Математические технологии моделирования вирусной динамики

Актуальность
Проблема высокой генетической изменчивости ВИЧ.
Необходимость в улучшении эффективности противовирусной терапии и в разработке оптимальных стратегий лечения.
Необходимость понять закономерности развития популяции вируса в организме человека.

Цели
Изучение разных подходов к построению моделей вирусной динамики
Построение стохастической и дифференциальной моделей динамики квазивидов ВИЧ, учитывающей действия протекающих в популяции вируса процессов.
Анализ воздействия применения противовирусного препарата на вирусную динамику

Стохастическая модель
Четырехбуквенный алфавит, каждая буква соответствует нуклеотиду
Виртуальный геном (строка длины 1800)
Квазитипы (всего 8, определяются 121-123 и 643-645 позициями)
Популяция (массив геномов, количество остается постоянным)

Были изучены принципы работы генетических алгоритмов, которые включают в себя процессы:
рекомбинации
мутации
репликации вирусных геномов
отбора потомков в зависимости от функции приспособленности

Рекомбинация
Вероятность рекомбинации: 0.5

Вероятность мутации: 0.2
Мутация

Репликация
Реализована как умножение количества генов всех типов на число (20)

Отбор

Написана программа в MATLAB, проведены расчеты с параметрами:
Размер популяции – 1000
Длина генома – 1800
Вероятность точечной мутации – 0,2
Вероятность рекомбинации – 0,5
Количество поколений – 1000
Результаты приведены в виде графиков, демонстрирующих количественное соотношение частиц рассмотренных квазитипов в популяции для разных значений концентрации AZTμM

Результаты работы программы для AZTμM = 0
Количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при концентрации AZTμM = 0

Количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при концентрации AZTμM = 0,3
Результаты работы программы для AZTμM = 0,3

Результаты работы программы для AZTμM = 0
Усредненное количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при концентрации AZTμM = 0

Результаты работы программы для AZTμM = 0,3
Усредненное количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при концентрации AZTμM = 0,3

Анализ степени генетического разнообразия
Определяется как число позиций, в которых соответствующие символы двух строк A и B одинаковой длины различны.

Алгоритм
Сравним все первые гены цепочек во всей популяции, просуммируем количества разных нуклеотидов
Затем по формуле числа сочетаний из N по 2 посчитаем количество пар геномов с одинаковыми нуклеотидами
Сложим
Вычтем из общего количества возможных пар геномов
Получим количество пар геномов с различными нуклеотидами в паре для первой позиции в геноме.
Повторим для остальных позиций, просуммируем. Разделим на количество пар геномов в популяции. Получим среднее расстояние Хэмминга на популяцию.

При концентрации AZTμM = 0
При концентрации AZTμM = 0,3

При концентрации AZTμM = 0
При концентрации AZTμM = 0,3

Дифференциальная модель
Если численность популяции велика, эволюция может рассматриваться как детерминированный процесс.
В этом случае эволюционная динамика популяции может быть описана системой обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ).
Решением системы будут функции, описывающие динамику численности квазивидов в популяции с течением времени

Предположим, что существует n различных разновидностей нуклеиновых кислот v1,…,vn, каждая характеризуется определенной последовательностью нуклеотидов, которая определяет скорость репликации данной разновидности.
Скорости репликации A1,…,An
Qij – вероятности того, что при репликации цепочка вида vj в результате мутации станет цепочкой вида vi

Примеры начальных условий
(1)
(2)

Значения aj

Можно считать, что:
Вероятность замены одного основания на другое в конкретной позиции: p = 2*10^-5
Вероятность того, что ни в одной из позиций (121-123 или 643-645) ни одно из кодирующих оснований не изменится:
Qii = (1-3p)^6
Вероятность конкретной мутации в одном из шести рассматриваемых оснований: Qij = p(1-3p)^5
Если для перехода от одного мутанта к другому необходимо более двух мутаций, считается, что вероятность такого перехода равна нулю

Если считать концентрацию противовирусного препарата в организме пациента постоянной, система является системой ОДУ с постоянными коэффициентами.
Для исследования динамики популяции следует задать начальные условия – размеры субпопуляций (численности каждого квазивида) до начала терапии.
Для численного решения системы уравнений использовался алгоритм ode15s для решения жёстких систем ОДУ, реализованный в пакете MATLAB.

При концентрации AZTμM = 0, начальные условия (1) (однородная популяция в начальный момент времени)
Результаты

При концентрации AZTμM = 0, начальные условия (2) (равномерное распределение квазитипов в популяции в начальный момент времени)

При концентрации AZTμM = 0,03 , начальные условия (1) (однородная популяция)

При концентрации AZTμM = 0,3 , начальные условия (1) (однородная популяция)

При концентрации AZTμM = 0,03 , начальные условия (2) (равномерное количество квазивидов)

При концентрации AZTμM = 0,3 , начальные условия (2) (равномерное количество квазивидов)

Результаты
Результаты построения моделей показывают, что в процессе воспроизводства популяция по-прежнему остается неоднородной, но соотношение численности составляющих ее квазивидов существенно изменяется в зависимости от условий – концентрации противовирусного препарата, то есть зависят от значений функции приспособленности.

Графический интерфейс
В состав MatLab входит среда GUIDE для создания приложений с графическим интерфейсом пользователя.