Проблемы стандартизации дифференциальной диагностики и лечения больных с недифференцированным артритом

Ранний артрит
Очень ранний РА (обычно первые 3-6 мес. от появления симптоматики)
Ранний РА (или «ранний установившийся РА») – первые 1-2 года болезни (когда можно определить первые признаки прогрессирования болезни)
Недифференцированный артрит (НА) – воспалительное поражение суставов, не соответствующее (еще?) классификационным критериям РА

«Лейденская модель» развития хронического воспалительного заболевания суставов (РА)
Общая
популяция
Артрит
Хронический
деструктивный
полиартрит
Генетика
Окружающая
среда (курение)
Иммунологические
факторы
Лечение
Быстро-
прогрессирующий
Медленно-
прогрессирующий
Van Aken et al., 2003, с изменениями

Диагностические группы на момент начала наблюдения, n=366
Программа РАДИКАЛ
Каратеев Д.Е. и соавт., 2008

Недифференцированный артрит:
характеристика

Недифференцированный артрит (НА)
Артрит, не соответствующий критериям определенного диагноза какого-либо ревматического заболевания (РА, СпА и др.)
В ревматологической практике большинство первичных пациентов может быть отнесено к группе НА (Van der Helm-van Mil et al., 2007)
Около 1/3 больных НА развивают РА в течение 1 года наблюдения (Van Aken J. et al., 2006, Каратеев Д.Е. и соавт., 2008)

Недифференцированный артрит
Соответствия в МКБ10:
Ревматоидный артрит вероятный (М05.9, М06.4, М06.9)
Недифференцированный артрит (M13.0, M13.1, M13.8, M13.9)

Характеристика поражения суставов у больных ранним НА, n=178

Больная К., 27 лет, заболела 02.2007
Дебют с НА – асимметричный олигоартрит суставов кисти, РФ(-) – давность 2 месяца

Ранний артрит:
Диагностика и дифференциальная диагностика

Тенденция к развитию РА в группе больных НА при увеличении продолжительности наблюдения

Дифференциальный диагноз при недифференцированном артрите
Практическая задача – дифференцировать больных, развивающих РА, от остальных пациентов
Дифдиагностика совпадает с прогнозом
С практической точки зрения (назначение терапии) может быть важнее не нозологическое определение, а определение наличия персистирующего артрита с тенденцией к прогрессирующей деструкции структур сустава

3 и более воспаленных суставов
Поражение мелких суставов
кистей и стоп:
- положительный тест
поперечного «сжатия»
Утренняя скованность > 30 мин

Особенности раннего поражения кисти при РА
Артрит ПЯФ и ПМФ суставов может быть асимметричным;
Рано выявляются поражения околосуставных тканей: теносиновиты сгибателей и разгибателей, амиотрофия межкостных мышц;
Имеются характерные симптомы:
положительный симптом сжатия кисти;
сгибательная контрактура пальцев;
невозможность сжатия кисти в кулак

Оценка применения критериев РА с включением АЦЦП
У 290 больных ранним РА

Чувствительность и специфичность классификационных критериев ACR 1987 при раннем и развернутом РА
Banal F. et al., 2009

Варианты критериев РА с включением АЦЦП
По: Liao K.P. et al., 2008

Чувствительность и специфичность традиционных критериев РА (ACR1987) и критериев с включением АЦЦП, n=290
Критерии ACR1987:
AUC = 0,817
чувствительность = 66%
специфичность = 84%
Критерии «АЦЦП8»:
AUC = 0,873
чувствительность =77%
Специфичность = 83%
Критерии «АЦЦП7»:
AUC = 0,876
чувствительность =76%
Специфичность = 84%
Критерии «АЦЦП6»:
AUC = 0,872
чувствительность =89%
Специфичность = 76%

Вывод:
Включение АЦЦП в перечень критериев РА существенно повышают чувствительность критериев РА при сохранении (особенно варианты «АЦЦП8» и «АЦЦП7») специфичности

Развитие РА на ранней стадии болезни
Недифференцированный
артрит
АЦЦП+ (РФ+)
АЦЦП-
РА
Спонтанная ремиссия (?)
Тяжелый РА
«Легкий» РА

Больная К., длительность болезни 2 месяца:
на рентгенограмме кистей специфических изменений нет
На ранней стадии РА может не быть типичных рентгенологических симптомов

Синовит
Эрозия
Внутрикостные кисты
Больная К., длительность болезни 2 месяца:
изменения на МРТ кисти – синовит, единичная эрозия, внутрикостные кисты

Недифференцированный артрит:
прогноз

Развитие РА у больных ранним НА через 12 мес. в зависимости от наличия олиго- или полиартрита в дебюте болезни
p=0,39

Развитие РА у больных ранним НА через 12 мес. в зависимости от симметричности артрита в дебюте болезни
p=0,32

Развитие РА у больных ранним НА через 12 мес. в зависимости от наличия поражения суставов кисти в дебюте болезни
p=0,035

Развитие РА у больных ранним НА через 12 мес. в зависимости от наличия РФ в дебюте болезни
p=0,105

Развитие РА у больных ранним НА через 12 мес. в зависимости от наличия АЦЦП в дебюте болезни
p=0,000

