Иммунология. Введение в иммунологию. Лекция N1

Врожденный иммунитет (ВИ)
(1) возникает в филогенезе (историческом формировании вида),
(2) зависит от конституции и генетических факторов,
(3)мало специфичен- факторы ВИ не различают антигены (не отличают один МО от другого МО),
-реагируют на т.н. молекулярные
шаблоны (molecular patterns) –
молекулы, характерные для MО и
поврежденных тканей человека;
(4) не зависит от первичного
контакта с антигеном МО;
(5) не может быть усилен при
повторном контакте с антигеном;
(6) действует одинаково на
разные МО;
(7) действует до того, как
организм хозяина активирует
приобретенный иммунитет.
Мф

Кинетика врожденного и приобретенного иммунитета
Врожденный иммунитет
Приобретенный иммунитет –
ЛИМФОЦИТЫ
Часы
Дни
Эпителий
Фагоциты
Дендритные клетки
Белки плазмы
Естественные
(нормальные)
киллеры
Наивные
В клетки
Наивные
Т клетки
Антитела
Эффекторные
Т клетки
Плазматические
клетки
Зрелые
Т клетки
Пролиферация активированных клеток

Факторы Врожденного Иммунитета
(1) Физические (механические) барьерные факторы: кожа, слизистые РТ, ЖКТ, Моче- Полового Тракта, нормальная микрофлора тела человека, и химические вещества, ими синтезируемые;
(2) Белковые ф-ры: комплемент, интерферон;
(3) Клеточные факторы: гранулоциты, дендритные клетки, макрофаги
и естественные киллеры;
(4) Системная реакция
воспаления.

Воспаление-сумма изменений
в тканях в ответ на повреждение
as a reaction или инфекцию.
Сопровождается
клиническими
Симптомами:
rubor - покраснение,
tumor - отек,
calor - гипертермия,
dolor - боль.
Они происходят от усиления кровотока,
проницаемости капилляров, выхода жидкости и клеток из крови в тканевое пространство.
Воспаление начинается с активации механизмов врожденного иммунитета (системы комплемента и др.). Это ведет к продукции и высвобождению клеток нескольких типов и химических медиаторов воспаления.

Воспаление запускается распознаванием «не своего» или поврежденного своего
Тромбоциты
крови
Тучная клетка
Нейтрофил
Макрофаг (Мф)
Цитокины
Бактерии (Б)
Вазодилятация,
увеличение проницаемости сосудов
Уничтожение бактерий
Белки свертывания крови
1. Бактерии попадают в рану
2. Тромбоциты выделяют белки свертывающей системы
3. Тучные клетки выделяют факторы вазодилятации (гистамин и др.) – стимулируют выход плазмы крови и клеток в ткани
4. Нейтрофилы выделяют факторы, разрушающие микроорганизмы
5. Нейтрофилы и
макрофаги (Мф) фагоцитируют микробы
6. Мф секретируют цитокины – привлекают иммунные клет-ки в очаг воспаления и акти-вируют клетки, участвующие в регенерации (фибробласты)

Физические барьерные факторы

Кожа
Кератиноциты: 90% эпидер-миса, выделяют цитокины- вызывают воспаление;
Клетки Лангерганса
фагоцитируют МО, доставляют МО в ЛУ, где дифференцируются в дендритные клетки;
Дендритные клетки пред-ставляют антиген Т клет-кам - взаимосвязь Неспе-цифической Резистент-ности и специфического иммунитета;
Внутрикожные лимфоци-ты (Л) - Т клетки;
Макрофаги (Мф) дермы фагоцитируют микробы.
Эпидермис
Дерма
Лимфатический узел (ЛУ)
Мф
Л
Л
Л

Микрофлора тела человека
E. coli

Физические барьерные факторы

Microfold cells (M-клетки, М-кл):
Функция - захват антигена.
M-клетки Мукоза–ассоциированной
лимфоидной ткани (MALT) имеют карман, содержащий T и B
лимфоциты, макрофаги (Mф).
Mф разрушают микробы (МО).
M-кл транспортируют МО в
лимфоидные фолликулы,
содержащие T и B клетки, активируют B клетки к созре-ванию и синтезу секреторных иммуноглобулинов А (SIgA).
Эти SIgA-антитела секретируются на поверхность слизистых мембран.

