Лечение сахарного диабета. (Лекция 2)

Тест АДА для выявления степени риска развития СД 2 типа
Женщина, родившая ребенка весом >4.5 кг 1 балл
Сестра/брат болен СД 2 типа 1 балл
Один из родителей болен СД 2 типа 1балл
Вес превышает допустимый 5 баллов
Малоподвижный образ жизни 5 баллов
Возраст между 45 и 65 годами 5 баллов
Возраст более 65 лет 9 баллов
Если опрашиваемый набрал менее 3 баллов, то риск развития СД у него оценивается как низкий на данный период времени. Если он набрал от 3 до 9 баллов, то риск развития СД оценивается как умеренный. Наконец, если он набрал 10 баллов и более, то такой пациент имеет высокий риск развития СД 2 типа. Из данного опросника следует, что возраст старше 65 лет несет в себе максимальный риск развития СД 2 типа.

Сосудистые осложнения
Микроангиопатии
Макроангиопатии
Инсульт
ИБС
Диабетическая стопа
Ретинопатия
Нефропатия
Нейропатия

Гипергликемия и риск сосудистых осложнений СД.
Частота развитий осложнения (%)
Инфаркт миокарда
Микроангиопатии
60
50
40
30
20
10
0
5
10
11
6
7
8
9
HbA1c (%)
UKPDS 35 Br. Med J 2000; 321; 405 -12

Показатели липидного обмена
Показатели контроля артериального давления

Критерии компенсации углеводного обмена при СД 2 типа

Инсулин
Дебют СД 2
НТГ
100
75
50
25
0
Эволюция функции β-клеток поджелудочной железы при СД 2 типа
Время с момента установления диагноза (годы)
Функция бета-клеток, %

Двухфазная секреция инсулина в норме
1-я фаза
быстрая
2-я фаза
медленная

Двухфазное освобождение инсулина
в ответ на стимулирование глюкозой.
Время (минуты)

Роль раннего пика секреции инсулина:
вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии;
подавляет липолиз и секрецию глюкагона;
повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы
Ранний пик секреции инсулина ограничивает постпрандиальную гликемию в норме. Выпадение ранней фазы секреции инсулина, наблюдаемое при сахарном диабете, приводит к повышению инсулинорезистентности, усилению глюконеогенеза, снижению утилизации глюкозы периферическими тканями и как следствие – к посталиментарной гипергликемии.

Уменьшение мышечной массы
Дешёвое калорийное питание
Снижение активности транспортёров глюкозы
Абдоминальное ожирение
Свободных жирных кислот
Низкая физическая активность
инсулинорезистентности

Цели лечения СД 2 типа :
1. Предупреждение осложнений диабета (диабетических ком).
2. Устранение субъективных симптомов гипергликемии (полиурии, жажды, слабости, непреднамеренной потери массы тела, рецидивирующих инфекций кожи и слизистых оболочек и других симптомов относительной инсулиновой недостаточности).
3. Профилактика или замедление прогрессирования диабетических микроангиопатий.
4. Лечение и профилактика сопутствующих заболеваний и факторов риска, в первую очередь, сердечно-сосудистых (макроангиопатий).
5. Предупреждения синдрома диабетической стопы и его осложнений.

Алгоритм лечения больных СД 2 типа
Гликемия натощак, ммоль/л
6.0-8.0
>8.0
>6.0
Инсулин
ИМТ≤27
ИМТ*>27
Гликемия через
2 ч после еды
Резистентность к инсулину
Метформин и/или глитазоны
СМ или меглитиниды
>8
<8
Нет
Есть
Инсулин + ПСМ
Инсулин + метформин или глитазон
Диета + физ. нагрузка
Диета + физ. Нагрузка + меглитиниды или акарбоза

Расчет суточной калорийности
Расчёт проводится в 3 этапа. В начале подсчитывают теоретическую скорость основного обмена с учётом пола, возраста и реальной массы тела пациента:
женщины: 18-30 лет =0.0621 х р.м.т.* в кг + 3.0357
31-60 лет =0.0342 х р.м.т.* в кг + 3.5377
старше 60 лет =0.0377 х р.м.т.* в кг + 2.7545
мужчины: 18-30 лет =0.0630 х р.м.т.* в кг + 2.8957
31-60 лет =0.0484 х р.м.т.* в кг + 3.6534
старше 60 лет =0.0491 х р.м.т.* в кг + 2.4587
*р.м.т. – реальная масса тела
Полученный результат умножают на 240 для перевода из мегаджоулей в килокалории

