Макроліди

КЛАСИФІКАЦІЯ МАКРОЛІДІВ
За кількістю атомів вуглецю в лактонному кільці:
14-членні макроліди: диритроміцин, еритроміцин, олеандоміцин, рокситроміцин (рулід), кларитроміцин (біноклар, клабакс, клацид, фромілід), проліки, телітроміцин, флуритроміцин, ;
15-членні макроліди: азитроміцин (сумамед) – азалід, оскільки в кільці є атом азоту);
16-членні макроліди: спіраміцин, джосаміцин, мідекаміцин (макропен), міокаміцин, рокітаміцин.
© Хухліна О.С.

КЛАСИФІКАЦІЯ МАКРОЛІДІВ
За походженням:
природні - еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин (роваміцин), джосаміцин, мідекаміцин (макропен);
напівсинтетичні – диритроміцин, міокаміцин, кларитроміцин, рокситроміцин (рулід), азитроміцин (азитрокс, зитролід, сумамед, хемоміцин), флуритроміцин;
проліки – пропіоніл, етилсукцинат (ефіри еритроміцину), стеарат (сіль еритроміцину), ацетилцистеїнат, ацистрат, пропіонілмеркаптосукцинат, естолат (солі ефірів еритроміцину), тролеандоміцин (ефір олеандоміцину).
кетоліди – телітроміцин.
© Хухліна О.С.

Механізм дії макролідів
Макроліди (разом з лінкозамідами і стреп-тограмінами) входять до групи MLS-анти-біотиків, які мають однаковий механізм дії – зворотнє зв’язування з різними домена-ми каталітичного пептидил-трансферазно-го центру 50S субодиниці рибосоми, внас-лідок чого порушуються процеси транс-локації/транспептидації і передчасно від-щеплюється тРНК-поліпептидний ланцюг, що призводить до припинення збірки біл-кової молекули
© Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів
β-гемолітичний стрептокок групи А (S. pyogenes) – кларитроміцин> еритроміцин;
пневмокок (S. pneumoniae), золотистий стафілокок (S. aureus), за виключенням метицилінрезис-тентних штамів останнього - кларитроміцин;
© Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів
збудники коклюшу (Bordetella pertussis), дифтерії (Corynebac-terium diphtheriae) – мідекаміцин;
збудник эритразми (Corynebac-terium minutissimum); мораксела (Moraxella catarrhalis) - азитроміцин,
© Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів
легіонела (Legionella spp.), Helico-bacter pylori, лістерії (Listeria mono-cytogenes); хламідії (Chlamydia trachomatis) - кларитроміцин;
мікоплазма (Mycoplasma pneumoniae) – мідекаміцин;
уреаплазма (Ureaplasma urealyticum), токсоплазма (T.gondii), криптоспоридії (Сryptosporidium parvum) – спіро-міцин, азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин.
© Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів
Гемофільна паличка (Haemophilus influenzae) – азитроміцин;
борелії (Borrelia burgdorferi), збудники раньової інфекції при укусах тварин (Pasteurella multocida, Eikenella corrodens) і деякі бактероїди, у т.ч. Bacteroides fragilis – всі макроліди, крім диритроміцину.
Мікобактерії (M.avium, M.leprae) – кларитроміцин, азитроміцин.
© Хухліна О.С.

Механізми резистентності мікроорганізмів до макролідів
модифікація мішені їх дії внаслідок вироблення мікроорганізмами ферменту метилази еритроміцинрезистентності, під дією якої макроліди втрачають здатність зв’язуватися з рибосомами (MLSB-фенотип) – ха-рактерний для S.aureus, M.pneumo-niae, S.pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. і Bacteroides spp.;
© Хухліна О.С.

