Антибиотики (часть 2). Сульфаниламиды

I поколение: природные – биосинтетические:
tetraciclină rolitetraciclină
metaciclină
oxitetraciclină demeclociclină
II поколение: полусинтетические
doxiciclină
minociclină.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ

СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ тетрациклинов включает: бактерии грамм-положительные и грамм отрицательные – пневмококки, гонококки, менингококки, Branchamella catarrhalis, Listeria, B-anthracis, Brucella, Vibrio cholerae, Yersinia, Francisella, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Propionbacterium acnes, кампилобактерии, фузобактерии, клостридии
рикетсии, спирохеты, микоплазмы, хламидии и некоторые простейшие.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
нарушают синтез белка (связываясь с 30 S-субъединицей рибосом бактерий, нарушают включение аминокислот в пептидные цепи белка − только в фазе активного роста).

Дополнительные механизмы действия:
1 Образование хелатных соединений с ионами магния и марганца.
2 Угнетение окислительного фосфорилирования.
3 Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны.

Показания к применению тетрациклинов

Применяются внутрь, начало действия через 1.5-2 часа, продолжительность до 8-10 часов.
биодоступность снижается при употреблении мясной и молочной пищи (следовательно употреблять до еды).
В плазме связывается незначительно, хорошо проникает в печень, почки, легкие.
Избирательно накапливается в воспаленных тканях, образует комплексоны с ионами кальция, что приводит к кариесу и остеопорозу. Много накапливается в желчи, секретируется с молоком матери. Накапливается в плевральной полости, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость.
При парэнтеральном введении выводится в основном почками, при приеме внутрь на 50% выводится через кишечник.
Фармакокинетика

Как правило развиваются при длительном применении в больших дозах
Гепатотоксичность
Диспептические расстройства
Раздражение слизистой (при приеме внутрь) –
стоматиты, глосситы.
Аллергии (редко)
Уменьшение протромбина, снижение количества тромбоцитов (при длительном применении в больших дозах)
«Тетрациклиновые зубы» окрашивание зубной эмали
Дизбактериоз переходящий в кандидоз и кандидомикоз и при запущении в кандидосепсис.
Обязательно параллельное назначение противогрибковых препаратов !
Миелотоксичность (лейкопения, анемия, тромбоцитопения)
Остановка роста у детей
Сердечная недостаточность при в/в введении
Ототоксичность
Побочные реакции тетрациклинов

Хлорамфеникол
Природный: Cloramfenicol (левомицетин)
Cloramfenicol sodiu succinat
Tiamfenicol
Спектр действия: Препараты данной группы активны в отношении стафилококков резистентных к пенициллину и тетрациклину, Грамм (-) палочкам, спирохетам, риккетсиям. В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.
Механизм действия
Бактериостатическое действие, из-за нарушения синтеза белка рибосомами.

Хлорамфеникол (Левомицетин)
Применение:
Бактериальный менингит
абсцесс мозга
брюшной тиф, паратифе,
бруцеллезе,
туляремии, чуме,
сыпной тиф.
Тяжелые гнойно-септические процессы, анаэробные инфекции, газовая гангрена.
Препараты выбора для лечения кишечных инфекций.
Используется как препарат II ряда при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций.

Побочное действие:
Гематологические реакции (гипохромная анемия, нейтропения, тромбоцитопения) на 10-14 день лечения. Фатальная апластическая анемия (генетические особенности биотрансформации, образуются метаболиты повреждающие костный мозг). Недостаток фермента Г6ФДГ – интенсивный гемолиз.
Миелотоксичность (лейкопения, анемия, тромбоцитопения)
Гемолиз
Серый синдром новорожденный
Дисбактериоз, суперинфекция
Новорожденные, дети старшего возраста «серый синдром плода». Симптоматика: метабол. ацидоз, вздутие живота, рвота, понос, гипотония, гипотермия, респираторный дистресс, серая окраска кожи.
В больших дозах психомоторные расстройства, снижение остроты зрения и слуха.

Противомикробное действие сильно угнетается в щелочной среде, при рН = 9 действие может исчезать. Всасываются до 90%. Продолжительность действия 5-6 часов.
У детей и особенно новорожденых длительность действия значительно больше, чем у взрослых. Препараты хорошо проникают в печень, плевральную и перитонеальную полость, секретируются в молоко матери.
Фармакокинетика

Гликопептиды
Природные: ванкомицин,тейкопланин, ристомицин
Спектр действия: Г+ аэробные и анаэробные микроорганизмы: стрептококки, пневмококки, энтерококки.
Механизм действия : нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически.
Гр « + »

ИНГИБИРОВАНИЕ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
Ванкомицин, ристомицин.
Нарушают синтез клеточной стенки, путем комплексообразования с различными пептидными структурами и блокирует оба процесса: образование гликозидных и межпептидных связей.
В результате нарушается целостность клеточной стенки и наступает осмотический лизис бактериальной клетки.

