Надпочечники

Надпочечники
Гормоны коркового вещества надпочечников, их роль в регуляции обмена веществ и функций организма.
Функции мозгового вещества надпочечников.
Регуляция функций надпочечников.
Программа по нормальной физиологии,
Москва, 2006

Строение и функции гормонов мозгового вещества надпочечников
тип гормона
синтез и секреция
механизмы развития клеточных эффектов
эффекты гормонов
регуляция секреции
проявления гипо- и гиперфункции катехоламинов
Строение и функции гормонов коркового вещества железы
тип гормона
синтез и секреция
механизмы развития клеточных эффектов
эффекты гормонов коры надпочечников
регуляция секреции
проявления гипо- и гиперфункции кортикостероидов

Надпочечники расположены на полюсах почек
Размеры у взрослых
5 x3 см,
около 4 г.
Два отдела, имеющие разное происхождение и функции:
мозговое вещество
катехоламины (адреналин, НА, допамин)
кора (железистая ткань):
стероидные гормоны (минералокортикоиды глюкокортикоиды и половые гормоны).
надпочечники
почки
кора
мозговое
вещество

надпочечники
почки
кора
мозговое
вещество
мозг. в-во кора капсула
ретикулярная пучковая гломерулезная
зона зона зона

1. Функции мозгового вещества
Строение мозгового вещества железы
Гормоны, продуцируемые мозговым веществом - катехоламины
Тип гормона
Синтез и секреция
Механизмы развития клеточных эффектов
Регуляция секреции
Эффекты гормонов мозгового вещества
Проявления гипо- и гиперфункции катехоламинов

Мозговое вещество (≈20% массы железы)
производное нейроэктодермы – феохромоциты
функционирует как компонент СНС (гомологично ганглию ВНС)
иннервируется преганглионарными холинергическими волокнами
хромаффинные клетки секретируют катехоламины (КА): НА, А, допамин (Д)
хромафинные мембран-связанные гранулы, содержащие А, НА, Д, АТФ и белок хромагранин
стимуляция феохромоцитов → Са-зависимый экзоцитоз КА
секрет мозгового вещества
А:НА=80%:20%

Гормоны, продуцируемые мозговым веществом –
катехоламины: допамин, норадреналин, адреналин
тип гормонов – производные аминокислот фенилаланина и/или тирозина
регуляторные пептиды
вещество P,
вазоактивный интестинальный полипептид,
соматостатин,
бета-энкефалин,
адреномедуллин

В мозговом веществе надпочечников – адреномедуллин (пептид)
выделен из клеток феохромоцитомы ( Kitamura K. et al., 1993 )
состоит из 52 аминокислот
выявлен также в легких, почках, сердце, эндотелии сосудов
локальный вазодилататор
эффекты адреномедуллина
бронхолитический эффект ( Kanazawa H. et al., 1994)
мощный сосудорасширяющий эффект (повышенное содержание у гипертензивных пациентов, Kitamura K. et al., 1994)
молекулярный механизм
непосредственное действие на сосудистые ГМК с ↑ цАМФ
↑ высвобождения NO в эндотелии (Shimekake Y. et al., 1995 , Kohno M. et al., 1995)
стимуляция рилизинга ряда ростовых факторов
подавление продукции альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников (Yamaguchi T. et al., 1994 )
↓базальный, фоновый уровень образования гормона,
↓ секрецию, стимулированную высоким уровнем калия в плазме крови или действием ангиотензина-II.

Синтез катехоламинов надпочечников
Фенилаланин – незаменимая аминокислота аланин, в которой один из атомов водорода замещён фенильной группой:
входит в состав белков организмов,
исходное сырьё для синтеза тирозина (при его ↓ в пище),
при наследственной фенилкетонурии превращение в тирозин нарушено
накопление – токсический действие на нервную систему
фенилаланин – в составе сахарозаменителя — аспартама
в производстве жевательной резинки и газированных напитков
противопоказан лицам, страдающим фенилкетонурией

фенилаланин тирозин
ОН
фенилаланин-4
-гидроксилаза
фенилкетонурия
снижение количества или активности фермента

Тирозин (Т) – заменимая аминокислота (имеет ОН группу)
входит в состав множества природных белков,
предшественник синтеза КА, Т3,4, меланина,
образование необходимо для удаления избытка ФА:
↓ фенилаланин-4-гидроксилазы → фенилкетонурия
нарушение катаболизма Т. - наследственная алкаптонурия (отложение алкаптона в соединительной ткани: потемнение и повышенная хрупкость хрящей, пигментация склер и ушных хрящей),
редкие заболевания - тирозинемии (раннее повреждение печени, почек, периферических нервов),
лечение - диетические ограничения белка.

