Амилоидоз. AL-амилоидоз: клиническое наблюдение

Понятие, классификация
Aмилоидоз – группа редких заболеваний, вызванных агрегацией и формированием скоплений фибрилл белка (амилоида) в различных органах и тканях организма

Real de Asúa et al. (2014). Systemic AA amyloidosis: Epidemiology, diagnosis and management. Clinical epidemiology. 6. 369-77.

Системный амилоидоз вызывается внеклеточным отложением циркулирующих белков в виде амилоидных фибрилл, что приводит к дисфункции жизненно важных органов.
Наиболее распространенный системный амилоидоз, амилоидоз легких цепей (AL), вызывается легкими цепями, продуцируемыми клоном плазматических клеток.
Эффективное лечение, направленное на моноклональную секрецию, и быстрое сокращение легких цепей амилоида привело к заметному увеличению общей выживаемости у пациентов, что сделало AL-амилоидоз наиболее успешной моделью из всех амилоидозов
Merlini G. AL amyloidosis: from molecular mechanisms to targeted therapies.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):1-12.
AL- амилоидоз

Этиология
Этиология
https://my.clevelandclinic.org/

Распространенность AL амилоидоза увеличилась с 2007 по 2015 год с 15.5 по 40.5 случаев на миллион.
Заболеваемость от 9.7 до 14.0 случаев на миллион человеко-лет.
Более 12 000 взрослых пациентов в США.
Среди преимущественно системных форм амилоидоза наиболее распространенными на территории России являются AL-, АА-, АТТR- и Аβ2М(диализный)-амилоидоз.
Клиника им Е.М. Тареева (1995-2017) 359 пациентов с системными формами амилоидоза, из которых AL >140 пациентов.
Quock TP et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data.
Blood Adv. 2018;2(10):1046-1053.
Эпидемиология
Рамеев В. В.
Системный амилоидоз на современном этапе: роль поражения почек в прогрессировании заболевания, пути оптимизации диагностики и улучшения прогноза. (2019) https://www.sechenov.ru/upload/medialibrary/263/Dissertatsiya-Rameev.pdf

Первичный / Ассоциированный с множественной миеломой или с с другой плазмаклеточной дискразией (макроглобулинемия Вальденстрема)
МГ неясного значения (MGUS) - наличие моноклонального иммуноглобулина в крови и/или моче, обычно небольшой величины, при отсутствии других признаков множественной миеломы
С внедрением метода количественного определения свободных ЛЦИ Freelite в дополнение к иммунофиксации было доказано, что у всех больных AL-амилоидозом имеется МГ (лимфоплазмаклеточные дискразии), более того, доля олигосекреторной MGUS без миеломы составляет 95% всех случаев гаммапатий
Плазмоклеточные дискразии
и амилоид

Возраст >50 лет
Слабость, потеря веса
Нефротический синдром с/без почечной недостаточности
Застойная (дилатационная) кардиомиопатия
Сенсомоторная и/или автономная периферическая невропатия
Гепатомегалия
Макроглоссия
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Клинические признаки, диагностика

Почти 50% пациентов на момент установления диагноза имеют преимущественно поражение почек, выражающееся в основном в патологии клубочков и нефротическим синдромом.
Ухудшение экскреторной функции почек часто присутствует, однако проявления быстро прогрессирующей почечной недостаточности встречаются редко.
Пастозность голеней, слабость, периферические отеки, явления плевральных и перикардиальных выпотов.
Ортостатическая гипотензия также в следствие лечения нефротического синдрома диуретиками.
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Нефропатия

Около 25% пациентов имеют преимущественное поражение сердца на момент установления диагноза, что также является фактором худшего прогноза.
Патологические изменения на ЭКГ, значительно сниженный вольтаж комплекса QRS, может указывать на развитие застойной сердечной недостаточности.
Кардиомиопатия – рестриктивная, с утолщением стенок сердца, но может иметь нормальные очертания на рентгенограмме.
Дифференциальный диагноз может включать патологии перикарда и тампонаду сердца.
Симптомы в основном правосторонней СН (повышение давления в яремных венах, периферические отеки, гепатомегалия), аритмии, симптомы ассоциированные с низким выбросом (ортостатическая гипотензия)
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Кардиомиопатия

До 15% пациентов имеют симптомы периферическойи невропатии, в основном проявляющиеся парестезиями, онемением, реже болью и мышечной слабостью.
Синдром карпального канала встречается часто и может опережать другие симптомы на год и более.
Вегетативная невропатия – постуральная гипотензия, эректильная дисфункция, потеря веса, нарушения со стороны ЖКТ.
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Периферическая и вегетативная
невропатия

