От Яда Змеи к SAVEВыгоды от ИАПФ и блокаторов рецепторов AT2

08/99
Содержание
Ренин-ангиотензин-брадикининовая система
История ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТ2
Механизм действия
Клинические показания
АГТ
ХСН или дисфункция ЛЖ
Дисфункция ЛЖ после ИМ
Диабетическая нефропатия
Побочные эффекты
Заключение

08/99
Ренин-Ангиотензин-Брадикининовая Система
Ренин секретируется JG аппаратом почек
Aнгиотензиноген производится печенью
Ренин откалывает декапептид ангиотензин 1 от ангиотензиногена
Во время прохождения через легкие АПФ превращает ангиотензин 1 в ангиотензин 2
Ангиотензин II обладает эффектом повышения АД
АПФ катализирует превращение брадикинина в неактивные пептиды

08/99
Ангиотензин-превращающий фермент : Что это?
Киназа 2 – бивалентная дипептидил карбоксил металлопептидаза
Две формы :
Эндотелиальная ( в сосудах и головном мозге)
Растворимая – в крови и биологических жидкостях

08/99
Yin and Yang of ACE
Bradykinin (via B2 receptor)
Осуществляет вазодилатацию, стимулируя синтез метаболитов арахидоновой кислоты, NO и фактор релаксации эндотелия
Усиливает почечный Na-урез через прямой тубулярный эффект
Увеличивает проходимость сосудов, увеличивает секрецию слизи
Angiotensin 2
Мощный вазоконстриктор, действует непосредственно на клетки гладкой мускулатуры сосудов.
AT2 взаимодействует с симпатической нервной системой : и периферически и центрально
Вызывает задержку натрия и жидкости посредством альдостерона и НУФ
Усиливает миграцию, пролиферацию и гипертрофию клеток
Усиливает рост клеток гладких мышц и гипертрофию кровеносных сосудов и сердца.

08/99
История ингибиторов АПФ
1-ым ИАПФ был teprotide, IV нонапептид
из яда Bothrops jararaca
Выделен и синтезирован в 1971
Captopril был первым пероральным ИАПФ (1978)
Быстрое начало действия с пиком активности через 15 -30 минут, ноT1/2 плазмы всего 2 часа

08/99
Современные ингибиторы АПФ
Длительный T1/2, более мощные.
В настоящее время 9 пероральных ИАПФ, одобренные FDA-Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Ramapril, Quinapril, and Trandolapril
антагонисты рецепторов AT1 (ARB)
Losartan, Valsartan, Irbesartan
История ингибиторов АПФ

08/99
Фармакология ИАПФ
Различия :
Центр активации
сульфгидрил -Captopril
фосфинил -Fosinopril
карбоксил -Enalapril,lisinopril, Benzapril, Quinapril, Ramapril, Trandilopril, Moexipril
Мощность & Т1/2
Распределение и проникновение в ткани
Накопление в сердце
quniapril=benazapril>lisinopril>fosinopril>captopril
экскреция- у всех через почки (fosinopril и trandolapril – также и печёночный метаболизм)

08/99
Ангиотензиновые рецепторы
Ангиотензиновые Рецепторы подтипа AT1 - мишень для новых препаратов
Трансдуктором выступает G Protien (Gq/11), который активизирует фосфолипазу C, чтобы произвести диацилглицерол и инозитолтрифосфат
инозитолтрифосфат активирует выход Са из внутриклеточных депо
2 Са и диацилглицерол активизируют протеинкиназы, фосфорилирующие ферменты и влияющие на функционирование клетки
Ген находится в хромосоме 3
Ген рецептора AT2 находится в хромосоме X

08/99
ИАПФ : клинические показания
Артериальная гипертензия
Застойная сердечная недостаточность
Дисфункция ЛЖ после ИМ
Атеросклеротическая болезнь
Диабетическая нефропатия

08/99
Клинические показания : гипертензия
ИАПФ уменьшают ОПСС, не изменяя частоты сердечных сокращений
При постоянном приёме ИАПФ, уровень АТ-2 и альдостерона имеет тенденцию к возвращению на исходные позиции (AJC 1982;49:1561-1563)
В-адреноблокаторы и диуретики являются первой линией терапии для несложной АГТ
ИАПФ показаны при АГТ, сочетающейся с ХСН иди диабетической нефропатией

08/99
Клинические показания : гипертензия
Расовые отличия
В VA Cooperative Study Group Trial каптоприл в течение 7 недель уменьшил уровень АД у пациентов белой расы больше чем у негров.
т.о. отмечены расовые различия (BR J Clin Pharm 1982; 14:97S-101S)
Расовые Различия пока не известны в отношении блокаторов рецепторов АТ2

08/99
ХСН или дисфункция ЛЖ
Ингибиторы АПФ вызывают
Регрессию гипертрофии ЛЖ
Снижение дисфункции ЛЖ
Уменьшение смертности у пациентов с ХСН
Клинические исследования
CONSENSUS
SOLVD-TREATMENT
V-HEFT II
SOLVD-Prevention

08/99
Накопление ИАПФ в сердце
Quinipril – самый высокий показатель накопления в сердце
Показано, что он превосходит эналаприл в плане распределения в сердечной мышцы у животных
Circulation 1995;91;1 16-19
Relavance of Blockade of Cardiac and Circulatory ACE for the
prevention of Volume Overload induced Cardiac Hypertrophy

08/99
Блокаторы АТ2R столь же эффективны при ХСН как и ИАПФ
ELITE Study- “Evaluation of Losartan in the Elderly”
Отмечена эквивалентная эффективность Лозартана и Каптоприла на прогрессировании ХСН у пожилых пациентов
Отмечено неожиданное уменьшение риска внезапной смерти в группе Лозартана
Lancet 1997;349:747-752
Randomized trial of Losartan vs Captopril
in patients over 65 with heart failure.