Механізми резистентності мікроорганізмів до макролідів
активне виведення препарату (еффлюкс) з мікробної клітини (М-фенотип) - S.pneumoniae, S.pyogenes, S.epidermidis, S.aureus, Enterococ-cus spp.
© Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів
Після вживання досередини макроліди частково руйнуються під дією НСl шлунка, особливо еритроміцин і олеандоміцин. Підвищену стійкість до кислоти мають кишковорозчинні форми і деякі ефіри, наприклад, еритроміцину стеарат. Нові макроліди, особливо кларитроміцин, також характеризуются вищою кислотостабільністю. Суттєвий вплив на біодоступність макролідів може виявляти їжа (еритроміцин> спіра-міцин, диритроміцин, кларитроміцин> рокситроміцин, азитроміцин).
© Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів
Наявність двох піків концентрації в крові (найвища – рокситроміцин; найнижча - азитроміцин), що обу-мовлено їх депонуванням у жовчному міхурі.
При внутрішньовенному введенні швидко досягаються високі концентрації в крові.
Зв’язування з білками плазми крові (α1-глікопротеїнами) – рокситроміцин (92-96%), спіраміцин (10-18%).
© Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів
За здатністю проходити через різні гістогематичні бар’єри (за виключенням гематоенцефалічного) переважають β-лактами і аміноглікозиди.
Перевагою є здатність створювати дуже високі і стабільні концентрації в тканинах, які перевищують рівень препаратів в сироватці крові (азитроміцин).
© Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів
Добре проникають всередину клітин і створюють високі внутрішньоклітинні концентрації. здатні проникати всере-дину фагоцитарних клітин: макрофагів, фібробластів, поліморфноядерних гра-нулоцитів, і з ними транспортуватися у вогнище запалення (більшою мірою азитроміцин і кларитроміцин).
© Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів
Метаболізуються в печінці з утворенням як неактивних метаболітів, так і сполук, наділених антибактеріальними власти-востями (14-гідроксикларитроміцин).
Метаболіти виділяються переважно з жовчю і потім з фекаліями. Екскреція нирками становить 5 - 10%.
Т1/2 – від 1,5 годин (еритроміцин, джосаміцин) до 65 годин (диритроміцин).
© Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів
При порушенні функції нирок Т1/2 більшості макролідів (за виключенням кларитроміцину і рокситроміцину) не змінюється.
При цирозі печінки може значно збільшуватися період напіввиведення еритроміцину і джосаміцину.
© Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів
Диспепсичні розлади (біль, нудота і блювання) – особливо еритроміцин і олеандоміцин - стимулююча дія на моторику шлунково-кишкового тракту (агоністи рецепторів, чутливих до мотиліну - ендогенного стимулятора моторики). Небажані реакції з боку нижніх відділів кишечника виникають рідко, хоча описані випадки розвитку діареї.
© Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів
Холестатичний гепатит, що супроводжується жовтяницею, приступоподібним болем у животі, еозинофілією і високим рівнем печінкових трансаміназ в сироватці крові - при тривалому застосуванні еритроміцину і олеандоміцину.
© Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів
Зворотні ототоксичні реакції (погіршення слуху і дзвін у вухах) - спостерігаються рідко за призначення високих доз еритроміцину і кларитроміцину, особливо хво-рим з порушенням функції нирок.
© Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів
4. Тромбофлебіти (при в/в введенні макролідів) – за швидкого введення і високої концентрації розчинів.
5. Ймовірний розвиток суперінфекції (Candida, грамнегативні бактерії) в шлунково-кишковому тракті.
6. Гіперчутливість (відзначається дуже рідко).
© Хухліна О.С.

Клінічне застосування макролідів
1. Інфекції дихальних шляхів (ефективні у 80-90% хворих на бронхіти, гострі середні отити, синусити, тонзилофарингіти, позалікарняні пневмонії, коклюш, дифтерія). З урахуванням спектру атимікробної активності і вдалого фармакокінетичного профілю макроліди вважаються препаратами вибору при „атиповій” пневмонії.
2. Стафілококові інфекції шкіри та м’яких тканин (імпетиго, фурункульоз, фоллікуліт, целлюліт, пароніхія).
3. Інфекції, що передаються статевим шляхом (хламідіоз статевих шляхів, м’який шанкр, сифіліс).
© Хухліна О.С.

Клінічне застосування макролідів
4. Інфекції шлунково-кишкового тракту (бактеріальна діарея, викликана кампілобактеріями і криптоспоридіями).
5. Токсоплазмоз.
6. Інфекції, що викликаються мікобактеріями.
7. HP-асоційована виразкова хвороба.
© Хухліна О.С.

Протипоказання до призначення макролідів
Абсолютні (ризик/ефект): гіперчутливість негайного типу, вагітність (кларитроміцин).
Відносні (ризик/ефект): вагітність (мідекаміцин, рокситроміцин, азитроміцин); грудне вигодовування (азитроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин), важка печінкова недостатність (азитроміцин).
© Хухліна О.С.

Взаємодія макролідів з іншими лікарськими засобами
Небажані поєднання (збільшується ризик гепатотоксичності або подовжується інтервал QT з виникненням шлуночкових аритмій):
Астемізол, терфенадин; лінкозаміди, хлорамфенікол, ксантини (за виключенням дифіліну), карбамазепін, циклоспорин, вальпроєва кислота, непрямі антикоагулянти.
© Хухліна О.С.

Комбінація макролідів з іншими антибіотиками можлива з:
бета-лактамами;
фторхінолонами;
аміноглікозидами;
рифампіцином.
© Хухліна О.С.