Критерии прогноза для больных НА, предложенные A. Van der Helm-van Mil et al., 2007
Разработаны на большой группе больных НА (570 пациентов, группа формировалась с 1993 по 2005 г.), наблюдавшихся в течение ≥1 года в Клинике раннего артрита, г. Лейден, Нидерланды

Критерии прогноза для больных НА, предложенные A. Van der Helm-van Mil et al., 2007
Оцениваются в баллах:
Возраст
Пол
Характер поражения суставов
Утренняя скованность (мм ВАШ, вариант – длительность в минутах)
Число болезненных суставов
Число припухших суставов
Уровень СРБ
РФ
АЦЦП
Баллы суммируются, max значение 14 баллов
Счет ≤6 баллов – низкая вероятность развития РА в течение 1 года
Счет ≥8 баллов – высокая вероятность развития РА в течение 1 года

Non-RA
RA
Van der Helm-van Mil A. et al., 2007
Лучихина Е.Л., 2008, неопубликованные данные
Апробация критериев прогноза для больных НА по данным наблюдения за Московской когортой больных НА, n=93
У пациентов, развивших «настоящий» РА в течение 1 года, наблюдались более высокие значения прогностического индекса

Апробация критериев прогноза для больных НА по данным наблюдения за Московской когортой больных НА, n=93
Area under curve (AUC) value = 0,89
Area under curve (AUC) value = 0,77
Van der Helm-van Mil A. et al., 2007
Лучихина Е.Л., 2008, неопубликованные данные
При анализе площади под кривой получены сопоставимые результаты

Недифференцированный артрит:
лечение

Рекомендации EULAR по ведению больных с ранним артритом

Наиболее «сильные» рекомендации
(уровень доказательности А) :
Раннее начало лечения
Целесообразность применения глюкокортикоидов
Метотрексат как основной препарат
Регулярный мониторинг

SAVE (Stop Arthritis Very Early) trial:
однократное введение большой дозы ГК не останавливает артрит у больных ранним НА
383 больных ранним (до 12 недель) НА из 40 центров (включая ИР РАМН)
Двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование: однократное в/м введение 120 мг МП (депо) или плацебо
Наблюдение в течение 1 мес. с оценкой развития ремиссии по DAS28
Machold K. et al., 2008

PROMPT (PRObable rheumatoid arthritis: Methotrexate versus Placebo Treatment) trial: метотрексат может остановить артрит у больных ранним НА
110 больных НА
Двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование: лечение МТХ 15-30 мг/нед или плацебо
Наблюдение в течение 30 мес. с оценкой развития РА
Van Dongen H. et al., 2007

Вторичные конечные точки:
Деструктивные изменения, ремиссия по шкале DAS28
Плацебо (n=28 )
Абатацепт (n=28 )
Рандомизация
(1:1)
День 1
Недифференцированный
артрит
Эффективность Абатацепта в предотвращении развития РА у пациентов с недифференцированным артритом и высоким риском развития РА
Скрининг
6 месяцев
12 месяцев
24 месяцев
Продолжение наблюдения
Прекращение лечения
Допускалась комбинация с нестероидными противовоспалительными препаратами или малыми дозами пероральных кортикостероидов (≤10 мг/сутки преднизолона или эквивалента). Комбинация с противоревматическими препаратами, модифицирующими течение болезни не допускалась. Emery and al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):89
Основные критерии включения:
Синовиит ≥2 сустава
Длительность <18 месяцев
Анти-CCP +
Первичная конечная точка:
Пропорция пациентов с РА (критерии ARA)
ADJUST

Эффективность Абатацепта в предотвращении развития РА у пациентов с недифференцированным артритом и высоким риском развития РА в течение 1 года
ADJUST

Среднее изменение показателей общей шкалы Шарпа в модификации Genant в течение 1 года
1.11
0.02
Месяцы
Средние изменения показателей по сравнению с исходным уровнем
Популяция: все рандомизированные пациенты, получавшие лечение,
с имеющимися данными обследования на момент визита в клинику
Прекращение лечения
0
6
12
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Emery and al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):89
ADJUST

Изменение счета остеита при лечении Абатацептом или плацебо по данным МРТ (исследование ADJUST)
C. Peterfyet al. Abatacept Reduces Osteitis and Inhibits Bone Erosion in Anti-CCP2 Positive Patients with Synovitis at High Risk of Developing RA . ACR Congress 2009

Резюме:
Подходы к стандартизации

Подходы к стандартизации ранней диагностики/дифференциальной диагностики РА
Цель – не сам по себе нозологический диагноз, а обоснование тактики ведения больного (назначение БПВП, ГИБП)
Использование стандартных алгоритмов
Оптимальное использование новых иммунологических (АЦЦП) и инструментальных (УЗИ, МРТ) методик
Разумное сужение рамок дифференциальной диагностики, использование решающего правила

Алгоритм организации ранней диагностики РА
Каратеев Д.Е. и соавт., 2008

Рекомендации по лечению недифференцированного артрита
На период обследования – симптоматическая терапия (НПВП, ГК локально)
При наличии признаков хронизации (персистенция артрита, РФ+, АЦЦП+, структурные изменения в суставах по данным рентгенографии, УЗИ, МРТ) – терапия как при РА