Иммунодефициты. Нейтрофилы

Основные звенья иммунного ответа
Врожденный иммунитет
Приобретенный иммунитет
Фагоциты
Комплемент
T клетки
B клетки
Цитокины
Антитела
Нейтрофилы
Макрофаги
Опсонины
Факторы хемотаксиса
آNK клетки

Компоненты приобретенного
(антиген-специфичного) иммунитета
T -Лф
B-Лф
CD4
CD8
IL2,4,5
INFŸ
Цитокины
Цитотоксичность
Антитела

Определение
Иммунодефицит — это понижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению защиты организма от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости. Иммунодефициты делятся на первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты
это врожденные нарушения иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, а именно:
комплемента,
фагоцитоза,
гуморального и клеточного иммунитета.
рецидивирующие, хронические инфекции вызываемые оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами.
Часто бывают ассоциированы с анатомическими и функциональными нарушениями других систем организма.

Особенности инфекций при первичных иммунодефицитах
Повторные (чаще обычного) или хронические
Мультифокальные
Необычно протекающие
Необычные возбудители
Сопутствующие неинфекционные синдромы:
Грубое отставание в физическом развитии
Гастроэнтерологические нарушения
Гематологические расстройства
Эндокринопатии
Онкологические заболевания
Аутоиммунные расстройства

Вторичные иммунодефициты
Нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и, как принято считать, не являются результатом какого-то генетического дефекта.
Три формы:
Приобретенная,
Индуцированная
Спонтанная.
Хронические, рецидивирующие, инфекционно-воспалительные процессы бронхолегочного аппарата и околоносовых придаточных пазух, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами и часто с наличием множественной устойчивости к антибиотикам.

Актуальность проблемы
Первичные иммунодефициты – более частое заболевание, чем это предполагается врачами
Частота может в быть сопоставимой с частотой острого лейкоза и лимфом у детей
Гиподиагностика

Классификация первичных иммунодефицитов.
1. Недостаточность гуморального звена иммунитета (50-60%)
2.Недостаточность Т – клеточного звена иммунитета (5-10 %)
3.Комбинированная недостаточность клеточного и гуморального звена иммунитета. Синдромы тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) (20-25 %)
4.Недостаточность системы комплемента (не более 2%)
5. Недостаточность системы фагоцитоза (10-15%)

Первичные иммунодефициты гуморального звена
 Агаммаглобулинемия, сцепленная с X-хромосомой
(болезнь Брутона)
 Общий вариабельный иммунодефицит
 Селективный иммунодефицит (IgA, IgG)
 Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей

Агаммаглобулинемия, сцепленная
с Х-хромосомой
 Впервые описана О. Брутоном (1952 г.)
клин. случай – 8 летний мальчик (частые гнойные инфекции - начиная с 4-летнего возраста 14 раз переболел
пневмонией, неоднократные случаи сепсиса, вызванного одним и тем же серотипом Pneumococcus, отиты,
синуситы, менингиты, повторные случаи паротита (отсутствие АТ против данных патогенов в сыворотке)
 Мутация гена тирозинкиназы Btk (Bruton’s tyrosine kinase) приводит к нарушению пролиферации и дифференцировки пре-В-клеток, что выражается в отсутствии зрелых В-Лф и плазматических клеток
 Повышенная частота менингитов, отитов, синуситов, заболеваний дых. путей, вызванных инкапсулированными патогенами: S. pneumoniae, H. influenzae type b, S. aureus, and Neisseria meningitidis

Агаммаглобулинемия, сцепленная
с Х-хромосомой: Диагностика
 Резкое снижение в плазме крови IgG, IgM и IgA;
 Содержание АГ-специфичных АТ в сыворотке
резко снижено
 Значительное снижение в периферической крови зрелых В-лимфоцитов
 Количество Т-клеток в пределах нормы, их
функция не нарушена

Общий вариабельный иммунодефицит:
Диагностика
 Низкий уровень IgG (50%)
 Уровень IgM и IgA снижен в меньшей степени
 Нарушение синтеза АТ в ответ на все типы
антигенов
 Количество В-клеток в норме
 Повышенная частота развития злокачественных
новообразований и аутоиммунных заболеваний

Селективный дефицит IgA:
 Частота: 1:500
Причина: Молекулярный дефект точно не известен. Блок дифференцировки В-лимфоцитов в IgA-продуцирующие плазматические клетки
Возраст проявления: ранний детский, подростковый
 Клинические варианты
бессимптомный
повторные инфекции ЛОР-органов, верхних дыхательных путей (ОРВИ, риниты, синуситы, бронхиты), реже - пиодермии, инфекции мочевыводящих путей, энтериты
аллергические проявления (пищевая, пыльцевая аллергия)
аутоиммунные заболевания (склеродермия, витилиго, аутоиммунный тиреоидит)

