Основы экогенетики и фармакогенетики

ФАРМАКОгенетика
Современная генетика
Классическая генетика
Генетика взаимодействий
ТОКСИКОгеномика
ЭКОгенетика
Психогенетика
Психиатрическая генетика
Генетика поведения
НУТРИгенетика
Изучают взаимодействие нашего
генома и окружающей среды
Функциональная генетика
Протеомика
Геномика

Определение экологии как науки существенно не изменилось со времен Э. Геккеля и охватывает изучение всех живущих в "природном доме" организмов и всех функциональных процессов, делающих этот дом пригодным для жизни. Это наука, в которой особое внимание уделяется совокупности или характеру связей между организмами и окружающей их средой.
Содержание современной экологии определяется из концепции уровней организации жизни, которые составляют своеобразный биологический спектр.
На каждом уровне (сообщество, популяция, организм, орган, клетка и ген) в результате взаимодействия с окружающей физической средой (энергией и веществом) возникают соответствующие функциональные системы (генетические, клеточные, органные, системы организмов, популяционные и экосистемы).
Экология изучает, главным образом, уровни организации от организмов до экосистем. Генетическая система и генетически обусловленные реакции организма человека на факторы окружающей среды должны быть в поле зрения экологии. Они и стали предметом изучения новой отрасли генетики - экологической генетики (экогенетики).

Экогенетика человека - это наука, которая изучает различные генетически обусловленные реакции людей на определённые агенты среды. В её задачи входит объяснение различной чувствительности отдельных людей к действию потенциально опасных внешних агентов и изучение индивидуальных особенностей адаптации к окружающей среде.
Среда обитания человека постоянно менялась на протяжении сотен тысяч лет. К её изменениям человек приспосабливался как биологический вид с широкой нормой реакции.
При этом постепенно менялся генотип, т.к. при разных условиях среды в популяциях людей сохранялись нужные и отсеивались ненужные комбинации аллелей.
Для современного периода существования человечества характерно:
1 -появление в среде его обитания многих новых факторов, с которыми человек ранее не сталкивался (например, 60 тыс. новых химических веществ):
2 - очень быстрый темп изменения среды.
Генотипы отдельных особей популяции и её генофонд в целом не успевают адекватно реагировать на изменения среды. Это приводит к тому, что в изменённых экологических условиях появляются наследственные болезни нового класса – экогенетические болезни. Они возникают у части населения популяции, имеющей «молчащий» до этого аллель, который проявляет патологическое действие при воздействии конкретного фактора среды, для данного организма нового. Этими факторами могут быть климатические факторы, производственные, бытовые, пищевые, лекарственные препараты.

климатические
производственные
бытовые
пищевые
лекарственные
Факторы

Изучение наследственной изменчивости человека под влиянием факторов научно-технического прогресса является важной генетической проблемой.
В связи с социальным и научно-техническим прогрессом имеет место динамическая реакция наследственности на экологическую среду, которая постоянно меняется: одновременно изменяется сама наследственность (повышения мутационного процесса) и ее проявления в виде патологических реакций на новые факторы окружающей среды.
Генетические основы детерминации ответа человека на воздействие факторов внешней среды не вызывают сомнения. Известно, что существует генетический полиморфизм популяции людей в их реакции на действие биологических и экологических факторов окружающей среды. Несомненно, есть также и генетический контроль биотрансформации в организме человека всех химических соединений. Экогенетика человека изучает различные версии ответов разных людей на факторы окружающей среды, которые называются «экогенетическими реакциями». Суть таких реакций заключается в том, что гены, которые «молчали» ранее, пробуждаются под влиянием новых экологических факторов и вызывают патологические состояния.