Тяжелые инфекции, вызванные штаммами резистетными к пенициллинам;
Сепсис
Пневмония
Менингит
Эндокардит
Инфекция кожи и мягких тканей, костей, суставов
Псевдомембранозный колит.
Показания гликопептидов

Группа полимиксинов
Полимиксин В - парентеральный
Полимиксин М - пероральный
Механизм действия
Оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.
Узкий спектр активности, высокая токсичность.
Гр « - »

ПОЛИМИКСИНЫ
В настоящее время используются полимиксин В и полимиксин М, за рубежом – колистин. Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении Ps.aeruginosa.
Спектр активности:
Грам(-) палочки:
P.aeruginosa, причем устойчивость практически отсутствует;
Бактерии кишечной группы (E.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы и др.)
Показания:
Полимиксин В - резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции: инфицированные раны, ожоги, наружный отит, язвы роговицы.
Полимиксин М - инфекции ЖКТ- инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами P.aeruginosa или других грамотрицательных бактерий, за исключением Proteus spp.

Побочные эффекты
19

Рифамицины
Рифамицин
Рифампицин
Рифабутин полусинтетические
производные
Рифаксимин
Механизм действия: встраивание в спираль ДНК, ингибирование ДНК-зависимую РНК-полимеразу→торможение процессов репликации и транскрипции в микроорганизмах. Бактерицидный.
Спектр действия: широкий, микобактерии туберкулеза, лепра. Применение: туберкулез, лепра, инфекции вызванные полирезистентным возбудителем.
Побочное действие: аллергические р-ии тяжелого генеза, проявляющиеся поражением печени, гриппоподобным синдромом, гемолитической анемией

Стероидные антибиотики
Фузидин (натриевая соль фузидиевой кислоты)
Внедрен в клинику с 1962 г.
Механизм действия: ингибирование синтеза белков бактериальной клетки за счет его взаимодействия с фактором элонгации G (EF-G).
Спектр действия : широкий. Бактериостатическое действие.
Ф/К: хорошо пpоникает во все ткани и жидкости, за исключением цереброспинальной. Высокие концентрации в костях, хрящевой ткани, коже, подкожной клетчатке, миокарде.
Применение: тяжелые стафилококковые инфекции, кожи и мягких тканей, костей, суставов, глаз, эндокардите, стафилококковом сепсисе.
Побочное действие: у новорожденных ядерная желтуха,
беременным, во время лактации не назначают, недоношенным детям и первого года жизни.

Группы влияющие на грамм+ флору
-Penicilinele biosintetice; - izoxazolilpenicilinele;
macrolidele; azalidele; - lincosamidele; - fuzidina;
glicopeptidele; - cefalosporinele I gen.;
Cocii gram+: stafilococi; streptococi; enterococi; peptostreptococi; peptococi.
Cocii gram-: neiseria (gonococi; meningococi)
Bacilii gram+: bac.antracis; Clostridium perfrigens, Clostridum tetani; Clostridum dificile; Corinebacterium diphtheriae; Listeria monocytogenes; Erysipelotrix;
Spirochete : treponema palidum; leptospira
Actinomicete : actinomyces israeli
Atipici (Micoplasma, legionele, chlamidia)- macrolide, azalide

Группы влияющие на грамм «–» флору
Полимиксины; Аминогликозиды;
амино-и карбоксипенициллины;
Цефалоспорины II пок.
Спектр: Bacilii gram-; cocii gram-; cocii gram+;
Аминогликозиды:
- Micobacterium tuberculosis
- Micobacterium avum

С ШИРОКИМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ
- тетрациклины; - хлорамфеникол;
ансамицины.
СПЕКТР:
- Кокки грамм+; Кокки грамм -;
Бациллы грамм+; Бациллы грамм -;
рикетсии; хламидии; уреаплазма;
вибрионы; микоплазмы; простейшие;

С “ультрашироким”спектром
уреидопенициллины;
- монобактамы;
цефалоспорины III и IV поколения;
карбапенемы;
-ассоциация бета-лактамов +ингибиторы бета-лактамаз