Селективный дефицит IgA:
Диагностика
 IgA < 5mg / л

Селективный иммунодефицит IgG:
 Дефицит IgG1 (крайне редко); IgG2 – преимущественно у детей; IgG3 – у взрослых; IgG4 – в сочетании с IgG2
 IgG 2 & 4 ---- белковые антигены
 IgG 1 и 3 ---- полисахариды антигены (S. pneumoniae, H. influenzae тип b, Pneumococci и N. meningitidis
 Распределение – IgG1 (60-70%); IgG2(20-30%);
IgG3 (5-8%); IgG4 (1-3%)

Дефицит IgG1 - рецидивирующие бактериальные инфекции преимущественно дыхательных путей (ринит, бронхит, пневмония). ХОБЛ. Дефицит IgG1 часто сочетается с дефицитом IgG3-антител.
Дефицит IgG2 – инфекции (синуситы, отиты и пневмонии), возбудителями которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят липополисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b, Pneumococci и Neisseria meningitidis). Дефицит IgG2 часто сочетается с дефицитом IgA и /или дефицитом IgG4.
Селективный дефицит IgG3 способствует развитию инфекций респираторного тракта (риниты, бронхиты, пневмонии) и синуситов. Комбинированный дефицит IgG3 и IgG1-АТ - рецидивирующие инфекции, вызванных вирусом простого герпеса.
Селективный иммунодефицит IgG:

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей
Начинается с 6 месяца жизни
Заканчивается к 4 году
Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, среднего уха, кожи, слизистых ЖКТ и мочеполовых путей
Задержка созревания Т-клеток – нарушение синтеза АТ(??)

Изменения содержания IgG

Лабораторная диагностика первичных
гуморальных иммунодефицитов
 Уровень антител в сыворотке
 Уровень антител на вакцинацию, проведенную
ранее
 Гуморальный ответ на вакцинацию (Pneumovax)
 Уровень субклассов IgG
 Количество В-лимфоцитов

Тесты 1-го уровня оценки B-системы иммунитета
иммуноглобулины G, A, M в сыворотке крови;
иммуноглобулин E в сыворотке крови;
определение процента и абсолютного количества B-лимфоцитов (CD19, СD20) в периферической крови.

Тесты 2-го уровня оценки В-системы иммунитета
определение субклассов иммуноглобулинов, особенно IgG;
уровень секреторного IgA;
специфические АТ к некоторым антигенам (столбнячный и дифтерийный анатоксины, вирусы краснухи и полиомиелита, Haemophilus influenzae)
в N – 4-x кратное ↑ после бустерной дозы .
оценка продукции антител к полисахаридам после введения пневмококковой вакцины (Pneumovax)
способности лимфоцитов давать пролиферативный ответ на B-(стафилококк, липополисахарид энтеробактерий) и T-B-(митоген лаконоса экстрагируемый из корешков растения Phytolacca americana ) митогены.

Основные возбудители инфекций при гуморальных иммунодефицитах
пиогенные внеклеточные бактерии
стрептококки
стафилококки
пневмококки
Hemophilus influensae
вирусы
энтеровирусы ECHO и Коксаки
Herpes zoster
простейшие
Pneumocystis
Giardia lamblia

Коррекция гуморальных иммунодефицитов
 заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов или свежезамороженной плазмой с момента установления диагноза пожизненно
Схема заместительной иммунотерапии в режиме насыщения
ВВИГ 0,1-0,2 г/кг 2 р/неделю
Схема поддерживающей заместительной иммунотерапии
ВВИГ 0,1-0,2-0,4 г/кг 1 р/месяц
 Поддержание концентрации Ig в сыворотке на уровне 800-1000 мг/л
 противомикробная терапия инфекционных поражений (антибиотики широкого спектра действия в высоких дозах)

Первичные иммунодефициты клеточного звена
 Синдром Ди-Джорджи
 Гипер-IgM синдром

Синдром Ди-Джорджи
Частота: 1:3000 – 1:6000
Причина: мутации в 22-й хромосоме (22q10, 22q11).
Множественные аномалии дериватов 3 и 4 жаберных дуг - тимуса, лица, сердца, паращитовидных желез
Дефекты функционирования других органов и систем:
Гипоплазия тимуса
Гипопаратиреоз, гипокальциемия, судороги
Пороки развития крупных сосудов
Умственные дефекты
Дефекты строения лица, волчья пасть
Пороки развития пищеварительного тракта
Продолжительность жизни: летальность
на 1 мес. жизни – 55%, в первые 6 мес. – 86%.