Стремительные темпы развития промышленного производства, химизация народного хозяйства ведут к появлению во внешней среде большого количества разнообразных химических соединений, постоянно загрязняющих биосферу и пагубно влияющих на живую природу.
В силу различных причин многие химические вещества, поступающие в организм и ранее не встречающиеся в нем, получили название чужеродных или ксенобиотиков (от греческих слов xenos - чужой, biotos- жизнь). К таким веществам относятся синтетические и природные лекарственные препараты, пестициды, промышленные яды,отходы производств, пищевые добавки, косметические средства и прочие.
Актуальность проблем, рассматриваемых в ксенобиологии все возрастает. Это обусловлено тем, что ежегодно на Земле синтезируются десятки тысяч новых соединений. Ряд из них вовлекаются в круговорот веществ в природе. Чем шире масштабы производства химических соединений, тем больше влияние они оказывают на биологические процессы в почве, водоемах и на суше, тем сильнее проявляются побочные и отдаленные последствия их действия на живые системы.
Воздействие ксенобиотиков на живой мир, и на человека в частности происходит, в самых различных комбинациях этих соединений не только друг с другом, но и с фактором окружающей среды. Поэтому многие из ксенобиотиков, вошедших в сегодняшнюю практику могут являться носителями опасного биологического действия.

Большинство ксенобиотиков, поступающих в организм, не имеют прямого биологического воздействия, но в первую очередь подлежат разнообразным превращениям, так называемой биотрансформации.
Биотрансформация ксенобиотиков (экзотоксины, лекарственные препараты, канцерогены это их превращения в организме в полярные водорастворимые метаболиты, легко выводимые из организма. Биотрансформация – это комплекс физико-химических и биохимических превращений ксенобиотиков в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма.
Нередко, промежуточные продукты биотрансформации могут быть более токсичными, обладать более выраженной мутагенной, канцерогенной и даже тератогенной активностью, чем исходные соединения, и, вследствие этого, быть причиной различных патологических состояний и болезней.
Биологический смысл явления - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия.

Экогенетика человека как раз и изучает вариации ответов разных людей на факторы внешней среды.
Большинство патологических состояний, связанных с воздействием фармпрепаратов или негативных факторов внешней среды, характеризуются типичным спектром экспрессии генов в одной или нескольких тканях, так называемой генетическим подписью (gene signature), уникальной для каждого заболевания или реакцией на окружающую среду. Именно биохимическая уникальность определяет нашу устойчивость или, наоборот, чувствительность к различным внешним воздействиям, нашу склонность к тем или иным мультифакториальным заболеваниям. Диагностика заболеваний или патологических состояний, связанных с функциональным дефектом многих белков и составляет основу превентивной медицины как одного из векторов молекулярной медицины XXI века.
Биотрансформация представлена трехэтапным процессом, включая фазу 1 активации ксенобиотиков, фазу 2 нейтрализации ксенобиотиков и фазу 3 выведение ксенобиотиков из организма
Биотрансфармация ксенобиотиков играет ключевую роль в механизмах адаптации организма к факторам внешней среды.

Во время войны в Корее (1950-1952 годы) все американские солдаты проходили профилактический курс лечения противомалярийным препаратом примахин. У 10% чернокожих солдат и 1-2% белых солдат из 1000 в ответ на прием примахина развилась сосудистая гемолитическая реакция. Ранее сходные реакции наблюдались при лечении чернокожих больных сульфаниламидами, а также у жителей Сардинии после употребления в пищу конских бобов. Вначале этот факт пытались объяснить действием иммунных механизмов. Но в итоге кровопролитных исследований оказалось, что лимитирующим фактором является недостаточность Г-6-ФДГ и гемолиз связан с недостаточностью этого фермента.

Генотоксичность — это термин, описывающий вредоносные действия на клеточный генетический материал, влияющие на его целостность. Генотоксичные вещества потенциально мутагенны или канцерогенны, в частности, способны привести к генетической мутации или к развитию опухоли. К ним относятся как определенные типы химических соединений, так и определенные типы радиации.
Считается, что типичные генотоксины, такие как ароматические амины, вызывают мутации, потому что они нуклеофильны и формируют сильные ковалентные связи с ДНК, что приводит к формированию соединения между ароматическим амином и ДНК, что препятствует точной репликации.
Генотоксины, влияя на сперму и яйцеклетки, способны вызвать генетические изменения у потомков, которые никогда не подвергались действию генотоксинов.

