Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
тяжёлое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее вследствие реактивации JC-вируса (ДНК-содержащий вирус из семейства полиомавирусов) при иммунодефицитных состояниях.
Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом .В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов – архетип (классическая) и прототип (инвазивная). JC-вирус способен связываться с рецепторами, представленными на почечном эпителии, В- имфоцитах, тромбоцитах, глиальных клетках
Предполагают в-к и ф-о пути заражения.. Антитела к JC-вирусу выделяются
у здоровых индивидов
в 50% (дети старше 11 лет) –
80% (взрослые старше 30 лет)
случаев.

Патогенез
Выделяют три фазы развития ПМЛ.
Первая – клинически асимптомное инфицирование.
Вторая – персистирование вJC в латентном состоянии в почках, костном мозге и, возможно, в селезенке.
Третья – реактивация вируса и проникновение его в ЦНС, сроки которого и точные пути распространения вJC неизвестны.
Не исключено, что это может случиться на любой стадии: первичного инфицирования, во время персистирования вируса на периферии или во время реактивации вJC при нарушении клеточного иммунитета. Перестройка последовательности ведет к реактивации вируса, инфицированию олигодендроцитов с последующим их лизисом и развитием массивной демиелинизации. Цитотоксические Т-лимфоциты играют ключевую роль в иммунном ответе против вируса. Чёткая ассоциация заболевания с ВИЧ-инфекцией и развитие в отсутствие последней случаев ПМЛ на фоне идиопатической CD4+ лимфоцитопении указывают на то, что CD4+ Т-лимфоциты также играют важную роль в борьбе с инфекцией, вызванной JC-вирусом.
Типичное прогрессирование МРТ-картины ПМЛ

Морфология
Основным морфологическим проявлением ПМЛ является демиелинизация, которая постепенно захватывает обширную зону головного мозга. В тяжёлых случаях в ее центре возникает некротическая полость. В зоне демиелинизации обнаруживается лизис олигодендроцитов, которые становятся набухшими, содержащими увеличенные ядра и белки JC-вируса. Инфицированные олигодендроциты преимущественно располагаются по краям очага демиелинизации. Вирус также поражает и астроциты, которые иногда содержат гиперхроматические ядра, что напоминает неопластические клетки (т.н. «причудливые», «неправильные», «странные» астроциты).
Характерной чертой очагов поражения является отсутствие признаков воспаления.
Срез биоптата головного мозга больного ПМЛ. Чёрные стрелки реактивные астроциты, зачастую имеющие «причудливую» форму. Голубые стрелки ядра олигодендроцитов, содержание частицы JC-вируса

Группы риска
ВИЧ-инфицированные пациенты (около 80% всех случаев ПМЛ)
онкогематологические пациенты (около 10% всех случаев ПМЛ).
больные РС, получающие лечение натализумабом (около 5% всех случаев ПМЛ)
после пересадки органов, при солидных опухолях, саркоидозе, аутоиммунных, врождённых иммунодефицитах
случаи ПМЛ при циррозе печени, почечной недостаточности, псориазе и беременности.
Описано около 25 случаев у совершенно здоровых лиц, без какого-либо доказанного иммунодефицита, причём в большинстве случаев – с летальным ждавлпждвлпвджалпжвдалпжвадплвлпждалваждлавввввввввввввпжисходом
МРТ головного мозга в T2w-режиме ВИЧ-инфицированного пациента с ПМЛ.

Опросник для раннего выявления симптомов ПМЛ при оценке безопасности препаратов в клинических исследованиях

Классификация
Клинически выделяют несколько форм JC-вирусной инфекции:
Классическая JC-вирусная инфекция (ПМЛ), иногда осложняющаяся ВСВИ.
JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия
JC-вирусный менингит
JC-вирусная энцефалопатия
В зависимости от распространённости очагов выделяют
унилобарная
мультилобарная
распространённая

Классическая JC-вирусная инфекция (ПМЛ), иногда осложняющаяся ВСВИ.
Симптоматика во многом зависит от локализации участков демиелинизации в головном мозге. Клиническая картина ПМЛ развивается подостро и достаточно вариабельна.
Может включать:
развитие парезов (более характерны гемипарезы) - 43%
нарушения речи (например, дизартрию, афазию) – 28%
когнитивные (вплоть до деменции) и поведенческие расстройства - 22%
гемианопсию – 16%
нарушения походки и координации движений
чувствительные расстройства (например, парестезии),
Возможно развитие судорожных припадков (около 17% случаев ПМЛ)
МРТ головного мозга больного ПМЛ, развившейся на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза. Гиперинтенсивный очаг в правой гемисфере мозжечка и правой ножке мозжечка (А), который выглядел гипоинтенсивным и не накапливал контраст (В). Через 10 дней увеличение размеров очага с распространением на левое полушарие мозжечка и ствол мозга в режиме (C) без накопления контраста (D).

