, если дополнительную гидратацию невозможно осуществить путем выпаивания ребенка
В процессе проведения фототерапии нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов как показатель интенсивности гипербилирубинемии, только анализ крови может быть критерием эффективности фототерапии

Облучатель
фототерапевтический
неонатальный
ОФН-02, «УОМЗ»
Мощность - 40 мкВт/см2
Высота – 460 мм

Фотосистема
Baby-Therm 8004
(6 ламп белого света)

Побочные эффекты фототерапии
Неощутимые потери воды, поэтому дети должны дополнительно получать 10-15 мл/кг в сутки жидкости
Диарея со стулом зелёного цвета; лечения не требует
Транзиторная сыпь на коже, некоторая летаргия и растяжение живота; терапии не требуют
Синдром «бронзового ребёнка»

Фенобарбитал
(Протокол Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины)
В настоящее время большинство авторов считают, что лечение фенобарбиталом желтух у новорожденных не эффективно
Нежелательные эффекты в виде вялости и снижения активности сосания
В течение последних 15 лет в Европе фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии не применяется
Нет ни доказательств, ни патогенетического обоснования для лечения непрямой ГБ-немии такими препаратами, как эссенциале, ЛИВ-52 и др. «гепатопротекторами»

Эффективность препарата хофитол в терапии желтух у новорожденных
(Г.В.Яцык с соавт. 2007г.)
препарат растительного происхождения - экстракт из зеленых листьев артишока полевого
оказывает желчегонное, гепатопротекторное действие, улучшает фильтрационную способность почек, способствует нормализации обменных процессов
Назначают per os по 3-5 капель 3 раза в день курсом 5-7 дней
Ни у одного ребенка не выявлено побочных эффектов
Использование хофитола в комплексной терапии желтух у новорожденных, приводило к более быстрой ее (желтухи) регрессии и уменьшению числа детей, требующих длительной терапии в условиях 2–го этапа выхаживания

Неэффективные и потенциально опасные методы лечения, которые следует исключить из клинической практики (Протокол Российской ассоциации
специалистов перинатальной медицины, 2006г.)
Инфузионная терапия излишне часто используется при развитии гипербилирубинемии
Непрямой билирубин –жирорастворимый и не может быть выведен путем введения раствора глюкозы
Плазма и альбумин не играют существенной роли в снижении риска билирубиновой энцефалопатии, кроме того, имеется риск от введения этих препаратов

Показания к инфузионной терапии при гипербилирубинемии:
Наличие рвоты и срыгиваний
Потери жидкости при проведении фототерапии и невозможности восполнения их энтеральным путем
Наличие других состояний, требующих проведения инфузионной терапии

Течение и прогноз ГБН зависит от формы и тяжести болезни, своевременности и правильности лечения

Профилактика:
Каждую девочку надо рассматривать как будущую мать и проводить гемотрансфузию только по жизненным показаниям.
В профилактике ГБН важное место отводится работе по разъяснению женщинам вреда аборта.
Для предупреждения рождения ребенка с ГБН всем женщинам, имеющим резус-отрицательную кровь, в первый день после родов или аборта следует ввести анти-D-иммуноглобулин 250—300 мкг (резоклон)

Диспансерное наблюдение
детей с ГБН:
Контроль уровня гемоглобина в возрасте 1 и 9 месяцев
Железо (актиферрин, гемофер, мальтофер фол) со 2-3 недели жизни
Фолевая кислота 50 мкг/кг 2 раза в день