ОСНОВНЫЕ ПОДХОДЫ ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Литература к лекции:
Дж. Джоуль, К. Миллс, Химия гетероциклических соединений. М. «Мир», 2004. Глава 3, с. 81-92.
Т. Джилкрист. Химия гетероциклических соединений. М. «Мир», 1996. Глава 4, с. 78-151.
Joule J.A., Mills K., Heterocyclic Chemistry, A John Wiley & Sons, Ltd., Publ. 2010. Part 6, pp. 107-114.
Quin L.D., Tyrell J.A., Fundamentals of Heterocyclic Chemistry: Importance in Nature and in the Synthesis of Pharmaceuticals. A John Wiley & Sons, Ltd., Publ. 2010. Chapter 4, pp. 58-97.

Общая классификация гетероциклических систем
Насыщенные и частично насыщенные;
Ароматические
А. По степени насыщенности
Б. По размеру цикла
Трехчленные
Четырехчленные;
Пятичленные /ароматические и неароматические/;
Шестичленные /ароматические и неароматические/;
Семичленные;
Циклы с большим числом атомов, в т.ч. макроциклы

Насыщенные и частично насыщенные гетероциклические системы
Трехчленные гетероциклы:
Четырехчленные гетероциклы:
Пяти- и шестичленные гетероциклы:

Реакции, которые используют для построения гетероциклических систем
Реакции циклизации или реакции замыкания цикла Процессы, при которых замыкание цикла связано с образованием одной связи.
Реакции циклоприсоединения
Процессы, связанные с формированием одновременно двух связей будущего цикла и не сопровождающиеся элиминированием малых молекул

Оптимальный план синтеза гетероциклической системы
Ключевые задачи:
Выбрать одну из связей будущей циклической системы, образование которой наиболее удобно на стадии циклообразования;
Определить степень ненасыщенности образующегося циклического соединения и возможность его окисления;
Установить, на каком этапе, т.е. до, на или после стадии циклообразования, целесообразно ввести необходимые заместители в циклическую структуру.

Возможные подходы к конструированию целевой гетероциклической молекулы
(ретросинтетический анализ тиазольной системы)

Схема синтеза 2,5-дигидротиазола из кетона, серы и аммиака при комнатной температуре
Asonger F.,Offermanns H., Angew. Chem. Int. Ed., 1967, 6, 907.

Реакции замыкания цикла
Наиболее важные типы реакций:
Нуклеофильное замещение при насыщенном атоме углерода; Нуклеофильное присоединение к ненасыщенному атому углерода;
Нуклеофильное присоединение-элиминирование.
Другие реакции, приводящие к замыканию цикла:
Внутримолекулярные радикальные циклизации;
Электроциклические реакции замыкания цикла с участием сопряженной π-электронной системы;
Реакции с участием карбенов и нитренов.

Возможные типы взаимодействий нуклеофил-электрофил
Примеры «строительных блоков» различного типа, которые используются в синтезах гетероциклических систем
Реагенты с двумя электрофильными центрами

Примеры «строительных блоков» различного типа, которые используются в синтезах гетероциклических систем
Реагенты с двумя нуклеофильными центрами
Реагенты с нуклеофильными и электрофильными центрами

Примеры нуклеофильно-электрофильных циклизаций

Синтез бензоконденсированных гетероциклов: аннелирование гетероциклического кольца к бензольному
Основные подходы:
Использование ди-орто-производных бензола;
Использование монозамещенных бензолов, в которых орто-положения реагируют как нуклеофилы (т.е. подвергаются электрофильной атаке).

Варианты замыкания цикла при нуклеофильно-электрофильном взаимодействии
/номенклатура А. Болдуина/
Предпочтительная геометрия переходных состояний при нуклеофильной атаке.
а.Tenud L., Farooq S., Seibl J., Eschenmoser A., Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 2095.
б. Burgi B., Dunitz J.D., Shefter E., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 5065.
в. Procter G., Britton D., Dunitz J.D., Helv. Chim. Acta, 1981, 64, 471.
г. Eisenstein O., Procter G., Dunitz J.D., Helv. Chim. Acta, 1978, 61, 2538.

Синтез ароматических гетероциклических систем
Реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе – наиболее часто встречающийся тип взаимодействия при получении ароматических пяти- и шестичленных гетероциклов
Нуклеофил: β-атом углерода енола, енолят-аниона или енамина
А. Образование связи углерод-углерод:
Нуклеофил: анионный или нейтральный гетероатом
Б. Образование связи углерод-гетероатом

Типичные комбинации реагентов
Замыкание цикла в результате образования связи углерод-гетероатом. Скелет будущей молекулы присутствует в ациклическом предшественнике.
Замыкание цикла с образованием одной связи углерод-гетероатом и одной связи углерод-углерод.
Основные подходы:

Как реализуются на практике эти подходы?
Примеры синтезов пяти- и шестичленных ароматических гетероциклов
1. Образование связи углерод-гетероатом:

Как реализуются на практике эти подходы?
Примеры синтезов пяти- и шестичленных ароматических гетероциклов
2. Образование связей углерод-углерод и углерод-гетероатом:

Электроциклические реакции в синтезе гетероциклических соединений
Основные типы реакций:
1,3-Диполярное циклоприсоединение;
Азареакция Дильса-Альдера.
Общие комбинации, приводящие к образованию пятичленных гетероциклов с использованием реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения:
1,3 - Dipolar cycloaddition chemistry , Vols.1 and 2, Ed. Padwa A., Wiley - Interscience, 1984.

Пример реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения
Nomura Y., Takeuchi Y., Tomoda S., Ito M. M. , Bull. Chem. Soc. Jpn, 1981, 54, 261