Диагностика
Основывается на клинических данных, МРТ-исследовании, выявлении JC-вируса в цереброспинальной жидкости методом ПЦР и результатах биопсии мозга.
При ПЭТ в большинстве случаев обнаруживаются участки пониженного метаболизма. Анализ ликвора на JC-вирус методом ПЦР является обязательным для подтверждения диагноза ПМЛ.
При нейровизуализационных методах исследования (КТ и, прежде всего, МРТ) в головном мозге выявляются очаги демиелинизации, не соответствующие зонам кровоснабжения определённых ветвей церебральных артерий.
Эти очаги крупные, с тенденцией к слиянию, вовлекающие преимущественно белое, хотя иногда и серое, вещество,
гиперинтенсивные в
режимах T2w и FLAIR,
гипоинтенсивные
в режиме T1w,
не дающие масс-эффекта
и не копящие
Типичная картина супратенториального поражения правой лобной
доли при ПМЛ у ВИЧ-инфицированного

Женщина, 46 лет

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)
ВСВИ (воспалительный синдром восстановления иммунитета), обусловленный резким повышением количества Т-лимфоцитов на фоне присоединения ВААРТ у больных СПИД или отмены иммуносупрессивных препаратов у ВИЧ-негативных больных Факторами риска ВСВИ являются длительность и степень иммунодефицита, а также скорость восстановления иммунитета.
Сроки развития ВСВИ оцениваются в интервале от 1 до 104 недель после начала кАРТ у больных СПИД, у больных рассеянным склерозом, которым был отменён натализумаб, то необходимо отметить, что биологическая активность сохраняется в организме в течение 3 месяцев; в течение всего этого времени возможно дальнейшее прогрессирование ПМЛ,
По клиническим проявлениям ВСВИ разделяют на:
асимптомный (отсутствие клинических признаков),
симптомный (объективное ухудшение неврологической симптоматики)
фатальный (значительное неврологическое ухудшение, отек мозга, кома, признаки вклинения вещества мозга)
Гистологическая картина ВСВИ, развившейся у 45-летнего больного СПИД, после перенесённой ПМЛ (увеличение х20 (А) и х40 (В)). Видна лимфоцитарная инфильтрация вещества головного мозга, преимущественно в периваскулярных областях.

МРТ-картина ВСВИ. В верхнем ряду – МР-томограммы головного мозга при обращении пациентки. На снимке в аксиальной проекции в режиме FLAIR (A) видны пятнистые гиперинтенсивные субкортикальные очаги, не дающие масс-эффекта. На снимке в режиме Т1w с контрастом (В) виден гипоинтенсивный очаг субкортикально в правой лобной доле, не копящий контраст. На снимке спустя 18 дней в аксиальной проекции в режиме FLAIR (С) видно увеличение гиперинтенсивных субкортикальных очагов, с развитием масс-эффекта. На снимке в режиме Т1w с контрастом (D) видно очаговое накопление контраста билатерально.

МРТ головного мозга 35-летней больной ремиттирующим РС, которая в течение последних 2 лет получала монотерапию натализумабом. При МРТ головы в режиме FLAIR был выявлен гиперинтенсивный очаг в правой лобной доле, распространяющийся на мозолистое тело (А), не накапливающий контраст на T1w-изображении (В). Через 3 недели больной было выполнено динамическое МРТ-исследование, которое показало увеличение зоны поражения в режиме FLAIR с присоединением масс-эффекта в виде компремирования правого бокового желудочка (С), без накопления контраста в режиме T1w (D). МРТ головы, выполненное ещё через 3-5 недель, было выявлено дальнейшее увеличение гиперинтенсивного в режиме FLAIR очага с распространением на обе лобные и правую теменную доли, отёком мозга и нарастанием масс-эффекта по отношению к боковым желудочкам (E) с участками слабого линейного накопления контраста в режиме T1w (F).

JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия
При этой форме JC-вирусной инфекции изолированно поражаются гранулярные клетки мозжечка, олигодендроциты остаются интактными.
JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия может развиваться как самостоятельно, так и параллельно с классической формой ПМЛ. Она встречается не менее чем в 51% случаев ПМЛ
Клинически JC-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия проявляется подострым или хроническим развитием мозжечковой симптоматики – атаксии при ходьбе, дизартрии, нарушения координации движений.
В начале болезни МРТ не выявляет никакой патологии, позже выявляются атрофия мозжечка и гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги серповидной формы, иногда – с фффффффффффффффффффффффффыыы феноменом «белого креста» ,сходным с таковым при фыаавыпывамчсвапвамипввпвпавпваьмультисистемной атрофии.
МРТ-картина JC-вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии. На 3D-градиент-эхо-T1-взвешенных корональном и сагиттальном изображениях (А, В) выявляется атрофия мозжечка и моста . На аксиальном T2-изображении (С) виден симптом «белого креста». На аксиальном T2-изображении в режиме FLAIR (D) видны гиперинтенсивные очаги в мозжечке и средних мозжечковых ножках. При диффузионной тензорной магнито-резонансной трактографии (E) выявлено снижение фракционной анизотропии в понтоцеребеллярных поперечных волокнах

JC-вирусный менингит
Клинически JC-вирусный менингит проявляется развитием менингеального синдрома, без очаговой неврологической симптоматики. Очаговых изменений не выявляется и на МРТ; возможно небольшое расширение желудочков мозга.
Диагноз подтверждается положительной ПЦР на JC-вирус при исключении других нейротропных вирусных инфекций.
JC-вирусная энцефалопатия
JC-вирус в основном тропен к белому веществу головного мозга, однако возможно и первичное поражение серого вещества.
При МРТ-исследовании выявляются множественные неконтрастируемые очаги, первоначально локализующиеся в полушарном сером веществе с последующим распространением на субкортикальные зоны.
Ввиду наличия в коре головного мозга миелинизированных волокон, на них может распространяться поражение при ПМЛ

Дифференциальная диагностика
Рассеянный склероз (РС)
Энцефалиты цитомегаловирусной, токсоплазменной природы и ВИЧ-1–ассоциированная энцефалопатия
ОНМК
Лимфома, глиобластома
Синдромом MELAS
Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ)

ПМЛ и РС
Для очагов ПМЛ в отличие от очагов РС характерны следующие признаки:
диффузное субкортикальное, а не перивентрикулярное поражение белого вещества;
постоянное увеличение очага, ограниченного белым веществом;
отсутствие масс-эффекта даже при очень крупном очаге;
диффузное увеличение гиперинтенсивности в Т2-режиме – недавно вовлеченные зоны более гиперинтенсивны, чем ранее вовлеченные;
резкое нарастание гипоинтенсивности в изначально изо- или гипоинтенсивных в Т1-режиме очагах (что является плохим прогностическим признаком);
отсутствие накопления контраста даже в крупных очагах.
МРТ-картина начинающейся ПМЛ у больной РС на фоне двухлетней терапии натализумабом. На аксиальных изображениях в режиме FLAIR видны гиперинтенсивные субкортикальные очаги в левой теменно-затылочной области (А) и левой лобно-теменной области (В). Очаг на изображении А обусловлен рассеянным склерозом (обратите внимание на характерный рисунок «пальцев Доусона»), в то время как очаг на изображении В является проявлением ПМЛ.

ПМЛ и ВИЧ-энцефалит
ВИЧ-инфицирование часто приводит к поражению ЦНС с развитием ВИЧ-энцефалита, что обычно случается на поздней стадии. Неврологические проявления вариабельны и в целом называются когнитивными расстройствами – HAND.
Наиболее характерными нейровизуализационными признаками этого востояния являются:
атрофия коркового серого вещества, особенно передней поясной извилины, латеральных височных областей, первичной сенсорной и моторной коры, теменных и лобных долей;
изменение мр-сигнала от глубинных зон белого вещества и его атрофия
волюметрическая редукция базальных ганглиев, обусловливающая нарушения моторики;
нарушения целостности белого вещества мозолистого тела и лучистого венца;
МРТ-картина ВИЧ-ассоциированной деменции). На представленном снимке обращают на себя внимание зоны гиперинтенсивного сигнала от перивентрикулярных и глубоких отделов полушарий, имеющие симметричный характер.
5) на более поздних стадиях – сливные симметричные билатеральные очаги в полушарном белом веществе, преимущественно перивентрикулярно и в семиовальных центрах, с относительной интактностью его субкортикальных зон и области задней черепной ямки.