Гипер- IgM синдром:
 Нарушение переключения изотипов Ig c IgM на IgG и IgA
 Причина: отсутствие CD40L на Т-клетках

Гипер- IgM синдром:
 Рецидивирующие респираторные инфекции, вызванные инкапсулированными патогенами: S. pneumoniae, H. influenzae type b, S. aureus.
 Риск развития аутоиммунных заболеваний,
высокая частота развития злокачественных новообразований
 Возраст проявления – с 5-6 месяцев

Гипер- IgM синдром: Диагностика
 Низкие значения IgG (<2,5г/л) и IgA (<0,05г/л)
 Уровень IgM в норме или повышен
 Кол-во Т- и В-лимфоцитов в норме
 Нарушение экспрессии CD40L

Тесты 1-го уровня оценки T-системы иммунитета
общее число лимфоцитов;
% и абсолютное число зрелых T-лимфоцитов (CD3) и двух основных их субпопуляций: хелперов/индукторов (CD4) и киллеров/супрессоров (CD8);
пролиферативный ответ на основные T-митогены: фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин A.

Тесты 2-го уровня для оценки T-системы иммунитета
продукция цитокинов (интерлейкина-2, (ИЛ-2), ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИНФ-γ, ФНО-α и др.);
активационные молекулы на поверхностной мембране T-лимфоцитов (CD25, HLA-DR);
экспрессия молекул адгезии (CD11a, CD18);
пролиферативный ответа на специфические антигены, чаще всего на дифтерийный и столбнячный анатоксины

Первичные комбинированные иммунодефициты (дефекты клеточного и гуморального звена)
 Тяжелый комбинированный иммунодефицит
 Синдром Луи-Барр (Атаксия-Телеангиэктазия)

Атаксия-Телеангиэктазия
Частота: 1:100000 – 1:1000 000
Характер наследования: аутосомно-рецессивный
Причина: мутации в различных хромосомах (хромосомная нестабильность):
нарушения функции ЦНС
Гипоплазия тимуса, лимфатических узлов
нарушение формирования Т-клеточного рецептора и синтеза иммуноглобулинов (комбинированный иммунодефицит)
Нарушение функции АТМ-киназы (ataxia telangiectasia mutated protein kinase), участвующей в репарации повреждений ДНК.

Атаксия-Телеангиэктазия
Ключевые клинические признаки:
прогрессирующая мозжечковая атаксия
прогрессирующая деменция
телеангиэктазии кожи и склер
гипоплазия вилочковой железы, лимфоузлов, миндалин
нарастающая дистрофия
повторные инфекции кожи и мягких тканей,
респираторного тракта и ЛОР-органов, энтероколит
неоплазии (лимфомы, лейкоз, лимфогрануломатоз)
Ключевые иммунологические признаки
дефицит IgA, нормальный или сниженный уровень IgG
лимфоцитопения, прогрессирующее снижение количества Т-лимфоцитов, их функциональной активности
Продолжительность жизни до 20-30 лет

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД)

Механизм ТКИД
Дефект гена аденозин деаминазы (ADA) приводит к накоплению токсических продуктов (деоксиаденозина) –
1)нарушение синтеза ДНК
2)образование S-аденозилгомоцистеина
Оба вещества токсичны для незрелых лимфоцитов → фенотип T(-) B (-) NK(-)

Клинические признаки тяжелого комбинированного иммунодефицита
Начало заболевания – первые недели или месяцы жизни
Возбудители инфекций - чаще вирусы и грибы, реже - бактерии
Типично сочетание 2-х и более признаков:
Осложнения после вакцинации БСЖ, вплоть до диссеминированной инфекции
Упорная диарея в возрасте 2-6 месяцев, не поддающаяся терапии
Прекращение прибавки массы тела, нарастание дистрофии
Кандидоз кожи и слизистых, висцеральный кандидоз
Тяжелая пневмония
Кожная сыпь неясной этиологии
Тяжелые формы вирусных инфекций (герпес, цитомегалия, ветряная оспа)
Лимфопения, гипоплазия лимфоидной ткани
Продолжительность жизни – в среднем до 2 лет

Лабораторные признаки
лимфопения, обусловленная отсутствием Т-лимфоцитов, резкое снижение CD3, CD4, CD8-клеток.
резкое снижение функциональной активности Т-лимфоцитов
снижение иммуноглобулинов. Уровень иммуноглобулинов и В-клеток может быть нормален, но отсутствует гуморальный ответ на введение АГ