Комплемент:
важный бактерицидный компонент врожденного иммунитета.
Представляет собой систему белков (фракций), состоящую из более чем 26 термочувствительных белков нормальной сыворотки крови.
Основные функции:
(1) Прямой лизис бактерий;
(2) Продукция веществ – хемоаттрактантов фагоцитов;
(3) Продукция медиаторов воспаления;
(4) Опсонизация, т.е. продукция веществ, усиливающих эффективность фагоцитоза.

Система Комплемента (Ск)
- Содержит 9 главных компонентов – C1- C9, компоненты В, D, P и регуляторные белки (факторы I и H, С1-ингибитор и др.).
Находится в крови в неактивном состоянии.
Активируется 3 путями –класси-ческим, альтернативным и лектиновым (первые 2 – основные).
Пути активации начинаются по-разному, с определенного этапа протекают аналогично и приво-дят к одинаковым результатам.
Механизм активации–каскад фер-ментативных протеолитических реакций, в котором предыдущий компонент активирует последую-щий.
Классичес-кий путь
Альтерна-тивный путь

активируется комплесами антиген (Аг)-антитело (Ig):
Aг-IgG и Aг-IgM.
C1 связывается с комплексом, активируется и расщепляет C4 на C4a (анафилаток-син) и C4b - связывается с мембраной клетки.
C2 связывается с C4b и рас-щепляется C1 на C2b и C2a, который становится частью
C3 конвертазы (фермента, рас-щепляющего С3).
C3 расщепляется C3 конвертазой на анафилатоксин C3a
и C3b - опсонин, а также может присоединяться к комплексу, образующему C5 конвертазу.
C3
конвертаза
C5
конвертаза
Классический путь
Aг
(анти-ген)
IgG
C3a

C3b в малых количествах спонтанно образуется в крови, но быстро разруша-ется. Если C3b успеет связаться с микробным ЛПС или др. токсинами, то это стабили-зирует C3b (первая ста-дия активации). Такой C3b реагирует с белком B, фор-мируя комплекс C3bB.
Белок B этом комплексе расщепляется белком D на фрагменты Ba и Bb. Bb свя-зывается с C3b и образует C3 конвертазу. Её стабилизирует фактор P.
C3 конвертаза гидролизует новую порцию C3 и образует C5 конвертазу.
C5
convertase
C3a
P
Ba
Aльтернативный путь
C5
конвертаза
C3
конвертаза
C3b

C5 конвертаза во всех путях расщепляет C5 на C5a (ана-филатоксин и хемоаттрактант) и C5b. C5b участвует в образова-нии финального продукта – мембра-ноатакующего комплекса (MAК).
C5b служит якорем для связы-вания C6, C7, C8 и C9.
Классический и
Альтернативный пути активации комплемента
МАК
C9 полимеризуется в месте прикрепления комплекса C5-C8 и 10-15 молекул C9 заверша-шают образование литического MAК- он делает отверстия в МО путем внедрения в их мембраны мульти-мерных аггрегатов C9.

Комплемент
Система комплемента может быть активирована тремя основными путями:
классическим,
aльтернативным,
лектиновым( ). Последний запуска-ется манозасвязы-вающим белком (лектином) человека, который реагирует с остат-ками маннозы в
полисахаридах бактерий.
Tерми-нальная
манноза
Maнноза-связываю-щий лектин

Ингибиторы (⊥) Системы Комплемента
Лектиновый путь
Классический путь
Альтернативный путь

Эффекты комплемента
Хемотаксис
Воспаление
Бактериолизис
Опсонизация
Мембрано Атакующий
Комплекс
Тучная клетка
или Базофил
Гистамин
Фагоцит
ФАГОЦИТОЗ
Рост ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДОВ

Интерферон (ИФН)
Интерфероны – гетерогенная группа видоспецифичных гликопротеидов, синтезируемых животными и человеком.
Они подразделяются на три группы:
альфа-ИФН синтезируется лейкоцитами и угнетает репликацию вирусов путем отмены трансляции вирусных белков;
бета-ИФН синтезируется фибробластами и угнетает рост некоторых раковых клеток, а также вирусов;
гамма-ИФН синтезируется активирован-ными Т клетками и некоторыми другими, и является мощным иммуномодулятором.

