Иммунная система и опухолевый рост

Типы антигенов, экспрессируемых опухолью?
Как иммунная система воспринимает и распознает эти антигены?
Как опухоль «обходит» иммунную систему «хозяина»?
Иммунологические подходы, применяемые в лечении

Macfarlane Burnet
(1899 – 1985)

Антиген
Опухоль-специфический
Опухоль-ассоциированный
cDNA библиотека
Получение протеина в результате экспрессии
конкретного гена
Детекция
антигена клональной линией
CD8+/CD4+, полученных у пациента
с данной опухолью
SEREX

Опухолевые антигены: точечные мутации, делеции, хромосомные транслокации, инсерции вирусных генов
(изменяющие онкосупрессоры или «включающие» протоонкогены)
MHC I
АПК
MHC I
MHC II
MHC I
Продукты онкогенов
мутации RAS,
P210 – продукт Bcr/Abl
Продукты генов,
в норме «тихих» в большинстве тканей
1.
нормальная
опухолевая
2.
Не мутантные, а
сверхэкспресированные
белки
АФП
CD66
опухолевые
эмбриональные
антигены
3.
4.
нормальная
опухолевая
5.
Мутантные
Гликопротеиды/
гликолипиды
«Вклад» вирусов

Примечание: RAG – ген, участвующий в рекомбинации вариантного региона легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов
в процессе нормальной дифференцировки B-лимфоцитов. У нижней (зелёной ;) мышки сей ген отсутствует, следовательно
трансплантированные ей опухолевые клетки не приобрели резистентность к иммунной системе, так как не встретили «сопротивления» со стороны иммунитета.
Мутантные субклоны, которые не приобретают механизмов резистентности (например, PD-L или нивелировку экспрессии MHC) уничтожаются иммунной системой. Оставшиеся субклоны с приобретенными механизмами резистентности выживают. Получается эдакий механизм естественной селекции опухолевых клеток, который позволяет им дальше пролиферировать.
То, что в литературе получило термин «tumor immunoediting».

MHC I
CD8+
MHC I ??
FAS-L/PD-L
CD8+
TGF-beta
МФ
MHC II
М1 (NF-kB…)
M2
CD4, CD8, CD20 и т.д…
CD8+
CD8+
Иммуногенность опухолей…

NF-kB
(Il-1B, IL-6, TNF, IL-12, CCL и прочие…)
Факторы реализации
Интерферонов
(INF 1 типа)
PAMPs
DAMPs

Примечание: путей реализации макрофагов с фенотипом «переключения» много, и разные исследователи работают над ними.
В данном случае предлагается «нагрузить» макрофагов пациента INF-гамма, спровоцировав «классическую» активацию (см. предыдущий слайд), после чего ингибировать ряд молекулярных путей передачи сигнала, которые способствуют поляризации в М2 фенотип. Это реализуется в получении макрофага, который уже не способен рекруитироваться опухолью.

Принцип функционирования дендритных вакцин
Прочие вакцины

АПК
MHC I
MHC II
CD4 хелпер
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
АПК
IL-15, похож на IL-2
NK
INF-gamma
NK + IL2 = LAK!

Иммунные контрольные точки – обеспечивают периферическую толерантность

Онколитические вирусы, вирусные векторы

Персонализированная таргетная терапия с использованием квантовых точек, наночастиц

P.S. Действие квантового дота основано на феномене «флюоресцентного резонансного переноса энергии» или FRET. Два хромофора выступают в роли «донора» и «акцептора» энергии возбуждения, при условии пересекающихся значений длин волн и маленького расстояния между ними. При этом эмиссия донора «гасится», а при диссоциации «донора» и «акцптора» – возобновляется.
.

В данном случае имеет место Bi-FRET. Квантовая точка «передает» энергию доксорубицину, а тот – аптомеру (РНК-дуплекс). В результате система «гасит» сама себя (состояние OFF) до диссоциации доксорубицина в клетке (состояние ON).
Это позволяет нам не только направить лекарство в желаемую клетку, (в данном случае аптамер определяет тропность к клеткам рака предстательной железы), но и «проконтролировать» эту доставку