Нефротический СиндромЭтиология и лечение 2002

\
У 4-х летнего афро-американского ребенка больного астмой в течение 4 недель наблюдается увеличение периорбитальных отеков .
Увеличение веса за счет:10% задержки воды в тканях; Снижения диуреза ; Наблюдается понос.
Оценка данных
Ведение

Пример № 2.

Содержание лекции
Современные достижения.
Клинические особенности.
Ведение.
Осложнения.
Патогенез.
Течение и исход.
Фокусированный сегментированный гломерулосклероз.
Итоги и выоды.

Фотография больного

Микроскопия: Минимальные изменения.

Схематическое изображение нормальной гломерулы.

Электронная микроскопия нормальной гломерулы.

Электронная микроскопия: Сглаживание малых отростков подоцитов.

Определение.
В термин идиопатический нефротический синдром (ИНС) входят следующие симптомы:
Протеинурия (преимущественно альбуминурия)
Гипоальбуминемия
Гиперлипидемия
Отёки

Синонимы.
Клинические.
- Липоидный нефроз.
Морфологические.
Нефропатия с минимальными изменениями или нефротический синдром с минимальными изменениями.
Болезнь Нила.
Болезнь малых отростков подоцитов.

Достижения: 1960-2002
Известна природа заболевания
Снижение заболеваемости и смертности
Разработаны принципы лечения
Распознаны современные тенденции
Во всём мире признана значимость локального гломерулосклероза.
Разработаны диализ и трансплантат

Клинические Характеристики
Классический больной:
«Типичный»: 2-4 года с коварно подступившими генерализованными отёками
Заболеваемость 2-7/100000 населения
Распространённость 15,7/100000
Возрастное распределение
<1 года: Врождённый нефротический синдром
2-4 года: пик заболеваемости
>6-ти лет: Нефропатия с минимальными изменениями не доминирует в этом возрасте

Клиническая картина.
История
Аллергия в анамнезе - @20%
Лёгкие-умеренные генерализованные отёки
Предшествующие воспаления мочевых путей и/или иммунизация.
Боли в животе, понос – редко рвота
Клиническое обследование
Отёки, инфекция, не типичное АД

Лабораторные находки
Протеинурия – низкого молекулярного веса (например, альбумин, гамма-глобулин и трансферрин) определена как: >300мг/день или отношение протеин/креатинин >2 в обычной моче.
Гипоальбуминемия (<2,5г/Дл), гиперлипидемия – особенно холестерин
Азот мочевины крови – нормальный; креатинин – нормальный, если нет повреждения почки
Гематология:  гематокрит – отражает гемоконцентрацию;  тромбоциты;
Электролиты: К, CL, CO2 ↔, Na – могут ложно казаться  из-за  плазменных липидов;  СОЭ – не специфический показатель; С – норм., если нет атипии;

Ведение
Госпитализация: Только если тяжёлая отёчность, тяжёлая инфекция или гипертония
Лечение антибиотиками: специфическое и профилактическое
Оценка туберкулёзного статуса ППД
Лечение стероидами: преднизон 60 мг/М2/день – 80 мг/день – MAX

Ведение в остром периоде
Госпитализированный больной (2)
Диета: Ограничение соли в отёчном периоде (если соли слишком мало, дети не будут есть)
Диуретики: Воздействующие на петлю Генле – Фуросемид и Метазолон – Использовать с ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Калий сохраняющие препараты
В/в – Альбумин: вводится экономно, 1г/кг/день, обязательно медленно, чтобы избежать отёк лёгких

Значение ранней рекции ИИБПД
334 Больных

Значимость начального лечения
«Интенсивность начальной терапии при нефропатии с минимальными изменениями определяет частоту последующих рецидивов и вероятности для ребёнка приобрести часто рецидивирующее заболевание»
Bargman: KI: 1999 (в дискуссии о медицине, основанной на доказательствах)

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ В МЕДИЦИНЕ (1)
Статистический анализ проведенного лечения
Произвольно-контролируемый метод (ПКМ), который демонстрирует статистически достоверную разницу
ПКМ, который не соответствует критериям 1-го уровня
Не произвольно контролируемый метод с современным контролем
Перед-после изучение или серии заболеваний
Серии заболеваний без контроля
Сообщение о заболеваниях