Устойчивость микроорганизмов
Природная
- отсутствие у микроорганизмов
мишени действия
- отсутствие клинической
эффективности
Пример: устойчивость
микоплазм к β-Лактамазам
(нет пептидогликанового
слоя)
Приобретенная
обусловлена генетически
не обязательно сопро-вождается снижением эффективности

Причины развития устойчивости
1. Модификация мишени действия
утрата или повреждение L-белков 30S субъединицы бактериальной
рибосомы у аминогликозидов, измененный рецепторный сайт 50S субъединицы у макролидов, мутация в генах дигидроптератсинтетазы у сульфаниламидов )
2. Инактивация антибиотика
(беталактамазы, аминогликозидтрансфераза, хлорамфеникол-
ацетилтрансфераза и т.п.)
3. Нарушение проницаемости внешних структур клетки микроорганизмов
мутации на внешней мембране – аминогликозиды;
4. Активное выведение (эффлюкс) (карбапенемы, хинолоны,
макролиды, линкозамиды, тетрациклины)
5. Формирование метаболического «шунта» ( триметоприм)

Механизмы резистентности бактерий
к антибактериальным препаратам
Ферментативная инактивация антибиотика
Модификация мишени действия антибиотика
Формирование метаболического шунта
Нарушение проницаемости
Активное выведение антибиотика (эффлюкс)

Профилактическое применение антибиотиков
Хирургическая антибиотикопрофилактика
1 доза- за 30 мин до операции в/в или во время вводного наркоза
Затем 1 доза через 6-8 часов

Нехирургическая антибиотикопрофилактика
Всем, независимо от факторов риска:
При контакте с больным дифтерией, коклюшем (макролиды), менингококковой инфекцией (цефтриаксон)
При вероятности заражения заболеваниями, передающимися половым путем (фторхинолон+ макролид +метронидазол или цефтриаксон + доксициклин + метронидазол)
При укушенных ранах (феноксиметилпенициллин, амоксициллин/клавуланат)

Нехирургическая антибиотикопрофилактика
Больным с риском развития инфекционного эндокардита (врожденные, приобретенные, оперированные пороки сердца, ПМК с регургитацией, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)
Амоксициллин 3,0 однократно
Ампициллин 1,0 в/м
Клиндамицин
Ванкомицин

Нехирургическая антибиотикопрофилактика
Больным хронической латентной инфекцией
Мочевыводящих путей (норфлоксацин и др)
Ревматизмом (бензатинбензилпенициллин)
Рецидивирующей рожей (бензатинбензилпенициллин)

Причины неэффективности антибиотикотерапии
Не бактериальная природа инфекции (вирусная, грибковая)
Применение АМП неадекватного спектра действия
Нарушение кратности дозирования в течение суток
Применение неадекватных доз АМП
Выбор нерационального пути введения
Наличие инородного тела или не дренируемого очага

Чего НЕ ДЕЛАЮТ антибиотики (АБ):
1) НЕ ДЕЙСТВУЮТ на вирусы!
2) НЕ СНИЖАЮТ температуру тела!
3) НЕ ПРЕДОТВРАЩАЮТ развитие бактериальных осложнений !!!
НЕОБОСНОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АБ приводит к:
росту резистентности микрофлоры;
к нарушению нормальной микрофлоры макроорганизма;
к повышению риска развития нежелательных реакций;
к увеличению затрат на лечение.

Показания к сочетанному применению антибиотиков
1. Эмпирическое лечение (возбудитель неизвестен); тяжелые инфекции – (до выявления возбудителя)
2. Комбинированные инфекции:
Перитонит при перфорации кишечника;
Эндометрит; - инфекции после гистерэктомии ;
Больные с нейтропенией – инфекции вызванные эндогенными возбудителями (E.coli,Klebsiella, Pr.mirabilis, Ps.aeruginosa, Staph.aureus).
3. Потенцирование антибактериального действия к определенным агентам:
Энтерококковый эндокардит и эндокардит вызванный Str.viridans;
Туберкулез; - тяжелые инфекции с Ps.aeruginosa;
Инфекции вызванные St. Aureus şi St. Epidermidis
4. Предотвращение бактериальной резистентности:
- туберкулез; - inf. Cu H.pylori; - inf cu stafilococi

Сочетание антибиотиков
Самые эффективные и рекомендуемые:
Бета-лактамы + аминогликозиды;
Разрешены (для расширения спектра):
Бета-лактамы + макролиды, линкозамиды;
Аминогликозиды + Ко-тримоксазол;
Макролиды, линкозамиды; + Ко-тримоксазол;
Тетрациклины,хлорамфеникол+ макролиды, линкозамиды;
Тетрациклины,хлорамфеникол + Ко-тримоксазол;
Аминогликозиды + Тетрациклины,хлорамфеникол
Сочетание между бета-лактамными антибиотиками.