Механизм действия αИФН
Вирус-инфици-
рованная клетка
Сигнал передается в ядро
Репликация вируса активирует клеточ-ный ген для ИФН
ИФН ген
Синтез
ИФН
Связывание ИФН с ре-цептором др. клетки
Стимуляция клетки к
синтезу антивирусных белков (AVP)
Антиви-
русные
белки
блокируют
реплика-
цию
вируса

Фагоциты – Клетки
врожденного иммунитета
Фагоцитоз (внутриклеточная инактивация МО)-
эффективный механизм уничтожения бактерий.
Клетки, участвующие в фагоцитозе, подразделяют на 2 группы:
Макрофаги-долгоживущие (7-50 суток)
моноциты крови и тканевые макрофаги
(Mф). Они двигаются в очаг воспаления
под действием хемоаттрактантов (ХА).
К ХА относятся хемокины
(chemo-tactic cyto-kines), их синтезируют клетки
эндотелия и резидентные макрофаги.
Микрофаги–короткоживущие (нейтро-
филы 5-6, эозинофилы и базофилы – 8-12
суток) полиморфноядерные гранулоциты.

Хемокины (ХК)
Макрофаги и Микрофаги (Мф) мигрируют в зараженный участок тела под действием хемокинов.
ХК - малые полипептиды (8-12 kD).
Их продуцируют в участках заражения локальные клетки: Мф, нейтрофилы, клетки эндотелия,эпителия, фибробласты.
ХК связываются с хемокиновыми рецепторами на поверхности лимфоцитов, Мф и др. клеток.
ХК подразделяют на 4 семейства.
2 основные семейства хемокинов:
CC chemokines (CCL1-CCL28) и
CXC chemokines (CXCL1-CXCL16).

Хемокины (ХК)
Секреция ХК индуцируется в результате:
(1) распознавания микробов клетками человека через различные
клеточные рецепторы,
(2) наличия уже выделенных разных
хемокинов и
(3) под действием
провоспалительных цитокинов:
TNF (ФНО -фактор некроза опухоли),
IL-1 (ИЛ-1 – интерлейкин 1), IL-12 ,
IFN-γ (интерферон гамма) и др.

Секреция разных Хемокинов (ХК) разными
типами Макрофагов (M1 и M2) влияет на тип иммунного ответа (ИО)
Основные хемокины: CXCL1-CXCL16 и CCL1-CCL28.
Секрецию ХК индуцирует: (1) распознавание микробов рецепторами клеток и
(2) наличие уже выделенных разных хемокинов.
Активация
Тн1 ответа
Активация
Тн2 ответа

Распознавание микробов и собственных поврежденных клеток
Системы врожденного иммунитета распознают МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ШАБЛОНЫ (ПАТТЕРНЫ):
Патоген-ассоциированные молекулярные шаблоны (pathogen–associated molecular patterns, PAMPs) - молекулы, характерные для микробов, которых нет у млекопитающих:
- вирусные дц и оц РНК,
- ЛПС,
- пилин,
- липотейхоевые кислоты,
- флагеллин,
- маннозо-обогащенные олигосахариды,
- неметилированные CpG ДНК (cytidine–guanine dinucleotide) бактерий,
- N-формилметионин.

Распознавание микробов и собственных поврежденных клеток
Системы врожденного иммунитета распознают 2. Повреджение-ассоциированные молекулярные шаблоны (ПАМШ) или
шаблоны повреждения
(Damage-associated molecular patterns, DAMPs) - Эндогенные молекулы, продуцируемые собственными поврежденными клетками:
- белки теплового шока (HSPs),
- кристаллы мононатриевых уратов (при подагре),
- ядерные белки HMGB1.

Фагоцитоз
Процесс фагоцитоза
разделяют на
4 стадии:
(1) Миграция
(хемотаксис под действием хемокинов);
(2) Адсорбция МО;
(3) Поглощение МО;
(4) Переваривание или
уничтожение МО.

Миграция
Фагоциты двигаются
амебоидно- мигрируют
в и из кровеносных сосудов (диапедез) под действием
хемоаттрактантов
(хемокинов CCL и CXCL типов,
C3а и C5а фракций
системы комплемента и др.).
Mф изменяет свою
сферическую форму
и «распластывается»
на поверхности.

