КОМП’ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ

Загальні тенденції на світовому фармацевтичному ринку: витрати зростають, кількість вдалих оригінальних розробок знижується

1
Розробка оригінального лікарського засобу – унікальний мультидисциплінарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними і безпечними властивостями.
витрати на синтез і скринінг біологічно активних речовин, доклінічні, клінічні дослідження, витрати на маркетингові дослідження та рекламу складають 400 – 650 млн. американських доларів;
тривалість перерахованих робіт – 12 – 15 років;
з 10 000 речовин з потенційною терапевтичною активністю лише 1 проходить весь шлях до впровадження в клінічну практику.

2
Причини невдач, з якими стикається дослідник в процесі впровадження в медичну практику оригінальних ліків:
недосконалі фармакокінетичні та біофармацевтичні показники – 40%
відсутність належної ефективності
– 30%
токсичність – 21%
комерційні чинники – 9%.

Традиційний шлях розробки оригінального препарата
Ідентифікація хвороби
Виділення білка,
пов’язаного з хворобою
(2-5 років)
Пошук ефективного
антагоніста для даного білка
(2-5 років)
Доклінічні
дослідження
(1-3 роки)
Виробництво
пробних
партій
Клінічні дослідження (2-10 років)
Реєстрація препарату
(2-3 роки)

Впровадження сучасних технологій в розробку ліків
За останні декілька років з’явилися «революційні» технології :
Генні чипи, геноміка
Біоінформатика і молекулярна біологія
Банки білкових структур
Високоефективний скринінг і аналіз
Скринінг в віртуальних лабораторіях
Докінг
Комбінаторна хімія
In-vitro ADME тестування
Як це використовується в фармакології?

Ідентифікація
хвороби
Геноміка, протеоміка
Високоефективний скринінг
Молекулярне моделювання
Віртуальный скринінг
Комбінаторна хімія
IN VITRO та IN SILICO ADME моделі
Скринінг до 100000 потенційних
антагоністів даного білка в день
Використання комп’ютера
для передбачення активності
Клітинні та комп’ютерні моделі
витісняють тестування на тваринах

Хемоінформатика – комп’ютерне передбачення біологічної активності речовин

3
З’ясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю
(Quantitative Structure-Activity Relationship)
– один із шляхів підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів.
QSAR вимагає максимально
детальної інформації про
тривимірну структуру як
біологічно активних речовин,
так і молекул-мішеней
людського організму.

4
Найбільш значні успіхи природничих наук, що дали змогу досліджувати структуру біомолекул: вдосконалення рентгеноструктурного аналізу – дослідження тривимірної структури кристалізованих речовин;
розробка спектроскопії ядерного магнітного резонансу – дослідження речовин в розчині;
генна інженерія – синтез великої
кількості субстратів для хімічних та
фізико-хімічних досліджень;
комп'ютерне моделювання.

5
Принципові завдання комп’ютерного моделювання:
розрахункове відтворення (побудова) різноманітних систем та їх властивостей; розрахункове відтворення різноманітних процесів – комп’ютерний експеримент;
виявлення та опис
функціональних залежностей
(кореляцій).

6
Використання комп’ютерного моделювання в фізико-хімічній фармакології:
розрахунки будови і спектрів молекул та інших атомно-молекулярних систем на основі квантової хімії і теоретичної молекулярної спектроскопії;
побудова потенціальних
поверхонь;
встановлення кореляцій
структура-активність для
біологічно-активних
речовин.

Квантова фармакологія:
- розділ науки, в якому знання електронної структури препаратів використовується для de novo дизайна лікарських засобів, вивчення зв’язку між структурою та біологічною активністю речовин та встановлення фармакофорів і пояснення механізму дії медикаментів
– W.G. Richards, 1977.
- розділ науки, який використовує методи комп’ютерного моделювання та принципи теоретичної хімії для встановлення молекулярної структури ліків та механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму.

7
Програми з розрахунків квантово-хімічних властивостей використовуються в сучасній фармакології для вирішення наступних завдань:
встановлення структури і властивостей біомолекул;
дослідження механізмів біохімічних реакцій;
вивчення не валентних
міжмолекулярних взаємодій.

8
HyperChem - програма для комп’ютерного моделювання молекул та дослідження квантово- хімічних параметрів молекулярної динаміки.
До функцій HyperChem належать:
Малювання молекул з окремих атомів та переведення плоских зображень молекул в тривимірне (3D) зображення.
Використання тривимірних молекулярних структур з інших форматів та баз даних, наприклад, з банку білкових структур (Brookhaven Protein Data Bank).
Моделювання молекул, наприклад, шляхом зміни координат атомів, зміни кутів.
Геометрична оптимізація молекул для знаходження найбільш стабільних конформацій за алгоритмами Steepest Descent, Fletcher-Reeves, Polak-Ribiere та ін.
Настройка та регулювання показників молекулярної динаміки шляхом врахування параметрів молекулярної механіки, параметрів ab intio або напівемпіричних квантово-хімічних методів.
HyperChem © Hypercube, Inc.

9
Квантово-хімічний комплекс GAMESS:
дозволяє проводити розрахунки шляхом врахування параметрів ab intio може бути інтегрований у хімічний програмний пакет СhemOffice
використовується для
розрахунків властивостей
молекулярних систем великих
розмірів
О.Грановський, Лабораторія хімічної кібернетики, МДУ імені М.В. Ломоносова, Москва

10
Дослідження квантово-хімічних властивостей селективного
α1-адреноблокатора празозина

11
Заряди на атомах та напрямок диполю в молекулі празозина

12
Локалізація вищої зайнятої та нижчої вільної молекулярних орбіталей в молекулі празозина

13
Розподіл електростатичного потенціалу в молекулі празозина

14
Енергетичні властивості
молекули празозину
Number of electrons = 146
Number of Double Occupied Levels = 73
Charge on the System = 0
Total Orbitals = 133
Total Energy = -105132.5701438 (kcal/mol)
Total Energy = -167.536069823 (a.u.)
Binding Energy = -5201.3933428 (kcal/mol)
Isolated Atomic Energy = -99931.1768010 (kcal/mol)
Electronic Energy = -843595.5221606 (kcal/mol)
Core-Core Interaction = 738462.9520168 (kcal/mol)
Heat of Formation = -57.1053428 (kcal/mol)
Gradient = 0.0815608 (kcal/mol/Ang)

15
Висновки
Програма GAMESS поступається програмі HyperChem за такими показниками, як спектр виконуваних задач та адаптованість до користувачів різних спеціальностей, але є безкоштовною та менш вибагливою до ресурсів комп'ютера.

16
Перспективи:
Розрахунки квантово-хімічних параметрів взаємодії празозину з біолігандами у водному розчині та моделювання взаємодії празозину з α1-адренорецептором