Синтез катехоламинов
А. транспортируется в гранулы (накопление в комплексе с АТФ и хромагранином, допамином и НА)
Адреналин (80%)
Норадреналин (20%)
Допамин (1-2%)
фенилаланин
тирозин
ДОФА
1
1/2
3
4
5
В цитоплазме
кортизол

Деградация КА
происходит при участии двух ферментов
моноаминооксидазы (МАО) – преимущественно в митохондриях нейронов (а также во многих не нейрональных тканях, включая печень и почки)
катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) – катаболизм циркулирующих КА (в печени и почках)
ванилилманделовая киcлота и метанефрин – конечные продукты деградации КА

Секреция катехоламинов
ключевая роль принадлежит стимуляции холинергических симпатических преганглионарных волокон (напр., при стрессе)
физическая нагрузка
гипогликемия
травма
холод
АКТГ в небольшой степени ↑ синтез и секрецию КА мозговым веществом

Рецепторы к КА и механизм действия
КА действуют через α1,2 и β1,2,3-адренорецепторы
α1-рецепторы
Gq-ассоциированные рецепторы,
включают в цикл фосфатидилинозитоловую систему (ИФ3, ДАГ)
α2
ассоциированы с Gi,
↓ продукции цАМФ,
β1 и β2
Gs-ассоциированные рецепторы,
↑ продукцию цАМФ.
А. больше проявляет эффекты через β2-рецепторы в сравнении с НА

Мозговое вещество
Адреналин готовит организм к физической активности:
↑ АД и ЧСС, ↑ кровообращения в скелетных мышцах,
↑ легочного газообмена,
↑ гликогенолиз и глюконеогенез – ↑ глюкозы в крови,
↓ пищеварения и мочеобразования,
↓ секреции инсулина →↓ захвата и использования глюкозы инсулин-зависимыми тканями,
Взаимосвязь между мозговым веществом и корой:
клетки мозгового вещества простираются в кору,
при стрессе эти клетки секретируют катехоламины – стимулируют секрецию кортикостероидов.

Метаболическое действие (через β2 рецепторы)
регуляция метаболизма глюкозы в крови
↑гликогенолиза и глюконеогенеза
↓ инсулин-зависимого транспорта глюкозы в мышечной и жировой ткани, перенаправляя ее в мозг
стимуляция мышечного цикла Кори
↑ гликогенолиз и уровень образования лактата
лактат → глюконеогенный субстрат для печени
активация липазы в жировой ткани
гидролиз ТГ в адипоцитах до СЖК и глицерола
СЖК в печени - бета окисление → КоА → кетоновые тела – ацетоацетат, ацетон
КА - кетогенные гормоны.
↑ уровня базального метаболизма (калоригенный эффект) в присутствии тироидных гормонов и кортизола.

Метаболические эффекты адреналина
печень
глюкоза
плазмы
↑гликогенолиза
↑глюконеогенеза
Глюкозо-6-фосфат
лактат
плазмы
глицерол –
второстепенный субстрат
для глюконеогенеза
↑СЖК –
источник Е
↑липолиза
триглицериды
Адреналин стимулирует
липолиз, активируя гормон зависимую
липазу жировой ткани
жировая ткань
мышцы
пируват
↑ мышечного
гликогенолиза
гликоген

Сердечно-сосудистые эффекты КА
активация α-рецепторов - вазоконстрикция(сосуды кожи);
активация β2 - вазодилатация (в сосудах мышц и печени)
В миокарде через β1-адренорецепторы
↑ ЧСС (хронотропный эффект) и
↑ силы сокращений (инотропный эффект)
НА потенциально более сильный вазоконстриктор, чем адреналин,
повышает САД, ДАД и СДД
усиливает барорецепторно-опосредованное ↑ЧСС
Адреналин не усиливает вазопрессорный эффект НА
А. часто ↑ ЧСС и сократимость миокард
А. в отличие от НА часто ↓ периферическое сопротивление

Влияние на нервную систему
надпочечниковые КА не переходят ГЭБ
не могут прямо влиять на НС
опосредованное действие на ЦНС
через изменение доставки с кровью нутриентов или электролитов
КА центрального происхождения
поведенческие эффекты (у А. >чем у НА)
↑ беспокойства, возбуждения, чувствительности, ассоциирующейся со страхом или ощущением надвигающейся гибели.