Миграция
При миграции фагоциты (Мф) адгезируются
на эндотелий в очаге инфекции за счет взаимодействия
Интегринов, белков поверхности Мф
(LFA-1, leukocyte function - associated antigen 1),
с разными специфичными рецепторами эндотелиальных клеток:
Селектинами,
ICAM,InterСellular Adhesion Molecules (ICAM-1или CD54),
VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecules).
Все они - адгезивные молекулы межкле-точного взаимодействия на поверхности эндотелиоцитов, кератиноцитов, лимфоцитов и некоторых иных клеток.
Эндотелиальные клетки
Интегрины (LFA-1)
Селектины, ICAM и VCAM
Mф

Адсорбция (адгезия)
–идет за счет прикрепления
рецепторов фагоцитов к
(1) патоген-связанным молекулярлярным шаблонам (PAMP,
pathogen-associated molecular pattern) микробным
полисахаридам и полинуклеотидам, и/или
(2) опсонинам (С3b комплемента, IgG антитела).
Опсонины облегчают связывание фагоцитов с
МО и повышают эффективность фагоцитоза.
Если С3b компонент комплемента или антитела (IgG) присоединяются к бактерии, то Мф гораздо эффективнее адсорбирует микробы на своей поверхности.
Поглощение МО может быть
затруднено наличием у
бактерий капсул.

Адсорбция
Антитело IgG и/
или C3b белок называют опсонинами, а процесс связывания их с поверх-ностью бакте-рии называют опсонизацией
AG-азурофильные гранулы,
SG-вторичные гранулы.
PAMP, pathogen-
associated molecular pattern

Поглощение и переваривание
Поглощение идет путем
впячивания мембраны
фагоцита (Мф) вокруг
бактерии и образования
псевдоподий, окружаю-
щих микроб.
Образуется цитоплазма-
тическая вакуоль, назы-
ваемая фагосомой.
Переваривание.
В цитоплазме лизосомы
Мф сливаются с
фагосомами с
образованием
фаголизосомы.
Бактерии
Псевдоподия
Псевдоподия
Фагосома
Лизосомы
Фаголизосома

Перева-
ривание
Лизис бактерий идет 2 путями.
Кислород-зависимый – за
счет кислородного взрыва –
NADPH- зависимой продукции
микробицидных активных
радикалов: Cl-, O2-, пероксида
водорода (H2O2), окиси азота (NO).
(2) Кислород-независимый путь
обеспечивают заранее синтезиро-
ванные ферменты лизосом:
лизоцим (разрушает пептидогликан),
лактоферрин (связывает железо),
катионные белки (катепсин С),
протеазы, нуклеазы, липазы
(всего более 100 ферментов).
Лизосомы
Лизосомальные гранулы могут выбрасывать ферменты как в фаголизосомы, так и во внеклеточное пространство.

Естественные киллеры (ЕК,NK) – не фагоцити-рующие клетки-убийцы врожденного иммунитета
- Лимфоцитоподобные клетки.
Разрушают вирус-инфицированные и опухо-левые клетки-мишени, не имеющие на поверх-ности правильно экспрессированных молекул MHC (Major Histocompatibility Complex) класса I (MHC I), играющих роль маркеров «своего».
- Вызывают внеклеточное разрушение клеток-мишеней путем:
(1) секреции цитотоксинов (перфоринов и гранзимов) и
(2) индукции апоптоза.
- Активируются вне зависимости от контакта с чужеродным антигеном (Аг).
- Не могут распознавать микробный антиген.
- Не могут быть стимулированы микробным Аг.
- Интерфероны (IFN-γ) и цитокины могут усиливать их активность.

NK Распознают “недостающее свое”
Нормальные клетки экспрес-сируют молекулы MHC I. NK клетки опознают MHC I своими ингибиторными рецепторами (ИР) как маркеры своего.
Факторы, вызывающие стресс клеток (внутриклеточ-ные бактерии, вирусы) прекра-щают экспрессию MHC I.
NK клетки воспринимают отсутствие MHC I как признак инфекции или повреждения.
Свойство NK клеток активиро-
ваться клетками хозяина, которые не несут молекул MHC I класса называют
«распознаванием
недостающего своего».
NK клетка
PTP
P
PTK
P
Aктивиру-ющий сигнал
P
Ингибиция активиру-ющего сигнала
Ag
Aктивирую-щий рецептор
Лиганд для активирующе-го рецептора
Зараженная
аутоклетка
Здоровая аутологическая клетка
ИР
MHC I

NK клетки убивают вирус-инфицированные и опухолевые клетки
Клетка-мишень
NK клетка
Ингибирующие
рецепторы:
Активирующие
рецепторы:
Цитотоксические гранулы
Вызывают внеклеточное разрушение клеток-мишеней
путем:
секреции
Цитотоксинов
(перфоринов и
гранзимов)
(2) индукции апоптоза.

