Генетика. Медицинская генетика

Цель изучения дисциплины
Предметом изучения дисциплины являются основы медицинской генетики и наследственных заболеваний.
Цель преподавания дисциплины – освещение основ фундаментальной и медицинской генетики, принципов и методов лабораторной диагностики генетических заболеваний, лечения и профилактики редких и широко распространенных наследственных болезней.

Информация о курсе:
Лекции (часы): 6
Практические (семинарские) занятия (часы): -
Лабораторные занятия (часы): 4
Зачет (семестр): 1 семестр
Контрольная работа (месяц): Ноябрь

Генетика человека: наследственность и изменчивость у человека на всех уровнях его организации и существования (молекулярный, клеточный, организменный, популяционный)
Медицинская генетика: роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи из поколения в поколение наследственных болезней, методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью
Клиническая генетика: применение знаний и разработок в области мед. генетики к клиническим проблемам (диагностика, лечение, прогноз и профилактика)
Геномика: структурная и функциональная организация и изменчивость генома
(Томас Родерик, 1989)
Геномная медицина: применение знаний и разработок геномики и молекулярной генетики для диагностики, терапии и профилактики болезней и прогноза состояния здоровья
«рутинное использование генотипического анализа, обычно в форме ДНК-тестирования, с целью улучшения качества медицинской помощи» (A.Beaudet, 1998). Индивидуализированная медицина («boutique medcine», B.Bloom, 1999).
Предмет и задачи медицинской генетики

Предмет, задачи медицинской генетики
Медицинская генетика — область медицины, наука, которая изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предрасположенности и условий окружающей среды.
Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, разработка путей предотвращения воздействия негативных факторов среды на наследственность человека.

Методы медицинской генетики
При изучении наследственных болезней в медицинской генетике пользуются всеми методами генетики человека:
цитогенетический (цитологический);
биохимический;
клинико-генеалогический;
близнецовый;
пренатальной диагностики;
популяционно-статистический;
иммунологический.

Значение генетики для медицины
~30000 нозологических форм
> 11000 наследственных болезней, поражающих все органы, системы и функции организма
Распространенность НП у детей: 5-5,5% новорожденных
Генные болезни - 1%
Хромосомные болезни - 0,5%
Болезни с наследственной предрасположенностью - 3-3,5%
Несовместимость матери и плода - 0,4%
Генетические соматические нарушения - ?
Причины детской смертности: до 50% в пери- и неонатальной смертности - ВПР, НБ и другие «генетические» причины
Генные болезни - 8-10%
Хромосомные - 2-3%
Мультифакториальные (генетич. предрасположенность) - 35-40%)
Негенетические причины - 50%
Смена «профиля» НП с возрастом при постоянстве «груза»

Вехи генетики
Грегор Мендель
1865
Фрэнсис Крик и
Джеймс Дью Уотсон
1953
Фрэнсис Коллинз и
Крейг Вентер
2001/2003

История генетики: доменделевский период
Гиппократ: «…эпилепсия, как и другие болезни, развиваются на почве наследственности, и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от желчного – желчный, от чахоточного – чахоточный, от страдающего болезнью селезенки – страдающий болезнью селезенки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из детей»
Фрэнсис Гальтон
«Наследственный талант и характер» (1865)
«Наследственный гений: исследование его законов и следствий» (1869)
«Очерки по евгенике» (1909)
Патологическая наследственность у человека: 2-я половина XIX в
В.М.Флоринский
«Усовершенствование и вырождение человеческого рода» (1865)
Физиологические законы наследственности:
1. Как яичко,так и семенной живчик носят в себе… скрытые задатки всех индивидуальных особенностей того лица, которому они принадлежат»
2. «Сходство детей с родителями может приближаться или отдаляться … вследствие влияния среды, условий питания и развития, упражнения»
3. Влияние матери на форму и признаки плода совершенно равносильно влиянию отца»
…
6. «Потомству передаются не только природные , но и искусственно развитые свойства»

История генетики: основные события и открытия
1865 Опубликована работа о природе наследственности (Мендель)
1867 Открыта ДНК, назвнная «нуклеином» (Мишер)
1900 Переоткрыты законы Менделя (де Фриз, Корренс, Чермак)
1908 Описаны закономерности изменения частот генов и генотипов в популяциях -закон Харди-Вайнберга (Харди, Вайнберг, Кэстл)
1908-9 Выдвинута концепция «врожденных ошибок метаболизма» (Гэррод)
1918 Описаны генетические основы вариабельности количественных признаков, выдвинута концепция дисперсии (Фишер)
1926 Введены представления о пенетрантности и экспрессивности (Фогт)
1927 Первые экспериментально полученные мутации с помощью рентг. излучения
1937 Впервые выявлено генетическое сцепление между двумя признаками у человека - цветовой слепотой и гемофилией (Холдейн, Белл)
1944 Доказано, что ДНК является носителем генетической информации (Эйвери, Маклеод, Маккарти)
1952 Определена природа первой «врожденной ошибки метаболизма» - недостаточность глюкоза-6-фосфата при болезни накопления гликогена типа 1
1953 Определена структура ДНК (Уотсон, Крик), кристаллография ДНК (Франклин)
1961 Определен генетический код (Маттеи, Ниренберг)
1970 Открыти ферменты рестрикции, специфически расщепляющие ДНК (Арбер, Смит)

