Межклеточная кооперация

Общее количество прокариот
9.2–31.7·1029
7.432663·109
Население Земли в 2016г.
3.04·1012
Деревья

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ: свойства
Врожденный иммунитет
Иммунологическая подсистема из клеток и механизмов первой линии защиты от инфекции неспецифическим путем.
Быстрая и Аг-независимая.
Все классы растений и животных.

Charles Janeway

Неинфекционное свое / инфекционное чужое (Charles Janeway)
- Восприятие ЧУЖОГО генетического материала при распознавании патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMPs)
PAMPs взаимодействуют с pattern-recognition receptors (PRRs) на клетках врожденного иммунитета
PAMPs служат маркером инфекционного чужого для запуска защитной реакции
После распознавания PAMPs происходит запуск защитной реакции со стороны адаптивного иммунитета путем его информирования о внешнем вторжении

Врожденный и адаптивный иммунитет
Неинфекционное свое / инфекционное чужое (Charles Janeway)

[O'Neill et al., Nat Rev Immunol., 2013]
TLR лиганды

Цитокины: сокращения:
Tumor necrosis factor (TNF)
TNF-α (cachectin )
TNF-β (lymphotoxin)
Interferons (IFNs)
IFNα and IFNβ
IFNγ
IFNλ

Цитокины: сокращения:
Transforming growth factor:
Transforming growth factor-α – TGF-α
Transforming growth factor-β – TGF-β
α-chemokines:
IL-8
NAP-2 (neutrophil – activating protein -2)
PF-4 (platelet factor 4)

Цитокины: сокращения:
колоние-стимулирующие факторы
G-CSF – granulocyte colony stimulating factor
GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor
M-CSF – macrophage colony stimulating factor
Multi-CSF = IL-3

Цитокины: сокращения:
факторы роста
aFGF – acidic fibroblast growth factor
bFGF – basic fibroblast growth factor
EGF – epidermal growth factor
NGF – nerve growth factor
PDGF – platelet - derived growth factor
VEGF – vascular endothelial growth factor

Классификация цитокинов: эффекты
1. Интерлейкины (IL-1 ÷ IL- 38) – между лейкоцитами.
2. TNF – цитокины с цитотоксичностью и регуляцией.
3. IFNs – противовирусные цитокины:
Type I – IFN-α,β etc.
Type II – IFN-γ
Type III – IFN-λ

Классификация цитокинов: эффекты
4. Ростовые факторы стволовых клеток (IL-3, IL-7, IL-11, erythropoietin, thrombopoietin, colony stimulating factor (CSF): GM-CSF, G-CSF, M-CSF.
5. Хемокины (CC, CXC (IL-8), CX3C, С), хемотаксис.
6. Ростовые факторы – рост и дифференцировка клеток.

Классификация цитокинов: эффекты на воспаление
Противовоспалительные – г.о. из Т клеток, уменьшают амплитуду воспаления:
IL-4, IL-10, TGFβ etc.
Провоспалительные – г.о. из активированных макрофагов, уменьшают амплитуду воспаления.

1. Цитокины врожденного иммунитета
Миелоидные клетки.
PAMPs распознаются через PRRs и запускают сигналы на активацию эксмрессии провоспалительных цитокинов и ИФН I типа.

Классификация цитокинов в зависимости от воспаления
Провоспалительные цитокины (IL-1, 6, TNF-α, IL-17. IL-18) – усиление воспаления.
Местно:
Типичные признаки воспаления: отек, покраснение, боль;
Быстро: усиление адгезии и привлечения активированных клеток в очаг воспаления из крови.
Системно:
Воздействие на все клетки тела для поддержания гомеостаза.

Суперсемейство IL-10 цитокинов
[Ouyang et al., Annu Rev Immunol., 2011]

Суперсемейство IL-10 цитокинов
[Rutz et al., Nat Rev Immunol., 2014]

Суперсемейство IL-10 цитокинов
[Ouyang et al., Annu Rev Immunol., 2011]

Суперсемейство IL-1 цитокинов
[Netea et al., Annu Rev Immunol., 2015]
IL-1R1, type 1 IL-1 receptor;
IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist;
IL-1RAcP, IL-1 receptor accessory protein;
IL-36Ra, IL-36 receptor antagonist;
SIGIRR, single immunoglobulin interleukin-1 receptor related protein;
TIGIRR, three immunoglobulin domain-containing IL-1 receptor-related.

Суперсемейство IL-1 цитокинов
[Netea et al., Annu Rev Immunol., 2015]

IL-1: активность
[Afonina et al., Immunity, 2015]`

Классификация цитокинов: тип рецептора
Interleukin receptors (IL-2,3,4,5,7,11,15 etc.).
Ig-superfamily receptors (IL-1R, M-CSF-R, stem cell factor receptor).
TNF-receptor family (death domain).
IL-10 and IFN receptor family.
Chemokine receptors.

ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ
http://www.ebioscience.com/resources/pathways/cytokine-network.htm

ПСОРИАЗ
Хроническое аутоиммунное заболевание кожи
Красные зудящие бляшки
Общая заболеваемость: 2–4% взрослого населения, макс. у европеоидов Caucasian descent.

ПСОРИАЗ

ПСОРИАЗ
HLA-C*06:02:
60% пациентов
↑ риск псориаза в 9-23 раз
Раннее начало, тяжелое течение
Vα3S1/Vβ13S1 TCR :
Найден в эпидермальном клоне CD8+ T клеток
[Arakawa et al., J Exp Med. 2015]

ПСОРИАЗ
[Arakawa et al., J Exp Med. 2015]
Asterisks designate CD8+ T cells contacting melanocytes.

ПСОРИАЗ
[Arakawa et al., J Exp Med. 2015]

ПСОРИАЗ
[Arakawa et al., J Exp Med. 2015]

ПСОРИАЗ
[Krueger, J Exp Med. 2015]
ADAMTS-like protein 5
A disintegrin-like and metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like 5 (ADAMTS)

ПСОРИАЗ: АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ
[Arakawa et al., J Exp Med. 2015]
ADAMTS-like protein 5
A disintegrin-like and metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like 5 (ADAMTS)

ПСОРИАЗ: АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ
[Bartlett & Million, Nat Rev Drug Discov. 2015]

ПСОРИАЗ: АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ
[Bartlett & Million, Nat Rev Drug Discov. 2015]

ПСОРИАЗ: АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ
[Rizvi et al., Nat Rev Drug Discov. 2015]

Tildrakizumab: anti-IL-23(p19) mAb, i.v.
[Kopp et al., Nature. 2015]
ПСОРИАЗ: АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ

Антиген-презентирующие клетки

Дендритные клетки

Главный комплекс гистосовместимости I и II класса
Или антигены лейкоцитов человека (HLA)
- Хромосома 6, короткое плечо;
MHC-I: все кариоциты;
MHC-II: профессиональные АПК (ДК, B клетки, макрофаги).

Гены MHC-II человека
Хр.6, короткое плечо

Гены MHC-I человека
Хр.6, короткое плечо

Экзо- и эндогенные антигены
Эндогенные Аг
Презентация MHC-I молекулами
Внутриклеточные патогены, аутоАг
Экзогенные Аг
Презентация MHC-II молекулами
Захваченные внеклеточные патогены, ВКМ, пр.

Презентация антигенов MHC-I белками

Презентация антигенов MHC-I белками
TAP – transporter associated with antigen presentation;
ER – endoplasmic reticulum;
β2m – β2-microglobulin;
ERAD – ER-associated protein degradation.

Презентация антигенов MHC-I белками:
комплекс нагрузки пептидами (PLC)
эффективная нагрузка пептидов на MHC-I молекулы.
TAP / MHC-I / шапероны (тапазин, ERp57, кальретикулин)

Иммунопротеасома (I-протеасома)
I-протеасомы максимально представлены в иммунных клетках
В норме у человека: печень, почки, кишечник: ~30%–50% I-протеасомы
I-протеасомы продуцируют антигенные эпитопы для презентации MHC-I молекулами
Роль при разрешении белкового стресса, дифференцировке и заживлении ран

Презентация антигенов MHC-I белками
DRiPs: дефектные рибосомальные продукты
Неправильная транскрипция/трансляция,
Альтернативная рамка чтения,
Сбой в сборке крупных белковых комплексов,
Встраивание неправильных а.к. из-за ошибок аминоацил-tРНК синтазы,
Нарушение убиквитинирования
Посттрансляционный сплайсинг пептидов
20S протеасомой путем лигирования пептидов
Ведет к формированию нео-Аг (опухоль и пр.)

Иммунопротеасома (I-протеасома)

Презентация антигенов MHC-I белками

Презентация антигенов MHC-II белками

Презентация антигенов MHC-II белками

Презентация антигенов MHC-II белками

Презентация антигенов MHC-II белками

Строение Т рецепторов
Т клеточный рецептор имеет α и β -цепи (есть альтернативные рецепторы, которые имеют γ и δ цепи- обеспечивают иммунитет слизистых оболочек, первичный ответ при инфекции).
Каждая α и β цепь в составе Т рецептора имеет:
- 1 наружный вариабельный Vдомен
- 1 наружный константный C – домен;
- трансмембранный сегмент;
- цитоплазматический хвостик (короткий).

Строение Т рецепторного комплекса
На клеточной поверхности αβ -Т клеточный рецептор (или γδ) расположен в непосредственной близости к комплексу, называемому CD3 .
Через комплекс CD3 происходит передача сигнала с Т клеточного рецептора в клетку.