Клинические корреляты
Гипофункция – редко, т.к. хромафинной ткани в организме много
Гиперфункция при феохромоцитоме
опухоль из хромаффинной ткани
секретирует преимущественно адреналин, но м.б. НА и допамин
приступы гипертензии наиболее тяжелые при НА-секретирующей опухоли
гипергликемия
глюкозурия
увеличение уровня метаболизма

2. Функции коркового вещества
Строение коркового вещества железы
Гормоны, продуцируемые корковым веществом - кортикостероиды
тип гормона
синтез и секреция
механизмы развития клеточных эффектов
регуляция секреции
Эффекты гормонов коры надпочечников
Проявления гипо- и гиперфункции кортикостероидов

надпочечники
почки
кора
мозговое
вещество
мозг. в-во кора капсула
ретикулярная пучковая гломерулезная
зона зона зона
Минералокортикоиды (альдостерон и 11-дезоксикортикостерон) – в гломерулярной зоне коры
Глюкокортикостероиды (кортизол/гидрокортизон и кортизон) – в пучковой зоне
Андрогены (дегидроэпиандростерон) – в ретикулярной зоне

ЛПНП ацетат
Холестерол
↓
Прогестерон
↓
11-дезоксикортикостерон
(слабый минералокортикоид)
↓
кортикостерон
(слабый глюкокортикоид)
↓
альдостерон
(главный
минералокортикоид)
17-ОН стероиды
17-гидроксипрегненолон
↓
17-гидроксипрогестерон
↓
11-деоксикортизол
↓
кортизол
Надпочечниковые
Андрогены
17-кето
стероиды
дегидроэпи-
андростерон
↓
андростендион
тестостерон
эстрадиол
гломерулезная зона пучковая зона ретикулярная зона
ароматаза
гидроксилаза
лиаза

Минералокортикоиды через ангиотензиновый механизм контролируют уровень Na+ и K+
Глюкокортикоиды обладают метаболическим и противовоспалительным эффектом, гормоны стресса.
Эти гормоны находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы.
Половые гормоны имеют незначительный эффект в повседневной жизни.
Клеточные эффекты всех кортикостероидов – через внутриклеточные рецепторы

Регуляция синтеза и секреции альдостерона
синтез в гломерулярной зоне при участии ключевого фермента – десмолазы
альдостерон не накапливается в железе (липофильный г.)
мощный стимул продукции альдостерона - ангиотензин II
в афф. артериоле в области ЮГА –волюморецепторы
снижение ОЦК – выделение ренина
активация превращения ангиотензиногена в ангиотензин I,
АПФ – превращение АТI в АТ II.
Ангиотензин II продуцируется в ответ на следующие стимулы:
снижение сосудистого объема,
стимуляция секреции ренина СНС,
повышение концентрации калия.

Механизм обратной связи в регуляции альдостерона
Повышенное среднее АД,
Симпатическая стимуляция
Повышение внеклеточного
объема жидкости
Повышение
экскреции натрия и воды
альдостерон
Кора
надпочечников
ангиотензин II
ангиотензин I
ангиотензиноген
ЮГА
АПФ

Транспорт альдостерона в крови
в связанном состоянии
с альбумином - транскортином и
специфическим альдостерон-связывающим глобулином,
однако аффинность к этим белкам у него низкая, поэтому
лишь 50-70% его циркулирует в связанном состоянии.
время полураспада (около 20 минут) – очень мало для гормона стероидного ряда.
метаболизм – А., как типичный стероид , метаболизируется в печени и выделяется с мочой.

Эффекты альдостерона (минералокортикоид)
почечная задержка натрия,
задержка воды, как результат задержки натрия,
почечная секреция калия и ионов водорода
поддержание объема внеклеточной жидкости в результате задержки натрия
в дистальных отделах нефрона ↑ Na+ реабсорбцию,
↑ число натриевых каналов в мембране,
↑активность натрий-калиевого насоса (Na/K АТФ-аза),
↑ выделения K+ и H+,
в сосудах и различных тканях → транспорт Na+ и H2O в клетку.