ИСТОРИЯ ГЕНЕТИКИ: ОСНОВНЫЕ СОБЫТИЯ И ОТКРЫТИЯ
1977 Клонирован первый ген человека - хорионический соматомаммотропин
1977 Разработаны методы секвенирования ДНК (Сэнгер; Максам, Гилберт)
1980 Описан полиморфизм длины рестрикционных фрагментов ДНК, выдвинута концепция «обратной генетики» (Ботстейн)
1986 Изобретена ПЦР (Мюллис)
1990 Начат проект «Геном человека»
1995 Секвенирован первый полный геном - H. Influenza
1996 Секвенирован первый эукариотический геном - дрожжи
1997 Первая успешная попытка клонирования организма из «взрослой» клетки - Долли
2001 Получен черновой сиквенс генома человека
2003 Полностью секвенирован геном человека

Генетика человека в России
Н.К.Кольцов
Гипотеза о молекулярном строении и
Матричной репродукции хромосом (1928)
Организатор и председатель Русккого
евгенического общества (1921-1929)
Евфеника – «учение о хорошем проявлении
Наследственных задатков»
А.С.Серебровский
Термин «генофонд» (1927)
Генетика популяций, структура гена
С.Н.Давиденков
Идея создания каталога генов (1925)
Первая в мире медико-генетическая консультация (1929)
Премия Давиденкова РАМН
С.Г.Левит
Основатель превого
медико-генетического
института (1935)
Н.П.Бочков
Академик РАМН
Основатель и первый директор
Института медицинской генетики
(МГНЦ)
Современные центры генетики человека
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Институт медицинской генетики СО РАМН, Томск
Ин-т акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, СПБ
Ин-т общей генетики, Москва
Институт цитологии и генетики, Новосибирск
Институт биохимии и генетики, Уфа

ХРОМОСОМА
(от греч. chroma — цвет, краска + soma — тело) — комплекс одной молекулы ДНК с белками.

СТРОЕНИЕ ХРОМОСОМ
Схема строения хромосомы в поздней профазе — метафазе митоза:
1—хроматида;
2—центромера;
3—короткое плечо;
4—длинное плечо

ЦЕНТРОМЕРА (от центр + греч. meros — часть) —
специализированный участок ДНК, в районе которого в стадии профазы и метафазы деления клетки соединяются две хроматиды, образовавшиеся в результате дупликации хромосомы.

ЗНАЧЕНИЕ ЦЕНТРОМЕРЫ
Центромера играет важную роль при расположении хромосом в виде метафазной пластинки
В процессе расхождения дочерних хромосом к полюсам клетки, так как при помощи центромеры каждая хроматида соединяется с нитями веретена деления.
Каждая центромера разделяет хромосому на два плеча.

ХРОМАТИДА (от греч. chroma - цвет, краска + eidos - вид) — часть хромосомы от момента ее дупликации до разделения на две дочерние в анафазе, представляет собой нить молекулы ДНК соединенную с белками.
Хроматиды образуются в результате дупликации хромосом в процессе деления клетки.

Хромосомы имеются в ядрах всех клеток.
Каждая хромосома содержит наследственные инструкции - гены.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ ХРОМОСОМ
телоцентрические (палочковидные хромосомы с центромерой, расположенной на проксимальном конце);
акроцентрические (палочковидные хромосомы с очень коротким, почти незаметным вторым плечом);
субметацентрические (с плечами неравной длины, напоминающие по форме букву L);
метацентрические (V-образные хромосомы, обладающие плечами равной длины).

ГОМОЛОГИЧНЫЕ ХРОМОСОМЫ
От греч.Гомос - одинаковый
Гомологичные хромосомы - парные хромосомы, одинаковые по форме, размерам и набору генов.

ГАПЛОИДНЫЙ НАБОР ХРОМОСОМ
В клетках тела двуполых животных и растений каждая хромосома представлена двумя гомологичными хромосомами, происходящими одна от материнского, а другая от отцовского организма. Такой набор хромосом называют диплоидным (двойным)

ДИПЛОИДНЫЙ НАБОР ХРОМОСОМ
Половые клетки, образовавшиеся в результате мейоза, содержат только одну из двух гомологичных хромосом. Этот набор хромосом называют гаплоидным (одинарным).