Макроглоссия встречается примерно у 10% пациентов и является практически патогномоничной для амилоидоза AL и может вызывать обструкцию дыхательных путей, затруднения при приеме пищи и апноэ во сне.
Признаки амилоида желудочно-кишечного тракта включают раннее насыщение, диарею, хроническую тошноту, мальабсорбцию, потерю веса, перфорацию кишечника и ректальное кровотечение.
Определенные симптомы, особенно раннее насыщение и резкая диарея после приема пищи, часто отражают нарушение моторики ЖКТ из-за вегетативной невропатии.
Гепатомегалия присутствует примерно у четверти пациентов при постановке диагноза, и при наличии сердечной недостаточности, вызванной амилоидной кардиомиопатией, клинически невозможно отличить инфильтрацию амилоидом печени от венозного застоя.
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Поражение ЖКТ и печени

Кровотечение - частое проявление амилоидоза. Это происходит на определенном этапе течения болезни примерно у одной трети пациентов, а аномальные показания свертываемости крови наблюдаются примерно у половины.
Этот механизм является многофакторным, но может включать хрупкость сосудов в результате эндотелиальных отложений амилоида и/или потерю витамин К-зависимых факторов свертывания крови из-за связывания с отложениями амилоида, обычно в селезенке, что приводит к эффекту варфарина.
Наиболее частым проявлением кровотечения является пурпура, но также хорошо описаны опасные для жизни кровотечения, которое может последовать за биопсией печени или почек.
Особенно характерна периорбитальная пурпура («глаза енота»).
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Система крови

Утолщение кожи и мягких тканей
Серонегативная артропатия
Поражение костей на сцинтиграфии присутствует примерно у 30% пациентов (но, в отличие от миеломы, боли в костях, литические поражения или патологические переломы встречаются нечасто). Нет характерных рентгенологических проявлений
Инфильтрация голосовых связок может вызывать хриплый голос, хотя чаще всего это проявление локализованного, а не системного амилоидоза AL
Надпочечников или инфильтрация щитовидной железы иногда приводит к гипоадренализму или гипотиреозу
Может быть поражен любой орган, кроме мозга
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.
Другие системы

Амилоид обычно диагностируется путем биопсии пораженного органа и окрашивания красителем Конго красный;
Амилоидные отложения вызывают патогномоничное зеленое двойное лучепреломление при просмотре в кросс-поляризованном свете.
В качестве альтернативы диагноз может быть подтвержден в подозреваемых случаях с чувствительностью 50–80% путем окрашивания подкожного абдоминального жира, полученного с помощью процедуры аспирации с низким риском, или биопсии слюнной железы, которые также имеют низкий риск. Относительно низкая чувствительность.
Срезы трепанобиопсии костного мозга должны быть окрашены Конго красным на наличие амилоида.
Диагностикa, гистология
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Диагностика, иммуногистохимия
Иммуногистохимическое типирование амилоида является сложной задачей и еще не стандартизировано.
Доступны антитела против большинства известных белков амилоидных фибрилл, но окончательные результаты получены у < 60 процентов пациентов с амилоидом AL из-за наличия фонового нормального иммуноглобулина и потому, что эпитопы легких цепей, которые распознаются антисывороткой к легким цепям каппа или лямбда, могут теряться во время образования фибрилл и фиксации тканей.
Напротив, иммуногистохимия может надежно подтвердить или исключить амилоидоз типов AA и TTR.
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

В основном используется для отличия амилоидоза AL от наследственных форм амилоидоза.
Аутосомно-доминантный наследственный системный амилоидоз вызывается мутациями в генах TTR (TTR), a-цепи фибриногена (FGA), лизоцима (LYZ), аполипопротеина AI (APOA1), аполипопротеина A2 (APOA2), гельсолина (GSN), цистатина C (CST3) и бета-2-микроглобулин (B2M).
Семейный анамнез амилоидоза может отсутствовать из-за неполной пенетрантности.
Клинические признаки наследственного системного амилоидоза могут быть неотличимы от таковых при амилоидозе AL. Наследственный ATTR и амилоидоз a-цепи фибриногена А.
Наследственный амилоидоз ATTR проявляется полинейропатией и / или амилоидной кардиомиопатией, и у пациентов с этим фенотипом должен быть низкий порог для секвенирования гена TTR. Наследственный a-цепной амилоидоз фибриногена A следует рассматривать у любого пациента с исключительно почечным проявлением и характерным видом при биопсии почек с обширным поражением клубочков в отсутствие значительного внегломерулярного амилоида.
Диагностика, анализ ДНК
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Амилоидные фибриллы можно выделить из образцов биопсии ткани и охарактеризовать с помощью аминокислотного секвенирования.
Это единственный однозначно точный метод определения типа амилоидных фибрилл, позволяющий идентифицировать гены, связанные с наследственным амилоидозом.
Масс-спектрометрия может окончательно идентифицировать белки амилоидных фибрилл из фиксированных формалином образцов биопсии ткани, а лазерная микродиссекция с масс-спектрометрией вместе позволяет точно идентифицировать тип амилоида в большинстве случаев.
Технология многомерной идентификации белков (двумерная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией) также может позволить типирование амилоидных фибрилл из проб жирового аспирата.
Диагностика, секвенирование и
масс-спектрометрия
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Амилоидные фибриллы объединяются в vivo с нормальным белком плазмы SAP, и это явление является основой для использования сцинтиграфии SAP для визуализации и мониторинг отложений амилоида.
Меченый радиоактивным изотопом SAP быстро локализуется в амилоиде отложений пропорционально количеству присутствующего амилоида.
Это позволяет проводить диагностику и количественную оценку отложений по всему телу.
Это полезно в оценка степени и распределения поражения органов с помощью амилоид, а также для оценки эффектов лечения.
SAP cцинтиграфия
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

