Клинический и метаболический эффекты статинотерапии

Факторы, способствующие развитию болезней цивилизации:
Психосоциальная
дезадаптация
Наследственность
Физическая гипокинезия
Неоптимальное питание

Гены и окружающая среда в развитии атеросклероза
Адаптировано: J-C. Fruchart, 2005
Собирательство
и охота
Высокий уровень
Физической
активности
Обработанная пища:
Животные
жиры
Растительная
клетчатка
Сидячий образ жизни
Устойчивый генотип
Восприимчивый генотип
Эра палеолита
Эра палеолита
19- век
21- век

MRFIT: Факторы риска КБС и смертность через призму СД
140
120
100
80
60
40
20
0
Диабет
Без диабета
Смертность от ССЗ на
10,000 человеко-лет
*ХС >200 мг/дл, курение, САД >120 mmHg
Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.
0
1
2
3
Факторы риска

Смертность от КБС в зависимости от наличия сахарного диабета
The Framingham Study: Kannel WB, McGee DL. JAMA. 1979;241:2035-2038.
Ежегодная смертность от КБС на 1000 населения
Мужчины
Женщины
С диабетом
Без диабета

Адаптировано из Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.
Две трети больных с диабетом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний
Макрососудистые осложнения включая ИБС, инсульт и заболевания периферических сосудов являются основной причиной смертности
ИБС, инсульт, заболевания периферических сосудов
Другие
Причины смертности больных диабетом

Адаптировано из Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.
Сердечно-сосудистая смертность на 10,000 человеко-лет
Диабет
Без диабета
Общий холестерин (ммоль/л)
0
20
40
60
80
100
120
140
<4.7
4.7–5.1
5.2–5.7
5.8–6.2
6.3–6.7
6.8–7.2
>7.3
160
Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний
у больных диабетом даже при низком уровне холестерина выше, чем у лиц с высоким
уровнем холестерина, но без диабета

HurstRT and LeeRW, Ann Intern Med. 2003;139:824–834.
Механизмы повышенной атерогенности при сахарном диабете
Эндотелиальная дисфункция
Диабетическая дислипидемия
Гиперкоагуляция
Нарушение фибринолиза
Гипераггрегация тромбоцитов
Оксидативный стресс
Автономная нейропатия
Токсический эффект гипергликемии

HurstRT and LeeRW, Ann Intern Med. 2003;139:824–834.
Формирование эндотелиальной дисфункции при СД 2 типа реализуется через:
Окисленные ЛНП
Гипергликемия
Гиперинсулинемия
Оксидативный стресс
Повышение концентрации СЖК

Патогенез атеросклероза при ИНСД
Хроническая гликемия
Накопление гликированных белков
↑ Сосудистой проницаемости
Окисленные ЛНП
Выброс цитокинов
IL-1, TNF-α
Пролиферация ГМК
Вазоконстрикция
Гипер-
коагуляция
Адаптировано: J-C. Fruchart, 2005

Дислипидемии при СД 2 типа
Количественные изменения ЛП
гипертриглицеридемия
уменьшение уровня ХС ЛВП
Качественные изменения ЛП
образование малых плотных ЛНП
перекисное окисление
неферментативное гликирование

Распространенность дислипидемии

“Нормальный” уровень ХС ЛНП при СД может быть обманчив...
Диабет
ЛНП
“Норма” ЛНП-ХС, но:
“Норма” ЛНП-ХС
Без диабета
ЛНП
Число ЛНП частиц
Концентрация апоB
Ниже
Риск ИБС
Выше
Мелкие, плотные ЛНП с большим апоB
Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.
апоB
ЛНПХС

Роль маленьких плотных ЛНП в патогенезе атеросклероза у больных с СД 2 типа.
Адаптировано: J-C. Fruchart, 2005
Апо С-III-ЛОНП
Пенистая клетка
Макрофаг
Мал. плотн ЛНП
Маленькие плотные ЛНП абсорбируются преимущественно макрофагами
Свободные радикалы
Маленькие плотные ЛНП более склонны к окислению
Маленькие плотные ЛНП плохо распознаются ЛНП рецепторами

Факторы риска инфаркта миокарда
INTERHEART. Lancet, 2004, Sept 11

Микрососудистые и макрососудистые осложнения СД.
Что развивается чаще?
20%
9%
0
5
10
15
20
25
Макрососудистые
Микрососудистые
Лица с СД и осложнениями
(9лет заболевания) (%)
Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.
n=5102
n=5102

