Нефротоксичность аминогликозидных антибиотиков в интенсивной терапии сепсиса

РОЛЬ АМИНОГЛИКОЗИДОВ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА
Эффективность в комбинированных эмпирических схемах:
аминогликозид + защищённый пенициллин (аугментин, тиментин)
аминогликозид + цефалоспорин II – III поколения (фортум)
аминогликозид + β-лактам + метронидазол
(Страчунский, 2002; Марино, 1999; Марини, 2004; РАСХИ, 2004; Dellinger, 2004)
Дешевизна (7000 рублей за суточную дозу амикацина)
Высокая активность против широкого спектра возбудителей, особенно грам-отрицательных
Сохраняющаяся активность против синегнойной палочки (амикацин)
Следствие – актуальность дальнейшего изучения и разработки безопасных схем их использования

С ЧЕМ СВЯЗАНА НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ ?
Выведение препаратов в неизменённом виде почками
Параметры фармакокинетики (длительный период полувыведения) + ошибки в использовании (назначение более одного раза в сутки максимально допустимых доз, неоправданно длительные курсы терапии)
Назначение на фоне скомпроментированной функции почек (сепсис, шок; отрицательный водный баланс у тяжёлых больных в хирургических и терапевтических стационарах, приводящий к снижению почечного кровотока)
Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными средствами: салуретики, цитостатики
Комбинация с β-лактамными антибиотиками

МЕХАНИЗМЫ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ
Элиминация с мочой путём активной секреции в проксимальных извитых канальцах с накоплением в их клетках
Изменение физико-химических свойств фосфолипидов мембран лизосом с формированием миелоидных телец и деструкцией органелл
Изменения в других органеллах, развивающиеся позже, и имеющие сходную природу
Нарушение функций митохондрий с генерацией цитотоксичных радикалов кислорода
Индукция каскадного механизма свободнорадикального апоптоза
Следствие – нарушение функции и структуры нефронов, особенно проксимальных извитых канальцев

СТАДИИ ДЕГРАДАЦИИ АМИНОГЛИКОЗИДОМ ЭПИТЕЛИОЦИТА ПРОКСИМАЛЬНОГО ИЗВИТОГО КАНАЛЬЦА КОРКОВОГО НЕФРОНА
(Marie-Paule Mingeot-Leclercq, Paul M. Tulkens, 1999)
А – интактный эпителиоцит. В – набухание органелл и образование миелоидных телец. С – деструкция органелл и наружной клеточной мембраны

ИЗВЕСТНЫЕ ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ
Правило двух единиц: одна среднесуточная доза не более одной недели
Адекватная инфузионная терапия на фоне введения аминогликозида
Мониторинг концентрации антибиотика в плазме
Контроль функции почек в динамике

РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ
изучено 100 историй болезни септических больных из архива УОЗ «ГОКБ», получавших аминогликозидный антибиотик в составе схемы АБТ
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Развитие нефротоксичности аминогликозидых антибиотиков у больных сепсисом зависит от множества факторов, на 50% учтённых в данном исследовании. Она определяется особенностями как больных (возраст, основная и сопутствующая патология, полиорганная недостаточность), так и антибиотикотерапии (тип, кратность и продолжительность вводимого аминогликозида).
Нефротоксичность аминогликозидных антибиотиков влияет на показатели тяжести больных и эффективность лечения. Койкодень прямо зависит от креатинина в плазме, а прогноз выживаемости - от уровня мочевины, креатинина и калия в плазме.
Нефротоксичность аминогликозидых антибиотиков II (гентамицин) выше, чем у III (амикацин) поколения. С увеличением кратности, дозы и длительности введений её проявления нарастают.
Данные общего анализа мочи позволяют выявить ранние проявления нефротоксичности до развития острой почечной недостаточности.

ГИПОТЕЗА О НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ
Не у каждого больного, при прочих равных условиях, развивается нефротоксичность одинаковой степени тяжести
В чем причина?
Гипотеза – различная чувствительность к нефротоксичности аминогликозидов, обусловленная индивидуальными особенностями строения и протекания биохимических процессов в почке до введения антибиотика.
Реализация гипотезы:
1. Изучение индивидуальных морфологических и биохимических особенностей интактной почки
2. Изучение вариабельности степени нефротоксичности аминогликозида
3. Математическое моделирование (сопоставление данных до и после интоксикации антибиотиком)

РЕЗУЛЬТАТЫ
Нефротоксичность гентамицина проявлялась в наибольшей степени у кроликов с низким «жизненным потенциалом» нефронов:
Малые размеры канальцев, клеток, их ядер
Низкая функция органелл (дыхание митохондрий)
Неблагоприятные особенности метаболизма (активированные процессы ПОЛ, низкий антиоксидантный потенциал, энзимопатия СДГ и КФ)

ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
На основании полученных экспериментальных данных проводятся клинические исследования, направленные на разработку:
эффективного и недорогого метода прогнозирования предрасположенности больных сепсисом к нефротоксичности аминогликозидов;
способов профилактики данного побочного эффекта.