Иммунологические синапсы (IS)
- Участок критического межклеточного взаимодействия между специфической иммунной клеткой и АПК
[Mitxitorena et al., Immunol Cell Biol., 2015]
SMAC
Надмолекулярный кластер активации

Иммунологические синапсы (IS)
[Mitxitorena et al., Immunol Cell Biol., 2015]
Para-Kupfer SMAC type
– no TCR

Цитотоксичность CD8 T клеток
Перфорин-гранзим.
Fas-зависимый апоптоз.
каспаза-опосредованный апоптоз в клетке-мишени через Fas при связывании с FasL на CD8 Т клетке
Цитокин-зависимый механизм

[Voskoboinik et al., Nat Rev Immunol., 2015]
Цитотоксичность CD8 T клеток: перфорин/гранзим

TCRαβ+ Т лимфоциты человека
Случайное перегруппировки генов TCRα и TCRβ
Случайное образование пар TCRα и TCRβ
Теоретически: 1 × 1020 TCRα/β
Фактически у человека: ~ 5 × 106 TCRα/β
Частота предшественников TCRα/β+ Т клеток:
1 ÷ 10 / 1 × 106 T клеток
[Godfrey et al., Nat Immunol. 2015]

TCRαβ+ Т лимфоциты человека
[Godfrey et al., Nat Immunol. 2015]
~0.1%
>0.1%
кожа
опухоль

TCRγδ+ Т лимфоциты человека
[Godfrey et al., Nat Immunol. 2015]

Первичный иммунный ответ

Пластичность CD4 T клеток
[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]`

Пластичность CD4 T клеток
[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]
Ключевые цитокины поляризуют наивные CD4+ T клетки на разные функции. Такая карусель перемещений помогает установить взаимосвязи отличных функциональных программ по способности индуктивных цитокинов способствовать поляризации.

Пластичность CD4 T клеток
[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]
Контролируемый доступ к ДНК-связывающим сайтам для факторов транскрипции

[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]
Диабет 1 типа, рассеянный склероз, юв.артрит
снижена стабильность экспрессии FOXP3 в TReg и/или повышена частота IFNγ-продуцирующих FOXP3+ TReg клеток
Ревматоидный артрит
IL‑17+FOXP3+ TReg клетки
Пластичность CD4 T клеток: болезни

[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]
Пищевая аллергия
IL‑4+TReg клетки и чертами TH2 клеток
Атопическая астма
IL‑17+ TH2 клетки
Колоректальный рак
IL‑17+RORγt+FOXP3+ TReg клетки
Пластичность CD4 T клеток: болезни

[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]
…необходима потому, что уникальные условия микроокружения, сформированные при заболевании, могут провоцировать перепрограммирование Т клеток или перепрограммированные Т клетки могут способствовать патогенезу заболевания.
Пластичность CD4 T клеток: болезни

Пластичность CD4 T клеток: ПРЕИМУЩЕТВА
[DuPage, Bluestone , Nat Rev Immunol., 2016]
IgA тонкого кишечника:
FOXP3+ TReg клетки или TH17 становятся TFH и предоставляют помощь В клеткам
Чрезмерный TH1 ответ
- ‘TH2/TH1’ клетки ко-экспрессируют IL‑4, IFNγ, GATA3, T‑bet
- IL‑10+ TH1 клетки
- уменьшение случайных повреждений
Чрезмерный TH17 ответ
- конвертация в IL‑10‑продуцирующие TR1 клетки
- перераспределение в тонкий кишечник

Помощь CD4 T клеток для CD8 T клеток: первичный ответ
[Laidlaw et al., Nat Rev Immunol., 2016]

Помощь CD4 T клеток CD8 TRM клеткам
[Laidlaw et al., Nat Rev Immunol., 2016]

Кластеры клеток памяти: CD4 TRM и CD8 TRM клетки
[Iijima & Iwasaki, Trends Immunol., 2015]

Помощь CD4 T клеток для CD8 T клеток: IL-10 Treg
[Laidlaw et al., Nat Rev Immunol., 2016]

Помощь Т-лимфоцитов В клеткам
[Crotty, Nat Rev Immunol. 2015]

Помощь Т-лимфоцитов В клеткам
[Crotty, Nat Rev Immunol. 2015]

Дифференцировка В – клеток на периферии
[De Silva and Klein, Nat Rev Immunol. 2015]
BCL6
BCL6
CXCR4
CXCR5
сгм

Дифференцировка В – клеток на периферии
[De Silva and Klein, Nat Rev Immunol. 2015]
V(D)J-область
V(D)J-область
V(D)J-область
V(D)J-область
V(D)J-область
V(D)J-область