Дифференциальный диагноз между ПМЛ и ОНМК основан на более обширном поражении и несоответствии очагов зонам кровоснабжения головного мозга. Кровоизлияния, нехарактерные для ПМЛ.
В случаях перехода очагов ПМЛ с одного полушария на другое через мозолистое тело, он может имитировать картину лимфомы или глиобластомы.
ПМЛ и один из вариантов митохондриальных энцефалопатий – синдромом MELAS. На МРТ обнаруживается поражение затылочных долей головного мозга с бóльшим вовлечением коры, нежели подкоркового белого вещества. Очаги поражения крупные, сливные, обычно асимметричные. В коре головного мозга при проведении МРТ в режиме Т1 может выявляться накопление контрастного вещества. На КТ можно видеть отложения кальция в бледном шаре и хвостатом ядре, что помогает правильной диагностике .
Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) – обычно монофазное заболевание, развитию которого часто предшествует какое-нибудь вирусное заболевание. На МРТ выявляются множественные асимметричные двусторонние очаги, накапливающие контраст в режиме Т1. Повторное проведение МРТ через некоторое время выявляет отсутствие новых очагов и разрешение старых. Также могут обнаруживаться очаги в спинном мозге.

Лечение
К настоящему времени не существует ни специфической профилактики, ни специфического лечения ПМЛ. Попытки поиска этиотропной терапии не увенчались успехом.
У ВИЧ-инфицированных пациентов она достигается назначением кАРТ. У ВИЧ-отрицательных пациентов прежде всего, по возможности, отменяют иммуносупрессивную терапию, что возвращает иммунной системе способность контролировать JC-вирусную инфекцию.
Однако при назначении АРТ или отмены супрессивной терапии, реакция иммунитета может оказаться настолько выраженной, что может привести к развитию ВСВИ. В таких случаях прибегают к лечению глюкокортикостероидами, ограничивающими повреждение инфицированных участков ЦНС.
Селективное подавление воспалительной реакцию в ЦНС, не затрудняющее при этом восстановление иммунитета:
Первое направление: ингибирование клеточной миграции – маравирок, натализумаб, финголимода
Второе направление: ингибирование цитокинов - ингибирование фактора некроза опухоли-альфа (TNFα), антагонисты рецептора интерлейкина-1 (анакинра) и более специфичные антагонисты рецептора интерлейкина-6 (тоцилизумаб).
Однако наиболее перспективным методом в настоящее время представляется направленная активация клеточного иммунного ответа против JC-вируса, реализуемая, например, с помощью методики вакцинации дендритных клеток

Прогноз
Таким образом, в целом ПМЛ имеет неблагоприятный прогноз как для жизни (летальность около 20%), так и, прежде всего, для восстановления нарушенных в её результате функций: лишь у 20% пациентов наблюдается относительно благоприятный исход с лёгкой инвалидизацией.
Летальность, даже на фоне кАРТ у ВИЧ-инфицированных, остаётся высокой: годичная 30%, двухгодичная 50-60%
Прогноз в группе онкогематологических пациентов самый плохой, с летальностью 90% в течение 2 месяцев с момента постановки диагноза ПМЛ
Больные рассеянным склерозом, получающие лечение натализумабом
С положительным статусом анти-JCV-антител, если ранее не проводилась терапия иммунодепрессантами, то в первые 2 года заболеваемость ПМЛ составляет 0,7 на 1000 пациенто-лет, через 2-4 года возрастает до 5,3 на 1000 пациенто-лет, а через 4-6 лет – до 6,1 на 1000 пациенто-лет.
JCV-положительный пациент до лечения натализумабом получал иммунодепрессанты, то риск развития ПМЛ ещё более возрастает (1,8 на 1000 пациенто-лет в течение первых 2 лет лечения натализумабом и 11,2 в течение 2-4 лет)
У JCV-негативных пациентов риск развития ПМЛ существенно ниже (менее 0,1 на 1000 пациентов)