Возможности коррекции Т -лимфоцитарных/комбинированных иммунодефицитов
Прогноз при ТКИД – неблагоприятный. Смерть в первые 2 года жизни.
Лечение:
помещение ребенка в “безмикробную” среду (стерильная палата с ламинарным током воздуха)
противомикробная терапия широкого спектра (антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, антипротозойная)
заместительная терапия недостаточности антител - иммуноглобулин в/в, коррекция обменных нарушений с помощью парентерального питания
трансплантация костного мозга в первые 3 мес. жизни
генотерапия
запрещена вакцинация живыми вакцинами

Дефекты системы фагоцитоза
Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением процессов 1)пролиферации, 2)дифференцровки,
3)хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и
4) собственно процесса фагоцитоза.

Недостаточность системы фагоцитоза
Дефект адгезии лейкоцитов
Синдром “ленивых лейкоцитов”
Хроническая гранулематозная болезнь
Синдром Чедиака-Хигаси (дефект хемотаксиса)
Нейтропении (синдром Костманна, циклическая нейтропения)

Клинические признаки дефектов фагоцитоза
Манифестируют с первых недель, месяцев жизни
Эпизоды длительной лихорадки
Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки различной локализации (омфалит, абсцессы, флегмоны)
Рецидивирующие гнойные инфекции: стоматит, лимфаденит, синусит, пневмония

Основные возбудители инфекций при дефектах фагоцитарного звена
Грамотрицательные кишечные и пиогенные бактерии:
Staphylococcus
Pseudomonas
Klebsiella
E.Coli
Salmonella sp.
Haemophilus influenzae
Serratia,Burkhotderia,Noccardia - редко
Грибы:
Candida
Aspergillus sp
Mucor mycosis
Criptococcus
Простейшие:
Pneumocystis

Хроническая гранулематозная болезнь
Частота: 1:200 000 – 1:500 000
Характер наследования: Х-сцепленный или аутосомно-рецессивный
Причина: Нарушение синтеза активных форм кислорода, нарушение переваривающей активности нейтрофилов.
Проявляется с 1-х недель, месяцев жизни
Абсцессы кожи, подкожной клетчатки ( абсцессы,
фурункулезы, парапроктит)
и гнойные лимфадениты
Вследствие гематогенного распространения
инфекции могут поражаться другие органы:
легкие, печень, кости, почки и головной мозг
Аспергиллез легких, туберкулез легких
50% больных погибает до 30 лет

Дефицит молекул адгезии лейкоцитов
обусловлен дефектом молекул интегринов и селектинов →нарушение хемотаксиса лейкоцитов, их адгезии к эндотелию сосудов, подавление роллинга (перекатывание лейкоцитов на активированном эндотелии сосудов) и миграции лейкоцитов в очаг воспаления →диссеминация бактерий.

Синдром Чедиака-Хигаси
Характер наследования: аутосомно-рецессивный
Причина: нарушение хемотаксиса, дегрануляции,
дефектом лизосомальных мембран и
замедлением внутриклеточного киллинга бектерий
Снижение резистентности организма к гнойной
инфекции
Полный или частичный альбинизм
Фотофобия
Гипергидроз
гепатоспленомегалия

Дефект хемотаксиса
синдром «ленивых лейкоцитов»
Комбинированный дефект спонтанной миграции и хемотаксиса фагоцитов, сопровождается тяжелой нейтропенией. Нарушение выхода лейкоцитов из костного мозга.
Клинически проявляется у детей в виде тяжелых повторных инфекций, особенно в виде микроабсцессов.

Коррекция дефектов фагоцитоза
Профилактические курсы антибактериальной терапии, противогрибковой терапии
Препараты ИФН-γ (усиление хемотаксиса, фагоцитарной и бактерицидной активности фагоцитов)
Иммуноглобулин для в/в введения
Трансплантация костного мозга
Генотерапия

Тесты 1-го уровня оценки фагоцитоза
абсолютное число нейтрофилов и моноцитов;
интенсивность поглощения микробов нейтрофилами и моноцитами;
способность фагоцитов к лизису микроорганизмов.

Тесты 2-го уровня оценки фагоцитоза :
интенсивность хемотаксиса фагоцитов;
экспрессия молекул адгезии (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) на нейтрофилах.

