ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Фармакотерапия – применение лекарственных средств у пациентов с использованием специальных знаний и навыков
Клиническая фармакология является научной и доказательной основой фармакотерапии

Клиническая фармакология -
Это медицинская дисциплина (1), которая на научной основе (2),
сочетает фармакологические и клинические знания (3),
с целью повысить эффективность и безопасность (4) клинического применения ЛС
Рабочая группа ВОЗ по клинической фармакологии в Европе, 1991

ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ:
Эффективность
Безопасность
Минимальность
индивидуальность

Основоположник клинической фармакологии
«Надо назначать лекарство не ради дозы, а ради эффекта»
«Как можно меньше лекарств и только необходимые лекарства»
Борис Евгеньевич Вотчал
1895 – 1971 гг

Предмет изучения клинической фармакологии
Фармакодинамика лекарственных средств
Фармакокинетика лекарственных средств
Взаимодействие лекарственных средств
Нежелательные явления/реакции лекарственных средств
Методы оценки эффективности и безопасности лекарственных средств

Предмет изучения клинической фармакологии (продолжение)
Фармакоэпидемиология
Фармакоэкономика
Влияние лекарственных средств на качество жизни
Комлаентность – желание пациента (ребенка, родителей) выполнять рекомендации и назначения врача
Клинические исследования лекарственных средств

Фармакодинамика
(греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО,
DYNAMIS – СИЛА, СПОСОБНОСТЬ)
Раздел фармакологии, изучающий эффекты лекарственных средств и механизмы их действия на организм
(это то, что лекарство делает с организмом)

Фармакодинамика (схематически)
Место действия
Механизм действия
эффекты

1. Рецепторы:
мембранные и внутриклеточные
2. Нерецепторные молекулы-мишени:
Цитоплазматические ионные каналы
Неспецифические белки и липиды цитоплазматической мембраны
Иммуноглобулиновые молекулы-мишени
Ферменты и др.
Место действия лекарства

Пример механизма действия сенситизатора кальция левосимендана (Simdax)
левосимендан связывается с сердечным тропонином С и повышает реакцию миофибрилл на воздействие кальция

Возникающие эффекты
Желательные (терапевтические)
Нежелательные (токсические)
Немедленные
Отсроченные
кумулятивные

Фармакокинетика
(греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО,
KYNETICOS – ДВИЖУЩИЙ)
Раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения (экскреции) лекарств) –
это то, что организм делает с лекарством

Фармако-
кинетика
Фармако-
динамика
Концентрация
Эффект
Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Способы введения лекарства
прием внутрь (per os)
Сублингвальный (под язык)
Буккальный (на слизистую щеки, десен)
ингаляционный
Внутривенный
подкожный
внутримышечный
трансдермальный
ректальный способ

Основные фармакокинетические процессы
Лекарство проходит 2 фазы:
1. фармацевтическую (высвобождение из лекарственной формы) фазу
2. фармакокинетическая фаза:
2.Всасывание (абсорбция)
3. Распределение
4. Метаболизм
5. Выведение (экскреция) лекарства

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ
ПРЕПАРАТ
ПЛАЗМА
ТКАНЬ
МОЧА,
ЖЕЛЧЬ
ПЕЧЕНЬ
высвобождение
4
2
всасывание
3
распределение
1
метаболизм
5
5
выведение

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ
ПРЕПАРАТ
ПЛАЗМА
ТКАНЬ
МОЧА,
ЖЕЛЧЬ
ПЕЧЕНЬ
высвобождение
4
2
всасывание
3
распределение
1
метаболизм
5
5
выведение

ВСАСЫВАНИЕ
Механизмы:
Пассивная диффузия (основной)
Активный транспорт
Фильтрация через поры
Пиноцитоз
Процесс движения лекарственного вещества
из места введения в системный кровоток

Механизмы всасывания (продолжение)
Пассивная диффузия
Основной (не требует энергии)
Лучше всасываются липофильные лекарственные средства
В тонкой кишке (преимущественно)
А также в толстой и прямой кишке (дополнительно)

Факторы, влияющие
на всасывание препаратов в ЖКТ
Характеристика препарата
II. Характеристика пациента
III. Присутствие в желудочно-кишечном тракте других субстанций

Факторы, влияющие
на всасывание препаратов в ЖКТ
I. Характеристика препарата
1) время дезинтеграции таблетки (наличие примесей в составе таблетки или оболочки)
2) время растворения активного вещества
3) метаболизм лекарственного средства кишечной микрофлорой

Факторы, влияющие
на всасывание препаратов в ЖКТ
II. Характеристика пациента
1) рН в просвете желудка и кишечника
2) время опорожнения желудка
3) время прохождения пищи через кишечник
4) площадь поверхности ЖКТ
5) заболевания ЖКТ
6) кровоток в кишечнике

Факторы, влияющие
на всасывание препаратов в ЖКТ
III. Присутствие в ЖКТ других субстанций:
1) другие препараты
2) пища и др.