NK клетки (NK) убивают вирус-инфицированные и опухолевые клетки (КЛ)
NK отличают зараженные и стрессированные клетки от нормальных КЛ.
Активацию NK регулирует ба-ланс между сигналами от активирующих и ингибирующих рецепторов.
NK распознают зараженные КЛ потому, что
(1) Стресс, вызванный заражением КЛ, снижает экспрессию (при-сутствие) белков главного комплекса гистосовмести-мости I класса (MHC I) на поврежденных клетках.
(2) Заражение КЛ вызывает экс-прессию дополнительных лигандов активирующих ре-цепторов на КЛ-мишенях.
P
PTK
P
Activating signals
Activa-
ting recep-tor
Ligand
for activating
NK cell receptor
Apoptosis

Воспалительный ответ -основной процесс,
с помощью которого иммунная система борется с
инфекцией и повреждением тканей.
-Включает накопление белков
плазмы, жидкости,
лейкоцитов, которые
выходят из крови в ткань
в поврежденном месте и
образуют воспалительный
инфильтрат (синие ядра
лейкойитов).
Лейкоциты (нейтрофилы,
моноциты) и белки плазмы
(белки комплемента, антитела, белки острой фазы) в норме циркулируют в крови и:
(1) привлекаются в место инфицирования и повреждения, в котором
(2) выполняют эффекторные функции для уничтожения микробов и запуска восста-новления поврежденных тканей.

Развитие воспалительного ответа
можно разделить на 7 этапов:
(1) Начало воспаления - зависит от
первичного распознавания “чужого
(не своего)” и своих поврежденных клеток.
(2) Вторичное распознавание “чужого (не свое-го)”через процессинг и презентацию антигена.
(3) Развитие адаптивного иммунного ответа.
(4) Накопление иммунокомпетентных клеток и антител в очаге инфекции и повреждения.
(5) Деструкция “чужих” антигенов и своих по-врежденных клеток с помощью иммуноком-петентных клеток и эффекторных молекул.
(6) Выделение продуктов разрушения экскре-торными системами человеческого организма.
(7) Регенерация и восстановление.
Поствоспалительная иммуносуппрессия и развитие иммунологической памяти.

Начало воспаления. Первичное распознава-ние “не своего” и своих поврежденных клеток
1. Системы врожденного иммунитета - компле-
мента и резидентные клетки в тканях – тучные
клетки (ТК), Макрофаги (Mф), Эндотелиоциты (ЭТ)
распознают молекулярные шаблоны (МШ,
атгл. molecular patterns) 2-х типов:
1.1. Pathogen–Associated Molecular Patterns (PAMPs),
Патоген-ассоциированные МШ (ПАМШ)– микроб-ные молекулы, которых нет у млекопитающих;
1.2. Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs),
Повреждение-ассоциированные МШ, эндогенные
молекулы, продуцируемые поврежденными клетками.
2. Резидентные клетки, активированные PAMPs и DAMPs, выделяют цитокины (ИЛ-1) и медиаторы малой молекулярной массы (гистамин).
3. Эти цитокины и медиаторы запускают воспаление
через активацию обратимых изменений в кровеностых сосудах.

Активация воспалительного ответа
Активация изменений в кровеностых сосудах при воспалении включает:
1)усиление кровотока благодаря расширению артериол,
2)усиление адгезии цирку-лирующих лейкоцитов к эндотелию венул (реакция интегринов с селектинами),
3)рост проницаемости капилляров и венул для белков плазмы и жидкости.
Все это обеспечивает
доставку лейкоцитов и белков плазмы в очаг воспаления.
ЭТ
ТК
MФ
1
3
2

PAMPs. Pathogen–Associated Molecular Patterns - Патоген-Ассоциированные Молекулярные Шаблоны

DAMPs. Damage-Associated Molecular Patterns –

Распознавание микробов и поврежденных клеток системой врожденного иммунитета
Клеточные рецепторы для PAMPs и DAMPs называют
Паттерн (шаблон)-распознающими рецепторами
(pattern-recognition receptors, PRR или ШРР).
PRR локализуются в цитоплазме, цитоплазматичесих и эндосомальных мембранах разных клеток: дендритных, макрофагов и др. фагоцитов, В лимфоцитов, клеток эндотелия и эпителия.
К PRR относятся:
-Toll-like рецепторы (TLRs 1-9) для разных микробных молекул (ЛПС, пептидогликан, вирусные ДНК и РНК);
-NOD-like рецепторы (NOD 1/2, NALP) для флагеллина, MДП, пептидогликана, ЛПС, кристаллов уратов, продук-тов повреждения клеток;
-RIG-like рецепторы (RIG-1, MDA-5) для РНК вирусов.