Углеводосодержащие (свободные) продукты, не учитывающиеся при расчете ХЕ

Углеводосодержащие продукты, учитывающиеся
при расчете

Гликемический индекс ГИ

Влияние физических нагрузок на метаболизм, гормональную регуляцию и систему циркуляции.
Метаболизм и свертывающая система крови.
повышение толерантности к глюкозе
снижение уровня триглицеридов
повышение уровня холестерина ЛПВП
повышение фибринолитической активности крови
снижение вязкости крови и агрегации тромбоцитов
снижение уровня фибриногена
Гормональная регуляция
снижение инсулинорезистентности и гиперинсулинемии
снижение гормонов стресса
повышение уровня эндорфинов
повышение тестостерона
Система циркуляции
повышение эффективности сердечного выброса
повышение электрической стабильности миокарда
снижение потребления кислорода сердечной мышцей
понижение артериального давления
улучшение кровообращения в мышцах

Современные требования к пероральным сахароснижающим препаратам
... кроме высокого сахароснижающего эффекта ...
Улучшение периферической чувствительности тканей к инсулину (печени, скелетных мышц и жировой ткани)
Способность воспроизводить физиологический ритм секреции инсулина
Коррекция липидных нарушений и АД
Антиагрегационный и противовоспалительный эффект
Снижение аппетита и массы тела
Превосходный профиль безопасности

Современные пероральные средства

Препараты сульфонилмочевины
При неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием недостаточной секреции инсулина
СД 1 типа
кетоацидоз
беременность и лактация
патология печени и почек*
ПОКАЗАНИЯ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Примечание. *При патологии почек разрешено применение гликвидона/глюкобая/, гликлазида/диабетона/.

Панкреатическое действие
Секреция инсулина путём экзоцитоза
Деполяризация
KАТФ канал закрыт
Каналы открыты в состоянии покоя
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Препараты сульфонилмочевины
глюкоза

Как объяснить разную селективность?
Обе группы: глибенкламид, глимепирид
Kir6.2
K+
SUR1
Бензамидо группа: меглитинид
Сульфонилмочевинная группа: гликлазид
Kir6.2
K+
SUR2
b-клетка
сердце

БИГУАНИДЫ (Метформин)
При неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием инсулинорезистентности (с ожирением) и гипергликемией натощак
СД 1 типа
кетоацидоз
беременность и лактация
патология печени и почек*
сердечная недостаточность
анемия
алкоголизм
пожилой возраст
ПОКАЗАНИЯ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Метформин
При отсутствии противопоказания дозу можно увеличить до 3 г, что делается очень редко.

МЕГЛИТИНИДЫ (Новонорм, Старликс)
При неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием недостаточной секреции инсулина и выраженной гипергликемии после еды
СД 1 типа
кетоацидоз
беременность и лактация
патология печени и почек*
ПОКАЗАНИЯ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Примечание. *При патологии почек разрешено применение репаглинида//Ново-норма/.

Фармакологические особенности несульфонилмочевинных секретагогов
Применение секретагогов

Тиазолидиндионы (глитазоны)
Препараты этой группы, действуют на уровне рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисом (PPAR). Эти рецепторы находятся в основном в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. PPAR–γ активация повышает чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой ткани.
Тиазолидиндионы снижают инсулинорезистентность за счет увеличения количества транспортеров глюкозы (ГЛЮТ–1, ГЛЮТ–4) и улучшения условий утилизации глюкозы тканями, снижения уровня СЖК и триглицеридов в крови, усиление инсулинового пептида, подавления продукции глюкозы печенью, снижения фактора некроза опухоли и ремоделирования жировой ткани.
Тиазолидиндионы противопоказаны пациентам с сахарным диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью III–IV класса по NYHA, при повышении печеночных трансаминаз › 3 раза выше верхней границы нормы, при беременности и лактации.