SAP cцинтиграфия

Оценка свободных легких цепей в сыворотке крови
Электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки и мочи
Аспирация костного мозга и трепанобиопсия
Диагностика лимфоплазмоклеточной дискразии
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Возможность следующих альтернативных диагнозов следует учитывать у всех пациентов с подтвержденным биопсией амилоидозом:
Системный не-AL амилоидоз, включая сенильный системный амилоидоз (амилоидоз ATTR дикого типа), наследственный амилоидоз и амилоидоз АА.
! Пациенты с AA-амилоидозом могут не иметь явного воспалительного заболевания, и амилоидоз, не связанный с AL, может сосуществовать с MGUS.
Локализованный AL-амилоидоз.
Возможность следующих альтернативных диагнозов следует рассматривать у всех пациентов с подозрением на амилоидоз, у которых доказана дискразия плазматических клеток:
Другие парапротеин-ассоциированные заболевания, включая периферические невропатия и болезни с отложением моноклональных иммуноглобулинов
Дифференциальная диагностика
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Стадирование и оценка функции вовлеченных органов
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis. Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Системы стадирования и прогностические маркеры в основном сосредоточены на сердечных маркерах или FLC. Наиболее широко используемая на сегодняшний день система определения стадии AL амилоидоза основана на биомаркерах NT-proBNP и TnT
(Dispenzieri et al. 2004).
Стадия I: NT-proBNP 39 pmol/l И TnT <0035 lg/l.
Медиана выживаемости 26.4 месяцев
Стадия II: ИЛИ NT-proBNP >39 pmol/l ИЛИ TnT >0035 lg/l.
Медиана выживаемости 10.5 месяцев
Стадия III: NT-proBNP >39 pmol/l И TnT >0035 lg/l.
Медиана выживаемости 3.5 месяца
Дифференциальный диагноз
Стадирование и оценка функции вовлеченных органов
Gillmore JD, et al. Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.
Br J Haematol. 2015;168(2):207-218.

Лечение
https://www.grepmed.com/images/5115

Клинический случай

Анамнез жизни
Возраст: 63 года
Пол: мужской
Профессиональных вредностей̆ нет
Семейный̆ анамнез – неизвестен

РПЖ, Простатэктомия
1,2 гр/л
2,6 – 3,41 гр/сут
Общий белок 57,8 гр/л
Альбумин 35,4 гр/л
Амилоидоз
1,2% плазматизации
Лямбда-СЛЦ 133 мг/л
Не выявлено
Умеренная симметричная гипертрофия миокарда

Первичный AL-амилоидоз с поражением почек, сердца, жкт, печени, нервной системы
Бортезомиб (велкейд) – Алкеран – Дексаметазон
1,2-3,3
33
ЩФ, 458 ед/л
ГГТ, 150 ед/л
0,98
Улучш.
1,1
Улучш.
ЭХО-КГ,
ФВ 65%
ТМЖП 13 мм
ТЗС 12 мм
NT-pro BNP
270,9 пг/мл
Лямбда-СЛЦ
133 -> 13,1 мг/л
Cоотношение СЛЦ 0,64
СПУ 0,9гр
ОАМ 0,16г/л
Норма
Фибриноген 9,85 г/л
1,1
↑АД - Эналаприл
Задержка стула 7 дней, после - нормализация
Парастезии
Моноклональной секреции не выявлено; ур. СЛЦ, соотн. – в норме
↑ ГГТ
Урсофальк
Урсофальк
0,2
0,12
Ортостатич. гипотензия (АД до 80/50)
Отечность стоп

Физическое обследование на момент госпитализации (Февраль 2019)
Рост 174 см, Вес 72 кг, нормостеническое телосложение
Кожные покровы и слизистые бледные
Снижен тургор мягких тканей
Пастозность лица и голеней
Расширение подкожной сосудистой сети на лице
Легкий выворот нижних век, конъюнктивальная инъекция сосудов
Система дыхания: дыхание везикулярное, хрипов нет
С-С система: АД 130/90 мм рт.ст., ЧСС 88-100/мин
ЖКТ: живот при пальпации мягкий, безболезненный; Печень выступает из под реберной дуги. Поверхность гладкая, безболезненная.
Почки: с-м Пастернацкого отриц.
Нервная система: Парастезии.

