Общая эндокринология

*
Взаимодействие гидрофобных гормонов с рецептором (R)
Связывание гормона с R влечет за собой:
диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового шока БТШ 90 (hsp90),
образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК

*
Гормон-респонсивные элементы
Ключевой стадией гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса с двунитевой ДНК.
Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон-респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)].
Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы), (дом-мод) выполняющие функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции.

Десенситизация рецепторов
Снижение чувствительности R к действию гормона - способ защиты клетки от избыточного сигнала и истощения
Причины :
изменение ФЛ микроокружения
химическая модификация R
погружение R в толщу мембраны
интернализация R
др. причины

Межгормональные взаимодействия
Пермиссивный (разрешающий) эффект
Сенсибилизирующий эффект – один гормон повышает чувствительность рецепторов другого к действию «своего» гормона
Антагонистический эффект инсулин-контринсулярные гормоны
Оба эффекта проявляются при стрессе таких процессах как ГНГ (контринсулярные гормоны) лактация и др.

Са организма
В организме hs ~ 1 кг Са, из них:
99% находится в костях – гидроксиапатит (Са фосфат, карбонат, Mg и др ионов)
~ 1% Сa3(PO4)2 (обменный Са костей)
~ 1% Са плазмы крови 2.1-2.6 мМ/л, 9-11 мг% :
~ 45% связан с белками (альбумин)
~ 5% недиссоциирующие комплексы (цитрата, сульфата, карбоната и др.)
~ 50% ионизированный-биол. активный (1.1- 1.3 мМ/л)

Регуляция Са2+ гомеостаза
Уровень Са2+ в крови прецизионный параметр – сдвиг его на 1% запускает механизм Са2+ гомеостаза, который ругулируется тремя основными гормонами:
ПТГ - Паратгормон
1.25 (ОН)3 D3 - витамин D5
кальцитонин

Роль Са2+
Структурная – образование скелета
Межклеточные контакты – десмосомы
Регуляция физиол. процессов – гемостаз
Роль внутриклеточного регулятора (вторичного мессенджера):
- активности многих ферментов
- фактора ЭМС и электро-секреторного сопряжения
- клеточного цикла и дифференцировки тканей
- синхронизация многих клеточных функций
- электрической активности тканей
- ионного баланса клетки
- и т.д. ……

Роль Са2+
Минерализация
Мышечное сокращение
Нервная передача
Структура и функции
белков (гемостаз)
Эндо- и экзоцитоз
Сигнальная трансдукция

Регуляция гомеостаза Са2+
Осуществляется:
Тремя гормонами :
Вит Д5 (кальцийтриол)
Паратгормон
Кальцитонин
В пределах 3-х органов:
ЖКТ (вход)
Почки (выход)
Кости (депо)

Регуляция Са2+ гомеостаза
1,25(OH)2D3

Регуляция Са2+ гомеостаза

Паратгормон повышает [Са2+] в крови
стимулирует:
реабсорбцию Са2+ в дист. канальцах почек
Остеокласты и мобилизацию Са2+ из кости
образование 1,25 (ОН)3 в почках
всасывание Са2+ в кишечнике
тормозит
Реабсорбцию фосфата в прокс. канальцах почек
Собственную секрецию

Синтез вит D5
(предшественник холестерол)
1-2 в коже (УФЛ)
7- дегидрохолестерол → D3 неферментативно
3 в печени
D3→ D4 (25-ОН D3)
25-гидроксилаза
4 в почках
D4→ D5 (1,25 ОН D3)
1α-гидроксилаза

Витамин D5 – экзогенный гормон
Стероидная природа
Сходный со стероидными гормонами б/с (реакции гидроксилирования)
Наличие транспортного белка в крови
Наличие рецепторов в геноме
Механизм действия ч/з экспрессию Са2+связывающего белка (костная ткань, ЖКТ, почки)

Клетки кости

Клетки кости

Движение Са ч/з костные клетки
Остеобласты формируют кость и обычно транспортируют Са в матрикс
Вит D5 стимулирует б/с белка кости
Паратгормон вызывает деградацию кости и выход Са из кости в кровь

Са2+ -зависимые белки
Кальмодулин – активатор АЦ, ФДЭ циклических нуклеотидов, киназы лёгких цепей миозина и др.
Тропонин С – регулятор сокращения скелетных и сердечной мышц
Фосфолипаза С – специфична для фосфоинозитидов образует ИТФ и ДАГ
Кальцинейрин В – фосфатаза фосфорилированных белков
Кальпаин – протеаза
Актинин – актин-связывающий белок
Парвальбумин и Кальсеквестрин – буфер Са2+
Фосфолипаза А2 – образует арахидоновую кислоту
Киназа С – сериновая и треониновая протеинкиназа

Са2+ - зависимые белки (прод.)
Са2+-активируемый К канал – гиперполяризация мембран
Рецептор ИТФ – выход Са2+ из СР
Рецептор рианодина – выход Са2+ из СР
Nа+/Са2+-обменник – выход Са2+ из клетки в обмен на Na+
Са2+-АТФаза – активный транспорт Са2+ из клетки или цистерн СР
Гельзолин – изменяет структуру актина
Виллин – структурирует актиновые филаменты
Кальретикулин – регулятор глюкокортикоидных рецепторов
Аннексии – регулятор экзо- и эндоцитоза, ингибитор фосфолипазы А2

Рахит
Основная причина: дефицит эффектов витамина D5
Дефицит витамина D3 в питании
Дефицит УФЛ
Гиповитаминоз С
Дефицит нутриентов (белок, фосфат, микроэлементы)
Гипоксия
Врожденная недостаточность гидроксилаз витамина D 3, D4
Органические поражения печени и почек

Гомеостаз Са2+ при рахите
1,25(OH)2D3
Потеря Са с мочой

Стресс
(общий адаптационный синдром)
Стрессом называется неспецифическая реакция организма на любые предъявляемые к нему требования
Ганс Селье 1977
Обычно имеются в виду неспецифическая реакция организма ответ на сверхпороговые раздражители - реакция выживания организма

Г. Селье подразделял стресс на:
Эустресс – «хороший» стресс вызывающий + сдвиги в организме
Дисстресс – «плохой» стресс вызывающий – сдвиги, т.е. формирование патологии

Стадии стресса
Все стадии характеризуются резким изменением гормонального фона, регулирующего энергетический гомеостаз (глюкозы).
Тревоги (адреналин- мобилиз гликогена)
Резистентности (КС и контринсул горм - ГНГ)
Истощение и гибель (выход из стресса)

Триада стресса
Гипертрофия надпочечников
Язвы ЖКТ
Лимфопения

Патология ассоциированная со стрессом
1 ст – гипертензия, язвы ЖКТ, инфаркты миокарда и мозга
2 ст – иммунодепрессия, нарушение репродуктивного гомеостаза
3 ст – гибель от истощения ресурсов организма