Механизм действия альдостерона
геномные эффекты
активация синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов,
повышение проницаемости мембран для аминокислот.
негеномные эффекты
реализуются через системы вторичных посредников
ДАГ,
ИФ3,
протеинкиназа С,
цАМФ

Геномный механизм
Диффузия через мембрану
связь с цитоплазматическим рецептором,
транспорт в ядро,
активация синтеза белков (Na-переносчик) и Na+/К+-антипорта через люминальную мембрану,
в нефроне,
в желудочно-кишечном тракте,
протоках желез внешней секреции,
желчном пузыре.

Негеномные эффекты
ДАГ → протеинкиназа С
стимуляция мембранного антипорта Na+/H+ в клетках разных типов (гладкие мышцы матки, эпителий дистальных канальцев почек, гладкие мышцы артерий и артериол, клетки крипт кишечника).
ИФ3 →↑ Са++
эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов.
↑ цАМФ → модуляция геномных эффектов альдостерона
Быстрые негеномные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
↑ сосудистого сопротивления, АД
↓МОК
↑чувствительности к прессорным эффектам КА и АТII

Избыточная продукция А
задержка в организме натрия и воды→↑ОЦК*, гипернатриемия
отеки,
* в дальнейшем ОЦК стимулирует выделение натрий-уретического пептида кардиомиоцитами,
усиливает почечную экскрецию натрия.
↑АД,
потеря К+ и Н+
нарушения возбудимости нервной системы и миокарда,
Гипокалиемический алкалоз.
Недостаток альдостерона
↓ ОЦК,
гиперкалиемия,
гипотензия,
угнетение возбудимости нервной системы.

Глюкокортикоиды
стероидогенез в пучковой зоне регулируется АКТГ
стимулирует рост и васкуляризацию коры,
гипофизэктомия ведет к атрофии этих зон,
ключевой фермент синтеза глюкокортикоидов в пучковой зоне - 17-гидроксилаза
кортизол – регуляция по механизму отрицательной обратной связи, влияя на синтез и секрецию АКТГ и кортикотропин-рилизинг гормона,
кортизол – один из «стрессовых гормонов»
ответ на стресс опосредуется ЦНС
стресс →↑ кортикотропин-рилизинг гормона и далее АКТГ,
стресс →↑ АДГ→↑ эффект рилизинг гормона на секрецию АКТГ,
другие стимулы секреции кортизола
гипогликемия и
кровотечения.

АКТГ и секреция кортизола имеют суточные вариации:
макс. уровни ночью, особенно перед пробуждением ранним утром,
мин. к вечеру
суточные ритмы связаны с ритмозадателями:
смена дня и ночи,
сна и бодрствования,
приема пищи,
поэтому при смене часовых поясов в течение примерно 2 недель у индивидуума идет приспособление к новым условиям.
среднее
значение
кратковременные
колебания
АКТГ
кортизол

Механизм обратной связи в регуляции секреции кортикостероидов
эмоции (лимб. система)
циркадианный ритм
Гипоталамус
Травма
(ноцицептивные пути)
афференты
Аденогипофиз
Кора
надпочечников
кортизол
системные
эффекты
КРГ
АКТГ

Механизм действия АКТГ
мембранные рецепторы клеток пучковой и ретикулярной зон
путем ↑цАМФ,
в гломерулярной зоне через Gq-асс. рецепторы
стимуляция фосфатидилинозитолового цикла
Механизм действия кортикостероидов реализуется
через внутриклеточные рецепторы
связаны с белком теплового шока (HSP)
ГР-комплекс аффинен к стреоидчувствительному участку ДНК:
связь с этим участком - фактор транскрипции,
регуляция экспрессии гена и
образование специфической мРНК
биологические эффекты, обусловленные синтезом соответствующих белков

Транспорт и инактивация кортизола
Транспорт в связанном состоянии
транспортер - транскортин - около 75% циркулирующего кортизола, и
около 15% - в соединении в альбумином,
Инактивация в печени
конъюгация с глюкуронидом или сульфатом
выделение почками
Время полураспада кортизола – около 7- минут.