Оценочная система для рекомендаций
1-й уровень исследований
2-й уровень исследований
3-й уровень
Ниже, чем 3-й уровень – включено мнение специалиста
СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ В МЕДИЦИНЕ (2)

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ В МЕДИЦИНЕ(3)
Лечение 1-й аттаки
1-я рекомендация: 60мг/м2/день преднизона – (макс. 80) х 4-6 недель
Лечение рецидивов
2-я рекомендация: 60 мг/М2/день (макс. 80 мг) до исчезновения белка в моче, затем 40мг/М2/день в течение 4-х недель

Годовая Классификация в соответствии с реакцией на лечение
Безрецидивный
Нечастые рецидивы
Частые рецидивы
Другие

Ожидаемая реакция на лечение идиопатического нефротическеого синдрома (ИНС)
Разрешение инфекции, если присутствует
Разрешение отёка и протеинурии
Выписка из стационара через 1 нед. – 10дней
Возврат к нормальной жизненной активности
Нормализацитя биохимических показателей к 6-й неделе

Стероидная терминология
Стероид чувствительный
- Быстрая ремиссия
Стероид-зависимый
- Протеинурия + другие симптомы возникают со стероидной зависимостью/отменой
Часто рецидивирующий
_ 2 рецидива/6 месяцев
Стероидо устойчивый
- Протеинурия + др. Симптомы остаются несмотря на 6-8 недель стероидной терапии
Метил-преднизолон
- Иногда используется, если клиническая картьина похожа на нефропатию с минимальными изменениями, но не поддаётся лечению

Исследование отсутствия реакции на стероидное лечение
Heадекватная доза
Heадекватная желудочно-кишечная абсорбция (? Отёк ЖКТ)
Явная или скрытая инфекция
Семейная предрасположенность
Лежащая в основе почечная патология

Атипичные свойства. Показания к чрезкожной почечной биопсии
Дети в возрасте < 1года или >12лет
Гипертония, сыпь, хронические заболевания
Азотемия без олигурии
Значительная гематурия;  С3,  с4
Отсутствие реакции на стероидное лечение (обычно 6-8 недель ежедневно)

Осложнения нефротического синдрома и побочные действия стероидов
Инфекции:перитониты, целлюлиты, пневмония
Гиперкоагуляторные осложнения: тромбоэмболизм
Шок - Вторично к массивному диурезу, гастроэнтериту
Пубертатный период - низкий рост и ожирение
Стероидная токсичность - ожирение, гирсутизм, гипертензия, отставание в росте, деминерализация костей
Психологические
Хроническая почечная недостаточность

Левамизол:иммуномодулирующий агент.
Современные исследования с использованием Левамизола 2.5 мг/кг/через день с последующими 6-ю неделями ежедневного и через день приема стероидов .
Результаты:
Средняя частота рецидивов без левимазолом 3.0 ± 1.5/лет
с левимазолом 0.9 ± 0.7/года
Отсутствие неблагоприятных еффектов
Комметарии: отсутствие контрольных испытаний; позволяет уменьшить или исключить стероиды.
Роль медикаментов не определена (широко не применяются)

Течение и исход
Рецидивирующее течение в течение детства
Стероидная зависимость/токсичность
Часто
Альтернативные препараты
Используются всё больше
Острая смертность
Редко
Устойчивая ремиссия
- Большинство к подростковому возрасту
Остальные
Входят во взрослое состояние с – протеинурией, нефротическим синдромом, ТСПЗ (терминальная стадия поч. заб-я)

Стероидная устойчивость и профилактика прогрессирования
Основа: Уменьшение протеинурии и гиперлипидемии замедляет повреждение почки
Стандарты ведения
Эналаприл: Ингибитор Ангиотензин Превращающего Энзима (ИАПЭ)
Антипротеинурический эффект без гипотензии
Больные с  скоростью гломерулярной фильтрации ( 79 ml/min/1.73 M2) требуют мониторирования К и креатинина
Группа статина: эффективные анти-холестериновые агенты

Эналаприл &Нефротический Синдром (5 больных)
Больной
Год =>
0
2
0
2
0
2
1
129
14
2
3
386
211
2
80
2
2
4
295
124
3
87
2
3
5
292
160
4
381
30
2
2
498
3,115
5
52
19
3
5
210
201
Холeстерин
Альбумин
Белок в моче
Mg/Kg/24 часа