Концентрический склероз Бало

Концентрический склероз Бало (КСБ) –
редкое демиелинизирующее заболевание, которое характеризующееся появлением в качестве патоморфологического субстрата концентрических колец демиелинизации по типу «годичных колец на спиле дерева» с чередующимися слоями ремиелинизации и демиелинизации
Истинная частота КСБ неизвестна, однако считается,
что эта патология относится к редким заболеваниям
нервной системы с несколько большей распространенностью
в странах Азии.
Женщины и мужчины заболевают одинаково часто,
при этом большинство случаев заболевания приходится
на возраст 20–50 лет.

Патогенез
Заболевание обычно начинается у лиц молодого возраста, отмечается взаимосвязь с перенесенными инфекциями и (или) стрессовыми ситуациями.
Различные теории его патогенеза:
концентрической ремиелинизации,
дистальной олигодендроцитопатии - «гистотоксическая» ишемия
теория астроцитопатии на примере колец Лизеганга
теория о цитокинах и их влиянии на демиелинизацию
гипоксическая теория

Клиническая картина
Исследователями описаны различные варианты течения КСБ — от бессимптомного, спонтанно регрессирующего до фульминантного, резистентного к иммуносупрессивной терапии. Заболевание может быть как монофазным, так и очередным обострением хронического демиелинизирующего заболевания.
Симптоматика чаще всего развивается подостро, в течение нескольких дней или недель.
Клинические проявления КСБ обычно представлены выраженной очаговой (пирамидные, мозжечковые симптомы, ретробульбарный неврит, когнитивные нарушения) неврологической симптоматикой в сочетании с общемозговой (головная боль, эпилептический синдром), часто с когнитивным дефицитом. Описаны случаи КСБ, начинающиеся с гемианопсии и изолированной амнестической афазии, а также единичные наблюдения бессимптомного течения концентрического склероза Бало, выявленные при аутопсии. Несмотря на изначально большую зону поражения, общемозговые симптомы, как правило, появляются на поздних стадиях заболевания.

Диагностика
К типичным признакам КСБ при MPT относят концентрические кольца, напоминающие завитки или «спил дерева» на Т2- и Т1-взвешенных изображениях с чередованием структур измененного и неизмененного в соответствующем режиме MP-сигнала. Важным моментом является незначительная выраженность масс-эффекта при достаточно большом объеме поражения и особенности локализации очагов, присущие демиелинизации. Внутривенное контрастирование (при проведении МРТ) позволяет оценить активность процесса.
В настоящее время КСБ обсуждается как диагноз при выявлении на МРТ двух и более концентрических участков демиелинизации, накапливающих контрастное вещество по одному кольцу и более или его части. Максимально часто встречается локализация концентрических очагов в белом веществе лобных и теменных долей полушарий большого мозга,однако описаны случаи поражения мозжечка, ствола головного мозга и спинного мозга.

Исключить поражения головного мозга другой этиологии также позволяют комплексные данные MP-спектроскопии и СКТ-перфузионного исследования. Также необходимо отметить роль ПЭТ, позволяющей достоверно судить о неопухолевой природе выявляемых на МРТ изменений.
Диагноз КСБ устанавливается на основании сопоставления классической картины МРТ головного мозга с результатами клинического обследования. При исследовании ликвора часто выявляются мононуклеарные воспалительные реакции, повышение концентрации белка и олигоклональные IgG у 10 % больных
Учитывая быструю отрицательную динамику без лечения, в таких случаях оправдано проведение биопсии.

Лечение
В острый период необходимо применять гормональную пульс-терапию в качестве лечения первого выбора и плазмаферез в качестве второго
Применение цитостатической терапии препаратами митоксантрон, циклофосфамид и азатиоприн должно рассматриваться в индивидуальном порядке.
Применении в качестве патогенетической терапии препаратов β-интерферона
Применение препарата натализумаб
Антиконвульсанты
На аксиальных Т2 ВИ от 11.03.12 в белом веществе левой лобной доли определяется концентрический очаг с перифокальным отеком(а) и контрастным усилением по типу множественных колец(б). На аксиальных Т2 ВИ от 29.03.12 очаг в лобной доле увеличился в размерах, в его структуре появились новые кольца(в), котнрастное усиление приобрело более интенсивный характер(г)