BARI: Диабет причина менее успешных результатов после ангиопластики
0
5
10
15
20
25
30
35
Пациенты без СД
Пациенты с СД
5-летняя смертность (%)
АКШ
ЧТКА-чрезкожная транслюминальная
коронарная ангиопластика
Adapted from BARI Investigators. N Engl J Med 1996:335:217–225
Коррекция гиперлипидемии

Особенности ИБС
при сахарном диабете
Чаще артериальная гипертония.
Тяжелее коронарный атеросклероз:
больше 3-сосудистых поражений,
диффузное вовлечение КА.
Автономная нейропатия.
Чаще встречается безболевая форма ИБС.
Более тяжелый прогноз.
ИМ – более тяжелый, нераспознанный. Первый ОИМ часто является фатальным.
Диабетическая кардиомиопатия.

Из работы United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 1998;352:837-853.
Частота*
Обычный Интенсивный
контроль контроль
глюкозы глюкозы Снижение
(n=2729) (n=1138) риска (%) P
Макроваскулярные осложнения
ИМ 17.4 14.7 16 0.052
Инсульт 5.0 5.6 –11 НЗ
ППС 1.6 1.1 35 НЗ
Смертность от диабета 11.5 10.4 10 НЗ
Смертность от всех причин 18.9 17.9 6 НЗ
Микроваскулярные осложнения 11.4 8.6 25 0.0099
Все осложнения** 46.0 40.9 12 0.029
Исследование UKPDS:
Интенсивный контроль уровня глюкозы значительно снизил частоту микроваскулярных осложнений

Повышение риска ИБС (%)
ХС ЛНП ↑ 1 ммоль/л 57 ХС ЛВП ↑ 0,1 ммоль/л –15
Систолическое АД ↑ 10 мм рт. ст. 15
Уровень HbA1c ↑ 1% 11
Из работы Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.
Эти данные подтверждают необходимость снижения уровня Х-ЛПНП для снижения риска развития ИБС у больных СД.
Исследование UKPDS:
уровень ХС ЛНП оказался самым значимым предиктором риска развития ИБС у больных диабетом

Почему принципы коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц с диабетом без ИБС должны быть такими же как при ИБС?
1. Риск сердечно-сосудистых осложнений одинаков у лиц с диабетом и у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием (например, КБС).
2. Контроль только гликемии недостаточно снижает риск ИБС при сахарном диабете
Согласно современным рекомендациям, коррекция гиперлипидемии является основной мишенью терапии, направленной на снижение риска развития ИБС у больных сахарным диабетом.

Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823–828.
Приоритеты в коррекции факторов риска ИБС при сахарном диабете по результатам исследования UKPDS
ХС ЛНП
ХС ЛВП
HbA1C
Систолическое АД
Курение

?ЛНП-ХС ~20%-50% Статины1,2
Гипергликемия 39% Метформин3
21% (нд) Сульфмоч
/Инсулин3
?ЛВП-ХС ?ТГ ~25% Фибраты3
Риск тромбозов ~15%-20% Аспирин
Гипертония ~25%-44% иАПФ/БКК/АРА
Возможности коррекции факторов риска при диабете
Лечение
Риск фактор
Отн. снижение риска
1. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.
2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98:2513-2519.
3. Garber AJ. Diabetes Obes Metab. 2002;4(suppl 1):S5-S12.

Исследование DALI:
Diabetes Atorvastin Lipid Intervention
Эффективность агрессивной липидснижающей терапии аторвастатином против стандартной липидснижающей терапии аторвастатином у пациентов с СД 2 типа и диабетической дислипидемией

Исследование DALI:
Цель
У пациентов с СД выявляются характерные нарушения липидного обмена (повышенный уровень ХС ЛНП, высокий уровень триглицеридов, сниженный уровень ХС ЛВП).
Агрессивная липотропная терапия может быть эффективным методом снижения кардиоваскулярного риска у этих пациентов.

Исследование DALI
Дизайн и методы исследования:
двойное слепое, плацебоконтролиуемое, рандомизированное;
длительность исследования – 30 недель;
доза аторвастатина 10 и 80 мг;
исходный уровень ТГ натощак 1,5 - 6.0 ммоль/л;
пациенты с СД 2-го типа и диабетической дислипидемией.