Дефицит системы комплемента
Нарушение нейтрализации микробов и выведения из циркулирующей крови иммунных комплексов.
Возбудители:
Пневмококки
Псевдомонады
Протей
Нейссерии

Клинические проявления
Дефицит С1, С2, С4 – развиваются иммунокомплексные синдромы (СКВ-подобные заболевания, гломерулонефриты, хронические васкулиты) (нарушение элиминации ИК)
Дефицит С3-компонента- повторные бактериальные инфекции, особенно вызываемые инкапсулированными бактериями (стрептококки, менингококки, гемофильная палочка) (ослабление опсонизации –С3b)
Дефицит С6, С7, С8, С9 - инфекции, вызываемые нейссериями, менингококками, гонококками и протекающие в виде септицемии, менингитов, артритов. (нарушение образования МАК)
Дефицит С1-ингибитора проявляется рецидивирующими отеками Квинке любой локализации (наследственный ангионевротический отек)

Наследственный ангионевротический отек (НАО)
Тип 1 – отсутствие С1 ингибитора (количественный дефицит)
Тип 2 – С1 ингибитор есть, но неактивен (структурный дефект).
Отсутствие контроля за каскадом активации белков системы комплемента
Бесконтрольная активация системы комплемента по классическому пути приводит к гипрепродукции вазодилятаторов

Наследственный ангионевротический отек (НАО)
Особенности О.: бледный, очень плотный, имеющий четкую границу со здоровой кожей, захватывающий от 3-4 см в диаметре до больших участков; без гиперемии («холодные О.»), с чувством «напряжения», «распирания тканей». Характерны болезненные О. лица, туловища, конечностей, нередко одной и той же локализации («цикличные О.»). При надавливании на О. ямки не остается.
Четкая связь О. кожи и/или слизистых оболочек, абдоминалгий (A.) с триггерами: механической травмой, интенсивность которой может быть самой разной — от легкого сдавления одеждой или легкого ушиба и до перелома кости (в том числе спортивные и производственные травмы); возникновение О. после экстракции зуба, хирургических операций, диагностических манипуляций инвазивного характера.
Возникновение О. кожи и/или слизистых оболочек и А. при интенсивной физической нагрузке, охлаждении, психоэмоциональной перегрузке, на фоне инфекционных заболеваний, менструаций (часто дебют в подростковом возрасте), приеме пероральных контрацептивов, во время беременности.

Наследственный ангионевротический отек (НАО)
Диагностика и принципы терапии:
Качественный или количественный дефицит С1-ингибитора в момент приступа О. и/или А.
Снижение С4-, С2-, C1-компонентов комплемента в периферической крови. При снижении С8, С9 возможно более тяжелое течение.
Периферическая эозинофилия, ↑ общего IgE, положительные скарификационные (или прик-) аллергопробы с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами не выявляются (возможно редкое сочетание атопии и НАО).
В/в введение очищенного С1-ингибитора, нативной плазмы,
Ингибиторов фибринолиза (ε-аминокапроновая кислота)
Андрогены (даназол, станазол, метилтестостерон).
Антагонист рецепторов брадикинина (фиразир), ингибитор каллекреина (калбитор)
Антигистаминные препараты, ГКС и пр. неэффективны.

ПРИЗНАКИ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
И ИХ ДИАГНОСТИКА

Первичные иммунодефицитные состояния: 10 настораживающих признаков
Частые заболевания отитом(не < 6-8 раз в течение 1 года), в первые 2-3 года жизни может развиться до 6 эпизодов среднего отита и 2 гастроэнтерита в год.
Тяжелые подтвержденные синуситы(не < 4-6 раз в течение 1 года)
Более двух подтвержденных пневмоний
Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов
Частые инфекции в сочетании с аномалиями строения лица, скелета, сердца, кишечника и нарушении пигментации волос
Не менее двух глубоких инфекций(менингит, остеомиелит,сепсис)
Персистирующая молочница или грибковое поражение кожи, хроническая кожная сыпь в возрасте в 1 год жизни
Отставание грудного ребенка в росте и массе
Потребность в длительной терапии антибиотиками для купирования инфекции(до 2 мес или более)
Инфекции текут необычно долго и часто рецидивируют

Какие анализы должен в первую очередь назначить врач при первичном обследовании больного с подозрением на иммунодефицит ?
Общий анализ крови с подсчетом формулы крови и тромбоцитов
Определение содержания в крови иммуноглобулинов
Рентгенография органов грудной полости с возможной визуализацией вилочковой железы
Определение СD3, СD4, СD8, СD11, СD56
Проведение кожных проб (обнаруживается анергия)
Подсчет нейтрофилов и флоуцитометрический анализ (при дефиците фагоцитов)