Гломерулопатия, связанная с ожирением
Патогенез: неясный
Результаты обследования 7-ми афро-американских подростков
   Cr,    Alb,  холестерин
Белок в моче: 1.9 - 4 г/ день ( норма 330 mg или меньше/24 часа)
Почечная биопсия: ФСГС (другие показывают ранние гломерулярные изменения)
Ожирение (индекс массы тела > 30 ),  АД, 0 отёки
Может привести к терминальной стадии почечного заболевания (ТСПЗ)
Лечение
Снижение веса
Эналаприл
Статины
Modified from Adelman J Ped, 2001

Pathology

Пять основных причин нефротического синдрома у детей
Нефропатии с минимальными изменениями
Нефропатии с минимальными изменениями с отложением иммуноглобулина М
Фокальный сегментный гломерулосклероз(ФСГС)
Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН)
Мембранозная нефропатия (МН)

ФСГС и Нефропатия с минимальными изменениями
Нефротический синдром – оба
Невовлечённые гломерулы при фокальном сегментном гломерулосклерозе (ФСГС) часто выглядят идентичными с таковыми при нефропатии минимальных изменений
Гломерулярная гипертрофия: ранний признак ФСГС
ФСГС после первой биопсии показывает нефропатию минимальных изменений
Больные могут давать ремиссию на преднизолоне
ФСГС превалирует больше у цветного населения

Международное изучение почечных заболеваний у детей (МИПЗД)
Началось в 1970 г., вовлечён 471 ребёнок с нелечённым нефротическим синдромом
Все дети подверглись почечной биопсии, интерпретированной патологоанатомом, который не имел клинической информации.

Повреждение 3 мес.- 6 лет 6 – 16 лет
Минимальные
изменения 87 % 53 %
Другие 13 % 47 %
Влияние возраста на превалирование нефропатии минимальных изменений
ISKDC, Journal of Pediatrics, 1981

Находки в 1990 –х
Минимальные изменения наименее частые во всех возрастных группах (дети)
Увеличилось превалирование фокального гломерулосклероза
Цветные дети поражаются непропорционально больше

Изменения в гистологии в последние десятилетия
Churg 1970 (ISKDC) KI, 1999 ( Texas )
Texas (N=105)

*Texas KI 1999
Нефротический синдром: гистопатология
Распределение по этничности (Техас, USA)

Фокальный Сегментный Гломерулосклероз

Фокальный сегментный гломерулосклероз (ФСГС): особенности
Любой возраст
Увеличение в частоте – Этнические меньшинства (1970 – до настоящего времени)
Демонстрация случая: нефротический синдром,  АД
Находки в моче:  протеинурия (прот./креат. > 4 ); эритроциты
Сыворотка: Креат.,  Hct, гипоальбуминемия гиперхолистеринемия и липиды

ФСГС: Лечение
Стероиды: орально преднизолон;
пульсовой метод введения преднизолона(в/в)
Циклоспорин: различные дозы
Циклофосфамид: орально или пульсовым методом(I.V.)
Схема лечения: I.V. Метил преднизолон с циклофосфамидом или хлорамбуцилом
Плазмаферез: используется при рецидивах > трансплантат

ФСГС: Пульсовые стероиды и иммуноподавление

Прогноз в соответствии с ремиссией
Korbet: JASN, 1998
Больные, прогрессирующие к ТСПЗ *

ФСГС: дети и взрослые
Korbet: JASN, 1998

Метил-Преднизолон Пульсовой метод введения: ФСГС
JASN: Tune & Mendoza, 1997
Maximum dose for methylpresnisolone: 1,000 mg
Prednisone maximum: 60 mg qod

Резюме и заключение
Идиопатический нефротический синдром является частой педиатрической патологией
В течение последних десятилетий достигнуты значительные успехи в выявлениии: природы заболевания, патогенеза, патанатомии и лечения. Остаются в силе разногласия по поводу идиопатического нефротического синдрома и ФСГС
Неблагоприятный исход ФСГС приводит к тому что используются различные схемы лечения (нет единого мнения)