Воздействие
Повреждение ДНК
М у т а ц и и
Репарация
Гибель клетки
Соматические
Генеративные
Атеросклероз Старение Злокачественный рост
Наследственные болезни
Снижение рождаемости

Физические факторы
Хорошо известно индивидуальная чувствительность организма человека к теплу, холоду, солнечному свету. Четкие расовые различия установлены в реакции на холодовой фактор. Представители негроидной расы более чувствительны к холоду, чем кавказской, возможно за счет разного уровня теплопродукции и теплоотдачи. Люди с наследственной парамиотией повышенно чувствительны к холоду, сырая, прохладная погода с температурой 10-12 градусов вызывает у них тонические спазмы мышц, проходящие под действием тепла.
Имеет место индивидуальные и расовые различия в реакциях на ультрафиолетовые излучения.
Наследственно детерминированные различия в репарирующих системах могут иметь существенное значение также в проявлениях чувствительности к ионизирующим излучениям.
Условно факторы окружающей среды можно разде-лить на физические, химические и биологические.

Химические факторы
В последнее столетие человечество столкнулось с глобальной проблемой загрязнения атмосферы газообразными отходами огромного числа промышленных производств, выхлопными газами, транспорта. Образующиеся пылевые частицы, содержащие множество химических соединений попадает в организм как через легкие, так и слизистые оболочки, кожу и представляют угрозу для здоровья человека, особенно если он занят на соответствующем производстве.
Установлено значение генетической конституции организма человека в развитии экогенетических реакций на загрязнение атмосферы. Примером может служить недостаточность фермента - антитрипсина. Фермент – антитрипсин является мощным антипротеиназным ферментом, участвующим в дезактивации эластаз, выделяемых макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами. Наследственный дефицит этого фермента приводит к разрушению межальвеолярных перегородок легких и в следствии этого происходит слияние альвеол в более крупные полости, развитию энфиземы и хроническому поражению печени. Синтез этого фермента кодируется геном расположенным в 14 хромосоме. Гомозиготы (генотип ZZ - частота 0,05% у европейцев) склонны к развитию хронических заболеваний легких, в том числе энфиземы. Энфизема легких у этих лиц развивается после 30-40 лет чаще, и для нее характерно злокачественное течение. Запыленность воздуха и курение значительно увеличивают риск развития заболевания у этих лиц (в 30 раз). Методы определения недостаточности - антитрипсина в настоящее время разработаны и должны применяться при профессиональных отборах на соответствующих производствах.

Примеры индивидуальной непереносимости того или иного продукта известны давно, например, непереносимость молока, конских бобов, некоторых злаков.
Непереносимость лактозы (молока) проявляется в дискомфорте желудочно-кишечного тракта, диарее. Отсутствие выработки фермента лактазы в кишечнике у гомозигот приводит к не расщеплению лактозы, что является субстратом для размножения гнилостной микрофлоры в кишечнике. Мутантные формы гена лактазы встречаются с разной частотой: среди европейцев частота гомозигот составляет 5-10%, восточных народов, афро-американцев, американских индейцев - 70-100%.
Недостаточность фермента глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы (Х-сцепленный рецессивный признак), вызывает гемолиз крови у людей употребляющих в пищу конские бобы. При постоянном приеме этого продукта вслед за гемолизом, следует хроническое поражение почек. Подобную реакцию могут вызывать также и некоторые лекарственные вещества (примахин, сульфаниламидные препараты), промышленные окислители.

Биологические факторы
Генетическую природу иммунной системы организма, предназначенной для защиты организма от внешнего (инфекционные болезни) и внутреннего (онкологическое перерождение клетки) повреждающего действия изучает иммуногенетика.
Иммунная система человека представляет комплекс специализированных лимфоидных органов и диссеминированных клеток. Эти структуры, возникшие в процессе эволюции человека как биологического вида, сформировали механизмы их ответных реакций, обеспечивающих распознавание чужеродных и собственных измененных антигенов (макромолекулы), удаление их из клеток, содержащих их, обеспечивая запоминание контакта с этими антигенами.
Генетическая природа иммунитета и разная степень его выраженности у индивидов является общебиологической закономерностью, обусловленной генетическим полиморфизмом реакций на действие внешних биологических факторов (вирусы, бактерии, грибки) и внутренних (онкологически перерожденные клетки).