Прандиальные регуляторы (глиниды)
Прандиальные регуляторы – короткодействующие препараты, реализующие свои сахароснижающие свойства путем острой стимуляции секреции инсулина, что позволяет эффективно контролировать уровень гликемии после еды. Механизм действия препаратов данной группы заключается в закрытии АТФ– чувствительных К+ каналов в клетках поджелудочной железы, что способствует деполяризации и открытию Са2+ каналов, в связи с чем увеличивается поступление кальция в β–клетки, что, в свою очередь, приводит к секреции инсулина.
Важно отметить, что действие глинидов на АТФ–чувствительные К+ каналы в β–клетке сопоставимо по силе действия с препаратами СМ, но реализуют данный эффект эти две группы препаратов через различные места связывания на поверхности β–клетки.

Первый инкретиномиметик, является эксенатид (BYETTA). Под действием эксенатида происходит глюкозозависимое усиление секреции инсулина, восстановление первой фазы секреции инсулина, подавление секреции глюкагона и СЖК, замедление опорожнения желудка и уменьшение потребления пищи.
Препарат вводят п/к в область бедра, живота или предплечья. Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы. Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут
Инкретиномиметики (агонисты рецепторов глюкагоно–подобного полипептида–1)

Новый класс пероральных препаратов – ингибитор ДПП–IV. Первым и единственным представителем данного класса, является ситаглиптин. Механизм действие этого препарата, также как и действие эксенатида, связан с подавлением глюкозозависимой секреции глюкагона на фоне повышения уровня глюкозы крови. Ситаглиптин является мощным средством лечения СД 2 типа.
По результатам многочисленных исследований ситаглиптина получены следующие данные:
значительное и стабильное снижение уровней глюкозы плазмы натощак;
значительное снижение колебаний уровней глюкозы плазмы после приема пищи;
значительное снижение уровня гликированного гемоглобина;
улучшение функции b–клеток.
низкая частота гипогликемии.
не влияет на массу тела.
Данный препарат имеет большую продолжительность действия, поэтому принимается 1 раз в сутки.
Ингибитор дипептидилпептидазы–IV

ИНГИБИТОРЫ α-ГЛЮКОЗИДАЗЫ (Глюкобай)
При неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием гипергликемии после еды
СД 1 типа
кетоацидоз
беременность и лактация
заболевания желудочно-кишечного тракта
ПОКАЗАНИЯ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ (Актос, Авандия)
При неэффективности диеты и физических нагрузок с преобладанием инсулинорезистентности
СД 1 типа
кетоацидоз
беременность и лактация
патология печени (повышение АЛТ > 2.5 раза)
тяжёлая сердечная недостаточность
ПОКАЗАНИЯ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Клинико-фармакологическая характеристика основных групп пероральных сахароснижающих средств

Динамика уровня HbA1c при различных видах комбинированной пероральной терапии (по Rosenstok J., 2000)

Рекомендуемые комбинации препаратов
сульфонилмочевина + бигуаниды/Диабетон МR + Сиофор/
сульфонилмочевина + тиазолидиндионы/Диабетон МR + Авандия/
сульфонилмочевина + акарбоза/Диабетон МR + Глюкобай/
репаглинид + бигуаниды/Ново-Норм + Сиофор/
репаглинид + тиазолидиндионы/Ново-Норм + Авандия/
бигуаниды + тиазолидиндионы/Сиофор + Авандия/
Недопустимые комбинации препаратов
комбинация различных препаратов сульфанилмочевины;
сульфонилмочевина + меглитиниды/Манинил + Ново-Норм/

Показания к инсулинотерапии
Сахарный диабет I типа.
Уровень гликемии выше 14,0 ммоль/л.
Неэффективность диеты и таблетированных сахароснижающих препаратов.
Беременность, роды, лактация.
Хирургические вмешательства.
Инфекционно-воспалительные процессы.
Тяжелый физический труд
Тяжелое поражение печени и почек.
Синдром диабетической стопы.
Пре- и коматозные состояния.
Инфаркт, инсульт.
Прогрессирующее снижение массы тела.