Уровень триглицеридов
Аторвастатин в дозе 10 мг и 80 мг обеспечивает одинаковое выраженное снижение уровня триглицеридов у пациентов с СД 2-го типа.
Исследование DALI

-30
-41
-31
6
-39
-42
-33,7
-25,4
5,2
-40,2
-34,6
-52,3
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
ОХ
ЛНП
ТГ
Апо В
ЛВП
ОХ/ЛВП
10 мг аторвастатина
80 мг аторвастатина
%
DALI study. Diabetes Care 2001; 24: 1335-41.
Значительное снижение липидных параметров у больных сахарным диабетом при приёме аторвастатина 10 мг и 80 мг

Цели лечения (ХС-ЛНП < 2,6 ммоль) были достигнуты
у 71,2% пациентов при приёме 10 мг аторвастатина,
у 84,7% пациентов при приёме 80 мг аторвастатина
по сравнению с 11,1% пациентов в группе плацебо.
В обеих группах более 75% пациентов достигли целевых уровней триглицеридов.
Показатели безопасности аторвастатина при приеме стандартной или высокой дозы не отличались от показателей безопасности плацебо.
DALI study. Diabetes Care 2001; 24: 1335-41
Эффективное снижение уровня липидов у пациентов с СД 2-го типа и диабетической дислипидемией.

Первичная и вторичная профилактика ИБС статинами у больных сахарным диабетом
AFCAPS
CARE
4S
LIPID
Исходный
ХС ЛНП
мг/дл
(ммоль/л)
Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-22; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-19; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20:614-20; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-67; LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
Препарат
No.
↓ ХС ЛНП
Ловастатин
Правастатин
Симвастатин
Правастатин
25%
28%
36%
25%
150 (3.9)
136 (3.6)
186 (4.8)
150 (3.9)
239
586
202
782

Первичная и вторичная профилактика ИБС статинами у больных сахарным диабетом
AFCAPS
CARE
4S
LIPID
4S-Extended
↓ риска ИБС в группе
Препарат
No.
Lovastatin
Pravastatin
Simvastatin
Pravastatin
Simvastatin
43%, NS
25%, p=0.05
55%, p=0.002
19%, NS
42%, p=0.001
37%
23%
32%
25%
32%
239
586
202
782
483
↓ риска ИБС у б-х СД
Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622; Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519; Pyörälä K et al. Diabetes Care 1997;20:614-620; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357; Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667.

У пациентов с диабетом симвастатин снижает риск развития:
больших сердечно-сосудистых событий на 55%
общей смерти – на 43%
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

HPS: Симвастатин предупреждал развитие основных СС осложнений у лиц с СД 2
0
10
15
Осн корон.осл.
Инсульт
Реваскуляризация
Лица с осложнениями
за 5 лет (%)
n=2985
n=2978
n=2985
n=2978
n=2985
n=2978
*p<0.0001; **p<0.01; ***p=0.02
Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.
12.6
6.5
9.4
5.0
27%
снижение риска*
24%
снижение риска**
10.4
8.7
17%
снижение риска***
Плацебо
Симвастатин 40 мг
5

HPS: Симвастатин снизил случаи больших сосудистых событий у пациентов с СД 2 независимо от возраста и пола.
Пациенты с ССО за 5лет (%)
0
10
20
30
40
<65 лет
20.1
15.7
n=1696
n=1675
≥65 лет
31.6
25.9
n=1289
n=1303
Мужчины
n=2083
27.8
22.8
n=2064
Женщины
n=902
18.6
14.2
n=914
Плацебо
Симвастатин 40 мг
0
10
20
30
40
24%
*
21%
*
21%
*
25%
*
Возраст
Пол
Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.
*p<0.05

HPS: Симвастатин при у диабетиков с АГ и ожирением
0
10
20
30
Основные ССО за 5 лет (%)
Без АГ
22.3
17.9
n=1783
n=1782
АГ
29.1
23.6
n=1202
n=1196
Норма
n=646
24.0
19.6
n=629
Ожирение
n=1123
24.0
20.3
n=1060
Плацебо
Симвастатин 40 мг
0
10
20
30
22%
*
22%
*
21%
*
17%
*
Гипертония
Ожирение
Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.
*p<0.05

HPS: Симвастатин в дозе
40 мг в сутки помог сохранить функцию почек
симвастатин
(n=7999)
плацебо
(n=7697)
0
2
4
6
8
Повышение концентрации креатинина в плазме после 5 лет наблюдения (мкмоль/л )
10
8.9%
7.1%
–20%
(P<0.0001)
Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.