ЛС, всасывание которых изменяется при изменении рН в желудке
рН
Салицилаты
Сульфаниламиды
Барбитураты
рН
Кодеин
Хинидин
Рифампицин
Эритромицин

Препараты, которые принимают внутрь за 1 час до еды
Связываются с пищей
Каптоприл
Препараты железа
Сульфаниламиды
Эритромицин
Фузидин
Тетрациклин
Рарушаются при под действием рН:
Ампициллин
Эритромицин

Препараты, которые принимают внутрь во время еды
Пропранолол и другие липофильные бета-блокаторы
Цефуроксим аксетил
гризеофульвин

Препараты, которые принимают внутрь после еды
Нестероидные противовоспалительные средства
Глюкокортикоиды
Теофиллин, аминофиллин
Препараты калия

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ
ПРЕПАРАТ
ПЛАЗМА
ТКАНЬ
МОЧА,
ЖЕЛЧЬ
ПЕЧЕНЬ
высвобождение
4
2
всасывание
3
распределение
1
метаболизм
5
5
выведение

Распределение препарата в организме
1 фаза – гемодинамическая:
зависит от кровотока поступление лекарства сначала в органы с хорошим кровоснабжением –
сердце, печень, мышцы
2 фаза – тканевая:
зависит от состояния лекарственного средства в крови

Состояния ЛС в крови
Связанное
- с белками плазмы,
- с форменными
элементами
Фармакологически не активно
Свободное
растворено в воде, жирах
Фармакологически активно

Факторы, влияющие на распределение
Свойства организма – барьеры:
гематоэнцефалический
Гематоофтальмический
Капсула предстательной железы
Клеточные мембраны
Свойства препарата:
Растворимость в жирах и др.
Доза препарата

Распределение фторхинолонов (пример)
Ципрофлоксацин, офлоксацин
Высокие концентрации во многих тканях, органах и средах (назначается при различных заболеваниях)
Норфлоксацин
Высокие концентрации в ЖКТ, моче, предстательной железе
(среди показаний заболевания мочевыделительной системы)

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ
ПРЕПАРАТ
ПЛАЗМА
ТКАНЬ
МОЧА,
ЖЕЛЧЬ
ПЕЧЕНЬ
высвобождение
4
2
всасывание
3
распределение
1
метаболизм
5
5
выведение

Метаболизм
процесс химического изменения ЛС в организме
Метаболизм в печени проходят:
Липофильные лекарственные средства
Липогидрофильные (амфофильные) ЛС
Метаболизм приводит к:
Инактивации лекарственного средства
Повышению гидрофильности
Активации (реже)

Биотрансформация ЛС
препарат
Фаза I
Окисление,
Восстановление
И (или) гидролиз
Фаза II
конъюгация
Препарат инактивируется
или (реже) активируется
Некоторые ЛС
минуют фазу I
Неактивный
препарат

Факторы, влияющие на метаболизм
Генетические
Возраст (новорожденные, пожилые)
Сопутствующие заболевания (печень!)
Влияние др. лекарственных средств (лекарственные взаимодействия)
Насыщение метаболизирующих ферментов (алкоголизм)
Антиаритмик ДИФЕНИН – вариабельность концентраций в сыворотке:
от 2,5 до > 40 мкг/мл

Пресистемный метаболизм
(эффект «первого прохождения»)
Метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ
до попадания в системный кровоток
Примеры: верапамил
Пропранолол
лидокаин

«СУДЬБА» ЛС В ОРГАНИЗМЕ
ПРЕПАРАТ
ПЛАЗМА
ТКАНЬ
МОЧА,
ЖЕЛЧЬ
ПЕЧЕНЬ
высвобождение
4
2
всасывание
3
распределение
1
метаболизм
5
5
выведение

Основные пути выведение лекарства
С мочой
С желчью (пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.)
через кишечник (доксициклин и др.)
Со слюной (пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол)

Пути выведения лекарств из организма (продолжение)
через легкие (ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла)
с потом (некоторые сульфаниламиды, тиамин)
с молоком (антибиотики пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др.