ФУНКЦИИ ХРОМОСОМ
Осуществляют координацию и регуляцию процессов в клетке путем синтеза первичной структуры белка, информационной и рибосомальной РНК

ВИДЫ ХРОМОСОМ:
ГИГАНТСКИЕ ХРОМОСОМЫ
Видны в некоторых клетках на определенных стадиях клеточного цикла.
Например, в клетках некоторых тканей личинок двукрылых насекомых (политенные хромосомы) и в ооцитах различных позвоночных и беспозвоночных (хромосомы типа ламповых щеток).
Именно на препаратах гигантских хромосом удалось выявить признаки активности генов.

ВИДЫ ХРОМОСОМ:
ГИГАНТСКИЕ ХРОМОСОМЫ
Гигантские хромосомы из клеток слюнной железы Drosophila melanogaster.
Цифрами обозначены аутосомы, а буквами их плечи (R - правое плечо, L - левое плечо), X - X-хромосома (Мюнтцинг А. Генетические исследования, 1963).

ПОЛИТЕННЫЕ ХРОМООСМЫ
Впервые обнаружены Е.Г. Бальбиани в 1881г, однако их цитогенетическая роль была выявлена Костовым, Пайнтером, Гейтцем и Бауером. Содержатся в клетках слюнных желез, кишечника, трахей, жирового тела и мальпигиевых сосудов личинок двукрылых.

ХРОМОСОМЫ ТИПА ЛАМПОВЫХ ЩЕТОК
Обнаружены Рюккертом в 1892 году.
По длине превышают политенные хромосомы, наблюдаются в ооцитах на стадии первого деления мейоза, во время которой процессы синтеза, приводящие к образованию желтка, наиболее интенсивны.
Общая длина хромосомного набора в ооцитах некоторых хвостатых амфибий достигает 5900 мкм

ДИПЛОИДНЫЙ НАБОР ХРОМОСОМ У РАСТЕНИЙ
ГОРОХ - 14
КРАСНАЯ СМОРОДИНА – 16
БЕРЕЗА – 18
МОЖЖЕВЕЛЬНИК – 22
ДУБ – 24
ЛЕН – 30
ВИШНЯ – 32
ЯБЛОНЯ – 34
ЯСЕНЬ – 46
КАРТОФЕЛЬ – 48
ЛИПА - 82

ДИПЛОИДНЫЙ НАБОР ХРОМОСОМ У ЖИВОТНЫХ
КОМАР – 6
ОКУНЬ – 28
ПЧЕЛА – 32
СВИНЬЯ – 38
МАКАК-РЕЗУС –42
КРОЛИК - 44
КРОЛИК – 44
ЧЕЛОВЕК – 46
ШИМПАНЗЕ – 48
БАРАН – 54
ОСЕЛ – 62
ЛОШАДЬ – 64
КУРИЦА - 78

24-цветная FISH хромосом человека:
a - метафазная пластинка (Рубцов Н. Б., Карамышева Т. В. Вестн. ВОГиС, 2000).

24-цветная FISH хромосом человека:
b - pаскладка хромосом.
(Рубцов Н. Б., Карамышева Т. В. Вестн. ВОГиС, 2000).

ВСЕ ХРОМОСОМЫ ЧЕЛОВЕКА

Кариотип домашней кошки Felis catus
( Брайен С. и др. Генетика кошки, 1993).

КАРИОТИП
Это совокупность числа, величины и морфологии митотических хромосом

НАРУШЕНИЯ СТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ
Нарушение структуры хромосом происходит в результате спонтанных или спровоцированных изменений:
Генные (точковые) мутации (изменения на молекулярном уровне)
Аберрации (микроскопические изменения, различимые при помощи светового микроскопа):
делеции
дупликации
транслокации
инверсии

ДЕЛЕЦИЯ
от лат. deletio — уничтожение — хромосомная аберрация (перестройка), при которой происходит потеря участка хромосомы.

ДЕЛЕЦИЯ
Может быть следствием разрыва хромосомы или результатом неравного кроссинговера.
Делеции подразделяют:
на интерстициальные (потеря внутреннего участка)
терминальные (потеря концевого участка).

ЗНАЧЕНИЕ ДЕЛЕЦИИ
Делеция белка CCR5-дельта32 приводит к невосприимчивости её носителя к ВИЧ.
Сейчас к ВИЧ устойчиво в среднем 10 % европейцев, однако в Скандинавии эта доля достигает 14-15 %. У финнов и русских доля устойчивых людей еще выше — 16 %, а в Сардинии — всего 4 %.

ДУПЛИКАЦИИ
От лат. duplicatio — удвоение — структурная хромосомная мутация, заключающаяся в удвоении участка хромосомы.

ТРАНСЛОКАЦИЯ
Тип хромосомных мутаций.
В ходе транслокации происходит обмен участками негомологичных хромосом, но общее число генов не изменяется.
Различные транслокации приводят к развитию лимфом, сарком, заболеванию лейкемией, шизофренией.