Переход на инсулинотерапию при сахарном диабете 2-го типа
продолжать пероральную сахароснижающую терапию в той же дозировке
начинать с 0,1 – 0,2 ед/кг веса Хумодар Б или Хумодар К15 инсулина перед завтраком или на ночь; можно начинать с дозы соответствующей уровню гликемии натощак (≈ 8,0 ммоль/л – 8 ед.)
повышать дозу при необходимости на 2 – 4 ед. каждые 3 – 4 дня
при потребности инсулина более 30 – 36 ед. можно переходить на монотерапию инсулином.

Традиционная схема инсулинотерапии

Коррекция дозы инсулина при традиционной инсулинотерапии
П
ИКД – инсулин короткого действия (Монодар, Хумодар Р, Актранид НМ).
ИСД – инсулины средней длительности (Монодар Б, Хумодар Б, Протафан НМ).
З – завтрак, О – обед, У – ужин, ОС – отход ко сну, П – перекусы

Интенсифицированная инсулинотерапия
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2

Оптимизация интенсифицированной инсулинотерапии
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2

Показания для первоочередного перевода на инсулины ультракороткого действия
- Компенсированное и субкомпенсированное состояние углеводного обмена.
- Дети первых лет жизни с непостоянным, меняющимся аппетитом.
- Подростки при расширении режима жизни и питания.
- Склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы.
- Лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии.
- Невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия.

1. Улучшают качество жизни больных
- удобство применения (непосредственно перед едой)
- возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите)
- уменьшение риска гипогликемий
- гибкость режима питания
2. Улучшают состояние углеводного обмена
- снижение уровня постпрандиальной гликемии, снижение уровня гликированного гемоглобина (в основном при одновременной оптимизации базальной инсулинотерапии)
Преимущество использования инсулинов ультракороткого действия

Критерии эффективности инсулинотерапии
Уровень глюкозы в крови натощак или перед едой – 4,0 – 7,0 ммоль/л
Уровень глюкозы после приёма пищи – 5,0 – 11,0 ммоль/л
Уровень глюкозы ночью не менее 3,6 ммоль/л. Рассмотреть вероятность ночной гликемии, если:
- гликемия утром натощак менее 4,0 ммоль/л
- гликемия натощак выше 15 ммоль/л, а в ночное время – ниже 6 ммоль/л
Отсутствие тяжёлых гипогликемий. Допускается наличие отдельных легких гипогликемий.
Содержание HbA1c с менее 7,6 %.

Клинические особенности СД 2 типа в пожилом возрасте.
По данным эпидемиологических исследований установлено, что в момент регистрации диагноза СД 2 типа уже более 50 % больных имеют микро- или макрососудистые осложнения.
∙ Ишемическая болезнь сердца выявляется у 30 %
∙ Поражение сосудов нижних конечностей – у 30%
∙ Поражение сосудов глаз (ретинопатия) – у 15 %
∙ Поражение нервной системы (нейропатия) – у 15 %
∙ Микроальбуминурия – у 30 %
∙ Протеинурия – у 5 – 10 %
∙ Хроническая почечная недостаточность – у 1%.
Течение СД у пожилых лиц осложняется обилием сочетанной полиорганной патологии. У 50-80% пожилых больных СД 2 типа имеются артериальная гипертония и дислипидемия, которые требуют обязательной медикаментозной коррекции.

Рекомендуемые режимы инсулинотерапии (моно- и комбинированной) при сахарном диабете 2-го типа

Факторы риска развития атеросклероза
Неспецифические
Специфические
Модифицируемые
Не модифицируемые
Артериальная гипертония
Дислипидемия
Ожирение
Курение
Гиподинамия Пожилой возраст
Мужской пол
Менопауза
Наследственная отягощённость по ИБС
Гипергликемия
Гиперинсулинемия
Инсулинорезистентность

Инсулинотерапия при СД 2 типа
Краткосрочная
Долгосрочная
Временная
Постоянная
Инсулинотерапия при СД 2 типа
Моноинсулинотерапия
Комбинированная: (ПСМ + ПИ) или (метформин + ПИ)
Тридиционная
Интенсифицированная