08/99
Исследования ИАПФ при дисфункции ЛЖ после ИМ
SAVE NEJM 1992:327:669-667.
CONSENSUS II NEJM 1992;327:678-684
AIRE Lancet 1993;342:821-828
ISIS-4 Circulation 1993 Supplement I
GISSI 3 Lancet 1994;343:1115-1122
TRACE NEJM 1995;333:1670-1676
SMILE NEJM 1995;332:80-85

08/99
ИАПФ после ИМ
Анализ Подгруппы SAVE (Captopril-Study) и TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation Study- ACE post MI) документировал преимущество длительного применения ИАПФ после ИМ
Преимущество в предотвращении дисфункции ЛЖ и ХСН сохраняется даже, когда анализ был ограничен диабетиками

08/99
ИАПФ и острый ИМ
GISSI-3 analysis*
ИАПФ (лизиноприл) сокращают как 6-недельную (30%) , так и 6-месячную (20%) смертность (по сравнению с placebo) у диабетиков.
Преимущество в выживаемости сохранялось в течение шести месяцев несмотря на факт, что пациенты получали препарат только шесть недель.
Преимущество было представлено и в IDDM и NIDDM.
Пациенты с Cr > 2.0, САД < 100mmHg и Killip классом 4 были исключены *Circulation 1997;96:4239-4245. Zuanetti et al, Effect on Ace Inhibitor Lisinopril on mortality in diabetic patients with AMI.

08/99
ИАПФ и острый ИМ
Настоящие руководства в лечении ОИМ рассматривают принудительное назначение аспирина и фибринолитиков для всех пациентов.
"Острое" применение ИАПФ, по-видимому, особенно необходимо при ОИМ у больных с сахарным диабетом
(Circulation 1997;96:4239-4245. Zuanetti et al, Effect on Ace Inhibitor Lisinopril on mortality in diabetic patients with AMI)

08/99
ИАПФ и ишемия
ИАПФ снижали риск повторного ИМ на 25% в исследовании SAVE.
(Circulation 1994; 90:1731-1738. Effects of Captopril on ischemia after myocardial infarction.)
Применение ИАПФ связано с уменьшением на 37% числа ишемических событий в исследовании CATS
JACC 1997;30:400-405. Long term anti ischemic effects of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients after myocardial infarction.

08/99
ИАПФ увеличивают парасимпатическую активность и помогают восстанавливать автономный баланс при ХСН. JACC 1993; 21:655-661. Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin converting enzyme inhibition in patients with CHF.
ИАПФ могут уменьшать общую симпатическую активность.
ИАПФ напрямую уменьшают риск симпатической коронарной вазоконстрикции путём уменьшения концентрации ангиотензина 2
Circulation 1997;96:148-153 Intracoronary Angiotensin 2 potentiates coronary artery sympathetic vasoconstriction in Humans.
ИАПФ и ишемия

08/99
ИАПФ и ремоделирование
Ремоделирование ЛЖ после ИМ может быть отмечено в пределах 3 часов в виде увеличения КДО и КСО.
Раннее назначение Рамаприла при Переднем Инфаркте было связано с существенным восстановлением амплитуды движения стенки в пределах 14 дней после ИМ*
*Circulation 1997; 95:2643-2651. Healing and Early Afterload Reducing Therapy (HEART) Trial Investigators.

08/99
Атеросклеротическая болезнь
Изучение использования ИАПФ при дисфункции ЛЖ показали, что ИАПФ уменьшают частоту ишемических событий
Несколько исследований показали, что ИАПФ предотвращают ишемические события у пациентов группы высокого риска без дисфункции ЛЖ
ИАПФ полностью изменяют эндотелиальную дисфункцию у пациентов с АГТ и сахарным диабетом 2 типа
ИАПФ улучшили эндотелиальную функцию путём увеличения синтеза брадикинина и эндотелиального NO

08/99
Диабетическая нефропатия
ИАПФ предотвращают прогрессирование микроальбуминурии до явной протеинурии.
Большой проспективное placebo-контролируемое исследование у пациентов с ИЗСД показало, что каптоприл замедляет прогрессирование нефропатии до стадии диализа, трансплантации почек и смерти
NEJM 1993; 329:1456-1462
Эффект - выборочное расширение эфферентных артериол и уменьшение давления клубочковой фильтрации.

08/99
ИАПФ : побочные эффекты
Классические эффекты
гипотензия,
кашель (10% европейцев и 40% азиатов)
гиперкалиемия, почечная недостаточность, аномалии плода ,
ангиоотёк (2/1000 у белокожих чаще чем у чернокожих)
Сульфгидрил-обусловленные эффекты (Captopril)
Нейтропения, нефротическая протеинурия

08/99
Блокаторы АТ2R : Неблагоприятные эффекты
Гипотензия
Ухудшение функции почек
Фето/Неонатальная заболеваемость и смертность
Пожалуйста, обратите внимание, что блокаторы АТ2R показаны в настоящее время только при АГТ

08/99
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ИАПФ
гипертензия
ХСН
дисфункция ЛЖ после ИМ
атеросклеротическая болезнь
диабетическая нефропатия
Блокаторы АТ2R
Показаны при АГТ
Преимущество у пожилых пациентов (> 65 лет) с ХСН (меньше риск внезапной смерти и прогрессирования ХСН)

08/99
Исследование ATLAS
Сравнивался эффект низких ии высоких доз лизиноприла
3000 пациентов с ФК ХСН - II, III, IV
Все пациенты, которые могла быть показана доза лизиноприла 12.5 mg, рандомизированы к приёму 2.5 - 5мг и 35мг лизиноприла