Классическим примером генетически детерминированной устойчивостью к биологическим агентам служат гемоглобинопатии (серповодно-клеточная анемия, талассемии) и энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы). Именно устойчивость лиц с дефектом глюкозо-6-фосфат – дегидрогеназы и гемоглобинопатиями к малярийному плазмодию позволило широкому распространению соответствующих мутаций в ареалах с высокой заболеваемостью малярией (Средиземноморье, Африка).
Распространенные иммунодефицитные состояния могут быть результатом нарушения функций клеточного и гуморального иммунитетов. Они предрасполагают к соответствующим бактериальным, вирусным, грибковым типам инфекций. Хорошо известны факты различной чувствительности людей приведении одних и тех же доз вакцин, от отсутствия реакции на иммунизацию до клинического проявления инфекции. В широком понимании все болезни мультифактериальной природы можно рассматривать как экогенетические болезни, т. к. для их развития необходимо взаимодействие генов предрасположенности и средовых факторов риска. Экогенетические реакции как и мультифактериальные болезни являются ответом организма с определенной генетической конституцией на воздействие средовых факторов.

Экогенетика является научной основой для обеспечения адаптивной среды для каждого человека: подбор индивидуального рациона и климата, исключение отравления лекарствами, профессиональный отбор, что исключит преждевременную смерть, инва-лидизацию, дополнительную госпитализацию человека, а также сохранит его биологическое и социальное здоровье.

Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.
Фармакогенетика - это направление клинической фармакологии, изучающее зависимость лечебных и токсических эффектов лекарственных средств от генетических факторов. Каждому врачу известно, что при приеме одинаковой дозы лекарственного препарата больные проявляют разную вариабельность в чувствительности к нему. Большая часть лекарственных средств метаболизируется в печени, и для них показана 3-10-кратная межиндивидуальная изменчивость. Одна из причин, определяющих такую изменчивость, - генетическая детерминация различий в активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Сведения о метаболическом фенотипе больного, безусловно, имеют важное значение для эффективного лечения и в прогнозе осложнений при применении лекарственных препаратов. Однако необходимо иметь в виду еще один момент - относительную специфичность ферментов, в частности печени, метаболизирующих эталонный препарат. Как правило, один фермент метаболизирует еще несколько лекарственных препаратов, а порой и нелекарственные вещества. В последнем случае становится важным знание метаболического фенотипа здорового человека, особенно если он является работником химического производства.

Фармакогенетика
Изучает причины врожденных (генетических) различий индивидуальных реакций на лекарственные препараты. Роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма человека на лекарственные препараты и неблагоприятные экологические воздействия впервые показана в 1958 (Фридрих Фогель, Германия, Арно Мотульски, США).
Клиническая фармакология изучает патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия).
Фармакогенетика –генетические механизмы возникновения реакций (природу наследственной обусловленности реакции).

Распределение по концентрации лекарства
(типы ответа на лекарство)
Судьба лекарства в организме: - всасывание, - распределение (органы, ткани, клетки), - взаимодействие с клеточными элементами, - метаболизм, -выведение.
Все стадии кинетики препарата контролируются специфическими и неспецифическими ферментами (генами) – Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство.

Типы осложнений лекарственной терапии (патологическая реакция на
лекарства)
Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на увеличение дозы)
Повышенная чувствительность (эффект передозировки при нормальной дозе) – токсический эффект
Парадоксальная (нетипичная) реакция – неожиданные, исходя из механизма действия препарата, эффекты (осложнения)

Токсический ответ
Нет ответа
Ответ
без побочных эффектов

Витамин D -резистентный рахит (гипофосфатемия)
Нет ответа на витамин D Причина – снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек
Толерантность

Основные положения фармакогенетики были сформулированы в 1950-1970 гг. Термин «фармакогенетика» был введен в 1958 г. немецким ученым Ф. Фогелем. Развитие фармакогенетики основывалось на регистрации нежелательных лекарственных реакций с их анализом сначала клинико-генеалогическим и близнецовым методами, а в последующем - молекулярно-генетическим. При этом изучался не только конечный патологический фенотип, но и биохимические ступени метаболизма лекарства, что давало возможность понять сущность нежелательных лекарственных реакций и их ключевые точки.