Основные фармакокинетические термины
Биодоступность
Клиренс
Период полувыведения

Биодоступность
Часть активного вещества, достигающая системного кровотока, выраженная в %
Служит для подбора дозы лекарства
При внутривенном введении – 100 %

На биодоступность влияют:
Скорость всасывания
Полнота всасывания
Путь введения
Пресистемный метаболизм

ПРИМЕР:
При приеме внутрь биодоступность:
Ампициллина – 35-40 % (натощак)
Оксациллина – 25-30 % (натощак)
Амоксициллина – 75 – 93 %

Параметром БИОДОСТУПНОСТИ
является биоэквивалентность
(устанавливается в клинических испытаниях по упрощенной схеме)
Пример:
СРАВНЕНИЕ оригинального препарата с генериком

Фармакокинетические термины
(продолжение)
Биодоступность
Клиренс
Период полувыведения

Клиренс
Объем крови или плазмы, из которого лекарственное вещество выводится за единицу времени
отражает скорость метаболизма и экскреции (выведения) лекарства
Расчитывается по формуле:
CL = CL печ + CL поч + CL другие

Пример: Антибиотик ЦЕФАЛЕКСИН
Плазменный клиренс 4,3 х мин-1,
91 % экскретируется (выводится) в неизменной виде с мочой
Мужчина (вес 70 кг):
вычисляется общий клиренс по формуле:
(4,3 х 70) или 300 мл/мин
Почечный клиренс составляет 91 % - 273 мл/мин
Таким образом: почки способны каждую минуту очищать 273 мл плазмы от цефалексина

Основные фармакокинетические термины
(продолжение)
Биодоступность
Клиренс
Период полувыведения

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ
время, в течение которого концентрация лекарства в организме уменьшается в 2 раза (на 50 %)
Используется для оценки скорости элиминации лекарства
Для определения времени достижения равновесной концентрации лекарства

Равновесная концентрация
Постоянный уровень ЛС в крови при одинаковой скорости его введения и выведения
При равновесной концентрации развивается максимальный клинический эффект для данной дозировки.

Взаимосвязь фармакокинетических параметров с фармакокинетическими процессами
Всасывание характеризует биодоступность
Распределение – объем распределения
Метаболизм – клиренс
Элиминация - период полувыведения

Особые реакции на лекарства
Гиперреактивность – повышенная чувствительность к малым дозам
Гиперчувствительность – (аллергия)
Идиосинкразия – извращенная (необычная) реакция на ЛС
Толерантность –ослабление эффекта ЛС при повторных введениях
Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность
Пристрастие (лекарственная зависимость)-
неукротимое, болезненное влечение к ЛС

Побочные реакции (определение ВОЗ)-
вредные, опасные для организма реакции,
развивающиеся при приеме лекарств в дозах,
используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний,
а также для коррекции и модификации физиологических функций
Частота 18-40 %

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВ И ОСЛОЖНЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств;
Токсические осложнения вследствие передозировки лекарств
Вторичные эффекты из-за нарушения иммунобиологических свойств организма (дисбактериоз, кандидоз и др.)
Аллергические реакции.
Синдром отмены (после прекращения приема лекарства)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
По прогнозируемости:
прогнозируемые и
непрогнозируемые;
По характеру возникновения:
прямые и
опосредованные;

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ (продолжение)
По течению:
острые - в первые 60 мин после приема ЛС;
подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея);
латентные - через 2 суток.
По тяжести:
легкая степень,
средней степени тяжести,
тяжелая степень.

Клиническая классификация побочных эффектов:
Тип А-
возрастание качественно обычного ответа на ЛС
предсказуемые: (парацетамол - печеночная недостаточность)
Могут развиться у каждого пациента
Зависят от дозы

Клиническая классификация побочных эффектов (продолжение):
Тип В
необычные, неожиданные реакции, чаще более тяжелые, нередко с летальным исходом
Плохо предсказуемые
Развиваются не у каждого пациента
Не зависят от дозы

Примеры типа В
индивидуальная непереносимость
(шум в ушах при приеме аспирина)
гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приеме антибиотиков)
псевдоаллергические реакции –
не имеющие иммунного характера
(на введение рентгенконтрастных веществ)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ (продолжение)
Тип С –
реакции при длительном применении лекарств (нефропатия при приеме анальгина
Тип D –
отсроченные эффекты (канцерогенность)
Тип Е –
непредсказуемая неэффективность лечения

Факторы, предрасполагающие к побочным эффектам
Факторы, связанные с пациентом
Факторы внешней среды
Лекарственные факторы

Факторы, связанные с пациентом
Возраст > 60 лет
Наследственность
Пол (у женщин НЛР развиваются чаще)
Наличие фоновой патологии
Предшествующие НЛР (риск – в 4 раза)
Личность (плацебо-реакторы – 35-40 %)
Привычки (алкоголь, курение, наркомания)
Срок лечения (1-10 дней)

Факторы внешней среды
Пенициллин в воздухе процедурных - аллергия

Лекарственные факторы, предрасполагающие к побочным эффектам
Особенности препарата
Метод применения
Взаимодействие

Профилактика побочных эффектов:
Никогда не назначать ЛС без четких показаний
Как можно меньше лекарств
Если возможно – используйте давно применяемые и хорошо известные препараты
Новые ЛС - возможна неописанная НЛР
Лекарственная аллергия или идиосинкразия в анамнезе
Риск лекарственных взаимодействий
Возраст, нарушенная функция почек, печени – коррекция дозы
Четкие инструкции пациентам