Метаболический синдром (Reaven G.)
Инсулино-резистентность
Нарушенная толерантность к углеводам
Фиброген
Ожирение
Мочевая кислота
Гипертония
ХолЛВП
ХолЛНП
Триглицериды

Факторы риска
АД
холестерин
курение
Сердечно-сосудистая смертность и сахарный диабет
1
2
3
0
20
40
60
80
100
120
140
Диабет
Без диабета
Количество факторов риска (любая комбинация)
Смертность на 10 000 больных в год

Снижение гликемии в зависимости от исходного уровня после введения инсулина

Простой алгоритм для введения дополнительного инсулина перед едой

Факторы, влияющие на скорость всасывания и время действия инсулина:
доза инсулина место инъекции
наличие липодистрофий или «липом»
внутримышечное введение инсулина
влияние высоких и низких температур
мышечная работа и массаж.

Рецепторы к сульфонилмочевине являются составными элементами АТФ – зависимых калиевых каналов
SUR1 - в β-клетках
SUR2A – кардиомиоцитах
SUR2B – в гладкомышечных
клетках
Kir6.2 - Формирует в клеточной
мембране пору для селективного
переноса ионов калия
SUR
SUR
SUR
SUR
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2

Метаболические эффекты тиазолидиндионов

Принцип эквивалентности при замене углеводсодержащих продуктов диктует необходимость выделения различных групп углеводов
1. Углеводсодержащие продукты, которые нужно подсчитывать (повышающие сахар крови):
∙ Зерновые продукты (хлеб, хлебобулочные изделия, крахмал, крупы, макаронные изделия);
∙ Некоторые овощи – картофель, картофельные изделия (картофельное пюре, жареный и вареный картофель, чипсы и др.), кукурузу;
∙ Молоко и жирные молочные продукты (йогурт, кефир, простокваша, ряженка, сливки);
∙ Продукты содержащие чистый сахар (сахар-рафинад, сахарный песок, мед, сладости);
∙ Фрукты, ягоды.

2. Продукты, очень быстро повышающие сахар крови:
∙ Сахар в различных формах;
∙ Напитки, содержащие сахар (чай с сахаром, кока-кола, лимонад) – используется при гипогликемии.
3. Продукты, быстро повышающие сахар крови:
∙ Продукты из пшеничной муки без примеси белка или жира (булки, сухари, кукурузные хлопья, тосты).
4. Продукты, умеренно повышающие сахар крови – комбинированные продукты (углеводы – белки - жиры):
∙ Картофель, овощи, мясо с соусом и десерт (типа пудинга);
∙ Бутерброд с сыром или колбасой;
∙ Мороженое со сливками.

5. Продукты, медленно повышающие сахар крови – продукты, богатые клетчаткой и/или жиром:
∙ Хлеб грубого помола с маслом или копчёной рыбой;
∙ Салат из картофеля с колбасой;
∙ Картофель фри с майонезом;
∙ Мюсли.
6. Продукты, не повышающие сахар крови (не нуждающиеся в подсчёте):
∙ Продукты, богатые водой – овощи, зелень, грибы (капуста, салат, петрушка, укроп, редис, репа, кабачки, баклажаны, тыква, перец, бобовые в умеренном количестве – фасоль, бобы, горох);
∙ Продукты, богатые жиром – масло сливочное,
маргарин, масло растительное, майонез, сметана;
∙ Белковые и белково-жировые продукты –
рыба, мясо, птица, яйца, сыр, творог.
В физиологическом количестве

Преимущества и недостатки традиционной инсулинотерапии

Показания для интенсивной инсулинотерапии

Преимущества и недостатки интенсивной инсулинотерапии

Уникальная химическая структура
сульфанилмочевинная
группа
- бензамидовая группа
Диабетон MR
Глибенкламид
Глимепирид

Механизм стимуляции секреции инсулина
АТФ
АДФ
К
-70 мВ
АТФ
АДФ
Метаболизм
Са2+
Производные сульфонилмочевины
Деполяризация
Секреция
инсулина
Диазоксид
К+-АТФ-каналы открыты
Са2+-каналы закрыты
Низкий уровень глюкозы
Высокий уровень глюкозы
Состояние покоя
Активация
К+-АТФ-каналы закрыты