Взаимоотношения между связанным (с транскортином) и свободным кортизолом
АКТГ
кора надпочечников
аденогипофиз
Тканевой
кортизол
Протеин связанный
кортизол в плазме
(13μг/дл)
свободный
кортизол
в плазме
(≈0,5 μг/дл)

Метаболические эффекты глюкокортикоидов
протеолиз: мобилизация белков для глюконеогенеза
повышение выделения азота с мочой,
↓ плазменного уровня аланина (на глюконеогенез),
↑лейцина, изолейцина и валина,
указывает на распад мышечных белков.
глюконеогенез в печени (из аминокислот)
гипергликемия
контринсулярный эффект на мышечной и жировой ткани (сохранение глюкозы для мозга),
липолитический эффект
пермиссивный эффект для КА
липолиз в жировой ткани - повышение в плазме СЖК
но…при ↑↑↑ кортизола - ↑ масса жира:
кортизол стимулирует аппетит (эффект на ЦНС)
кортизол ↑глюкозу в плазме,
↑ инсулина – мощного липогенного гормона.

Влияние на костную ткань - повышает резорбцию кости
нарушения в костной ткани опосредованы множественными эффектами кортизола
снижение абсорбции Са++ в кишечнике,
снижение почечной реабсорбции Са++,
↓ Са++ в плазме, что вызывает
выделение паратироидного гормона,
мобилизации Са++ из кости → резорбция, деминерализация - остеолиз),
кортизол угнетает функцию остеобластов и образование коллагена.

Влияние на сердечно-сосудистую систему
пермиссивное вазоконстрикторное влияние через КА,
Стимулирует синтез эритропоэтина
↑продукции эритроцитов.
Действие на соединительную ткань
угнетение пролиферации фибробластов и образования коллагена.

Почечные эффекты связаны с
стимуляцией реабсорбции натрия и воды (слабый минералокортикоидный эффект),
повышением гломерулярной фильтрации в результате
прямого влияния и
через увеличение сердечного выброса.
Влияние на мышцы
мышечная слабость
результат протеолиза и
гипокалиемии (минералокортикоидный эффект)
гиперполяризация мембран мышечных клеток.

Влияние на ЖКТр
стимуляция секреции желудочного сока – риск развития язв,
стимуляция аппетита – увеличение массы тела при гиперкортицизме.
Противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты кортизола

Половые гормоны
синтез преимущественно в ретикулярной/сетчатой зоне
ключевые ферменты – лиаза и ароматаза
эффекты через ядерные рецепторы
андрогены надпочечников
активны до полового созревания и после созревания половых желёз;
в обоих полах андрогены
стимулируют развитие вторичных половых признаков, апокриновых желез в пубертате,
поддержание полового влечения (либидо) в течение всей взрослой жизни,

эстрогены
менее важны у женщин в репродуктивном возрасте,
после менопаузы эстрогены надпочечников – единственный источник,
андрогены и эстрогены – ростовые гормоны ( у подростков – рост мышечной массы, у взрослых – поддержание костной массы).
избыток андрогенов надпочечников ведёт к вирилизации — появлению у женщин черт, характерных для противоположного пола.

Регуляция эндокринной функции коры надпочечников
имеет парасимпатическую иннервацию
блуждающий нерв
гиполамо-гипофизарная система
кортиколиберин – АКТГ

отр. обратная связь
стимуляция адреналина
Выделение АКТГ
Адено-
гипофиз
Симп. НС
надпочечник
стресс
гипоталамус
АКТГ

Болезнь Аддисона
Врожденная или приобретенная недостаточность коры – снижение синтеза кортизола
первые проявления
немотивированная слабость, быстрая утомляемость и похудание,
кожа цвета загара, золотисто-коричневая, грязно-коричневая, бронзовая,
более выраженная темная окраска ладонных линий,
темный цвет слизистых
артериальная гипотензия с преимущественным снижением систолического давления.
при отсутствии лечения аддисонические кризы

Синдром Иценко—Кушинга
гиперпродукция глюкокортикоидов гормонально-активной опухолью надпочечника,
или вследствие стимуляции надпочечников АКТТ-подобными веществами, вырабатываемыми опухолями, исходящими из клеток АПУД-системы, — апудомами.
Характерны
ожирение, округление лица,
гипертрихоз, трофические изменения кожи,
красно-фиолетовые полосы растяжения (стрии) на коже живота, бедер,
артериальная гипертензия,
нарушения углеводного обмена,
Лечение – оперативное, блокаторы продукции гормонов