Биохимический анализ мочи

Суточная протеинурия
(7/02/19)
2100мл – 0.12 г/л – 0.15г
(20/02/19)
1500мл – 0.05г/л – 0.075г
(06/03/19)
0.25г
(12/12/19)
Отр.
Общий анализ мочи

БХ анализ крови (1)

БХ анализ крови (2)

Коагулограмма

Инструментальные исследования
Узи почек, надпочечников и забрюшинного пространства от 7.02.2019: Диффузные изменения почек, кисты левой почки
ЭКГ от 07.02.2019: ЧСС 91/мин, Интервал PQ 0,17 сек. Интервал QRS 0,09 сек. QT 0,35 сек. ЭОС вправо. Синусовая тахикардия. Нерезко выраженные изменения миокарда
ЭХО-КГ с допплеровским анализом от 13.03.2019: Сократительная функция миокарда сохранена. Гипертрофия ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ. Полости сердца не расширены.
ЭКГ от 23.04.2019: ЧСС 96/мин, Интервал PQ 0,16 сек. Интервал QRS 0,09 сек. QT 0,35 сек. ЭОС вправо. Синусовая тахикардия. Нерезко выраженные изменения миокарда
ЭКГ от 15.07.2019: ЧСС 52/мин, Интервал PQ 0,15 сек. Интервал QRS 0,09 сек. QT 0,45 сек.

ЭГДС (13/02/2019): недостаточность кардии, антральный очаговый гастрит, дуодено-гастральный рефлюкс. Уреазный тест на Helicobacter Pylori – отрицательный.
УЗИ брюшной полости на свободную жидкость (23/04/2019): Умеренные диффузные изменения печени, гепатомегалия, выраженные диффузные изменения и киста головки поджелудочной железы. Диффузные изменения почек, киста левой почки.
Rg-графия грудной клетки (12/04/2019): Свежих очагов и инфильтративных изменений не выявлено. Легочный рисунок усилен за счет сосудистого компонента в прикорневых отделах обоих легких. Корни легких малоструктурны. Плевральные синусы свободны. Диафрагма обычно расположена. Тень средостения без особенностей.
Инструментальные исследования

AL-амилоидоз с поражением почек, сердца, жкт, печени, нервной системы
Алкеран 10мг – Дексаметазон 20мг
Парастезии в стопах
Ортостатическая гипотензия (АД до 80/50)
↑Т тела до 37,4 на фоне эмоц. перегрузок
Противоязвенная терапия (диспепсия / стероидные гормоны)
*ЭГДС – эрозий и язв не выявлено. Анализ на скрытую кровь отриц.
Тиолепта
Боли в животе, больше справа
Небольшие отеки голеней
Лямбда-СЛЦ
13,1мг/л -> 22мг/л
<1
NT-pro BNP
210 пг/мл

У пациента удовлетворительная переносимость лечения, признаков прогрессирования амилоидоза не наблюдается.
Увеличение дозы дексаметазона может являться дополнительным фактором иммунодефицита, однако очевидных инфекционных причин для ежедневного субфебрилитета нет.
Может быть начат 2 курс антиамилоидной терапии в прежних дозах.
При сохранении субфебрилитета или его усугублении возможно назначение валтрекса по 500 мг 2 раза в сутки.
Консультация специалистов (04/2019)

Диагноз
E85.8 AL- амилоиоз с поражением почек (протеинурия, сохранная азотовыделительная функция почек), сердца (концентрическая гипертрофия миокарда), печени (холестаз), нервной системы, с ортостатической гипотензией, леченный по схеме дексаметазон – мелфолан – бортезомиб (№8), алкеран – дексаметазон (№8).
Сопутствующие заболевания: Простатэктомия по поводу РПЖ в 2009г. Гиперхолестеринемия. Гипертриглицеридемия. Системный атеросклероз аорты, сосудов головного мозга. Хронический гастрит. Хранический дуоденит. Хронический панкреатит. Хронический холецистит.

Лечение
Дексаметазон – мелфолан – бортезомиб (№8),
Алкеран – дексаметазон (№8).