PRR, клеточные Pattern-Recognition Receptors

PRRs, Toll-like рецепторы (TLRs)

Toll-like рецепторы (TLRs) и их сигнальные пути
Распознавание микробных лигандов (PAMPs)
рецепторами TLR приводит к:
(1) активации нескольких сигнальных путей и, в результате, к
(2) активации факторов транскрипции (NF-kB, TRFs, IRF3), что индуцирует
(3) экспрессию генов, продукты которых важны для
(4) воспалительного и aнтивирусного ответов.
TLR
TLR4
ЛПС
TIR-домен TLR
Богатые Лейцином повторяющиеся мотивы (Leucine-rich repeat motifs)
Факторы транскрипции (NF-kB, TRFs, IRF3)
ДНК
Гены, продукты которых
важны для воспалительного
и антивирусного ответов
Сигнальные пути

Toll-like рецепторы (TLRs) и их сигнальные пути
Факторы транскрипции:
Nuclear Factor-kappa B (NF-kB),
IRF3
Адапторные
Белки (Adaptor proteins):
TRIF, MyD88
Протеин
киназы
TIR-домен-
это гомоло-гичный
регион для молекул
Toll / IL-1R
TRIF – это
TIR-домен-содержащий адапторный белок, инду-цирующий экспрессию
InterFeron-β
(IFN-β)
TRAM – это TRIF-связанная Adaptor Molecule
Адаптор-ный белок MyD88 связывает
TLR белки
с IRAK
IRAK - это
IL-1R-Aссоции-рованная Kиназа

Эффект TLR-распознавания лигандов PAMP/DAMP
Aктивация нескольких сигнальных путей в результа-те связывания лиганда (ЛПС) с TLR (TLR4) ведет к
димеризации молекул TLR-белков. →
Димеризация TLR вплотную приближает TIR домены цитоплазматических порций (хвостов) каждой реаги-рующей молекулы белка TLR один к другому.
Это ведет к активации TIR домен-содержащих адаптор-ных белков (TRIF и/или MyD88), которые усиливают мобилизацию и активацию различных протеин киназ (IRAK, TRAF6 и др.), которые активируют различные факторы транскрипции (NF-kB, TRFs)
TLR
TLR4
ЛПС
MyD88
TRIF
NF-kB
TRFs
Aдапторные белки
Димеризация
TLR-белков
TIR-домен TLR
Протеин киназы
Экспрессия генов
интерферонов I типа
(IFN α/β)
Экспрессия воспалительных генов:
-Цитокины (TNF, IL-1, IL-6),
Хемокины (хемоаттрактанты CCL2, CXCL8)
Адгезивные молекулы эпителия
(E-селектины, CD62E)
Костимулирующие молекулы (CD80, CD86)
Острое воспаление,
Стимуляция адаптивного иммунитета
Секреция IFN-ов I типа и раз-витие антивирусного статуса

PRR, Растворимые Pattern-Recognition Receptors

Aктивация воспаления Провоспалительными Цитокинами
Все обратимые изменения в кровенос-ных сосудах в инфицированных тканях
(усиление кровотока из за расширения артериол, рост адгезивности циркулирующих лейкоцитов к эндотелию венул и повышение проницаемости кровеносных сосудов)
индуцируются провоспалительными цитокинами и низкомолекулярными медиаторами, изначально продуциру-емыми в тканях такими резидентными клетками, как тучные клетки (ТК),мак-рофаги (Mф), клетки эндотелия (ЭК).
Эти цитокины и низкомолекулярные медиа-торы секретируются в ответ на сти-муляцию клеток PAMP и DAMP.
Главные провоспалительные ци-
токины – фактор некроза опухоли
ТНФ (TNF), ИЛ-1(IL-1) и ИЛ-6 (IL- 6).
ЭК
ТК
Mфh

Главные провоспалительные цитокины