Цель исследования CARDS - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study
Оценить эффективность и безопасность применения аторвастатина в дозе 10 мг при ежедневном приеме, по сравнению с плацебо в первичной профилактике ССЗ (коронарная болезнь сердца и инсульт) у 2838 пациентов с СД 2-го типа без подъема уровней холестерина (ОХС < 4,1 ммоль/л + один фактор риска).

CARDS: Влияние лечения на
первичные конечные точки
* N (% рандомизированных)
.2
.4
.6
.8
1
1.2
Аторвастатин лучше Плацебо лучше

CARDS: Аторвастатин 10 мг при СД 2 без гиперлипидемии
Аторвастатин снижает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость
Аторвастатин снижает риск инсульта
Аторвастатин снижает риск развития острого коронарного события
.
48%
CARDS study. Lancet 2004; 364: 685–696

CARDS: Совокупный риск
для всех случаев смерти
Относительное снижение риска на 27%
(95%CI: -1-48) p=0.059
Совокупный риск (%)
года
аторва
плацебо
плацебо
82 смерти
аторвастатин
61 смерть
351
332
730
709
1110
1094
1401
1370
1418
1395
1428
1410

Особые неблагоприятные события
Количество пациентов (% с событием)
41 (2.9%)
48 (3.4 %)
Не СС смерть*
4 (0.3%)
3 (0.2%)
Несчастный случай/самоубийство/
насильственная смерть
139 (9.7%)
16 (3.5%)
148 (10.5%)
15 (3.3%)
Рак или опухоль
Рак или опухоль молочной железы
Аторвастатин 10 мг
плацебо
Тип события
* Время наблюдения включало еще 3 недели после даты окончания исследования.

Заключение по CARDS
У пациентов с СД 2-го типа и невысоким уровнем холестерина, аторвастатин в дозе 10 мг в день безопасен и высоко эффективен для снижения риска первичных кардиоваскулярных событий, включая инсульт.
Уровень холестерина ЛНП не может служить единственным критерием для назначения статинов у больных диабетом 2 типа. Суммарный риск должен быть главным критерием.
Дискуссии о том должны ли все пациенты с диабетом 2 типа получать статины должны теперь сводиться к вопросу: «А есть ли пациенты с диабетом с достаточно низким риском чтобы им не было назначено безопасное и эффективное лечение статинами».

Корреляция между снижением Х-ЛПНП и уменьшением риска ИБС в исследованиях вторичной профилактики
HPS =Исследование защиты сердца; CARE=Исследование холестерина и повторных событий; LIPID=Длительное лечение правастатином при ишемической болезни; 4S=Скандинавское исследования выживаемости при лечении симвастатином; Лечение до достижения новых целей.
aЧастота событий в HPS, CARE, и LIPID – смерть от ИБС и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ). Частота событий в исследованиях 4S и TNT также включают в себя реанимационные мероприятия при остановке сердца.
Адаптировано из LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435.
Х-ЛПНП, мг/дл (ммоль/л)
Частота событий,a %
0
30
0
25
20
15
10
5
70
(1.8)
Статин
Плацебо
4S
4S
CARE
HPS
TNT (аторвастатин 80 мг)
LIPID
TNT (аторвастатин 10 мг)
HPS
CARE
LIPID
90
(2.3)
110
(2.8)
130
(3.4)
150
(3.9)
170
(4.4)
190
(4.9)
210
(5.4)

Оптимальные значения липидных параметров для больных с документированным атеросклерозом, лиц высокого и очень высокого риска осложнений атеросклероза (риск SCORE ≥ 5%),
пациентов с СД 2 типа
Российские рекомендации, 2009 г.

Первая информация о NCEP ATP-IV.
ACC , 59 th Scientific Sessions, Atlanta, 14-16 March 2010,
ВСЕ пациенты с ИБС должны иметь ХС-ЛНП < 70 мг/дл (1,8 ммоль/л )
ВСЕ пациенты старше 40 лет с СД2Т, FRS > 20%, или вч-СРБ > 2.0 (?) должны получать статины со снижением уровня ХС-ЛНП по крайней мере на 35%.
Апо В -100 – возможная (optional) цель для терапии у пациентов высокого риска ( < 80 мг/дл)
Возможно, ATP IV будет рекомендовать тройную цель у больных ИБС: ЛНП < 1.8 ммоль/л, Тг < 1.7 ммоль/л, ЛВП > 1,2 ммоль/л
Комбинированная терапия для пациентов, не достигших целевых уровней липидов