Антагонисты, нерекомендуемые сочетания:
Бета-лактамы + тетрациклин, хлорамфеникол;
ЗАПРЕЩЕНО:
Аминогликозиды + Полимиксины;
Тетрациклины + Хлорамфеникол;
Макролиды +линкозамиды;

Сульфаниламиды
Первые антибактериальные средства широкого спектра действия, нашедшие применение в медицине как системные бактериостатики.
Сульфаниламиды относят к структурным аналогам пара-аминобензойной кислоты – предшественника фолиевой кислоты.
Препараты проявляют бактериостатическое действие , конкурентно угнетая дегидроптероат синтетазу, что препятствует образованию дегидрофолиевой кислоты и соответственно тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате подавляется рост и размножение микроорганизмов.

Clasificarea
după locul de acţiune
II. Действующие в просвете кишечника
(плохо всасывающиеся):
- ftalilsulfatiazol (фталазол)
- sulfaguanidină (sulgină)
- sulfasalazină (salazosulfapiridină)
- salazodină (salazopiridazină)
- mesalazin
I. Для резорбтивного действия :
a) Непродолжительного действия:
-сульфадимезин
Этазол
Сульфазин
уросульфан
b) Длительного действия:
сульфапиридазин, сульфадиметоксин
c) Сверхдлительного действия: сульфален
III. Для местного применения:
сульфацил-натрий (альбуцид),
-сульфазин

Комбинированные препараты
1. ко-тримоксазол (сульфаметоксазол+триметоприм),
2. Poteseptil (sulfadimezin+trimetoprim)
3. Sulfaton (сульфамонометоксин+триметоприм)
4. лидаприм (сульфаметрол+триметоприм), сульфатон

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
УГНЕТЕНИЕ
ТИП ДЕЙСТВИЯ:
бактериостатический
бактерицидный (при комбинации сульфаниламидов с триметопримом)
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
БИСЕПТОЛ
ТРИМЕТОПРИМ
Пара-аминобензойная кислота
Синтез пуринов
ДНК
РНК
–
–
–

Спектр действия - широкий:
Грамм (-) и Грамм (+) кокки, Грамм (-) бактерии, возбудитель холеры, хламидии (возбудитель трахомы), простейшие (возбудитель малярии и токсоплазмоза), актиномицеты (возбудители глубоких (системных) микозов).
Ограниченное действия в отношении: синегнойной палочки, бруцеллы, энтерококков.

Из механизма действия препаратов следует:
1.Препараты действуют только в высоких концентрациях (концентрация препарата в месте действия должна превышать концентрацию ПАБК в десятки и сотни раз)
2.Сульфаниламиды малотоксичны для животных клеток (в том числе для клеток человека) из-за того, что в животных клетках не происходит синтез дигидрофолиевой кислоты (она захватывается готовой). Но в печени происходит гидрирование дигидрофолиевой кислоты под действием фолатредуктазы.
3.В средах с высокими концентрациями ПАБК противомикробная активность препаратов снижается (нецелесо-образно использовать в гнойном очаге)
4.Если микроорганизм начинает синтезировать ПАБК в больших количествах - становится резистентным к действию сульфаниламидов.

ПРИ НАЗНАЧЕНИИ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ СРЕДСТВ СЛЕДУЕТ ПОМНИТЬ:
применение сульфаниламидов начинается с ударной дозы, с последующим использованием более низких доз (за исключение бисептола, назначение которого не требует ударной дозы);
2) сульфаниламидные средства не эффективны в средах с высоким содержанием парааминобензойной кислоты (в очагах гнойного воспаления, в крови);
3) сульфаниламидные средства не оказывают влияния на микроорганизмы, способные потреблять готовую фолиевую кислоту.

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
Уступают по активности антибиотикам, но имеют преимущества:
1 Малая токсичность (можно применять в амбулаторной практике)
2 Нет противопоказаний в детском возрасте
3 Относительно низкие цены
Препараты обладают бактериостатическим противомикробным эффектом (в условиях иммунодефицита не активны), активны только против делящихся штаммов.

Применение сульфаниламидов:
1 Инфекции мочевыводящих путей (кишечная палочка, протей) - острые и хронические циститы, пиелиты, асимп-томатическая бациллурия.
2 Бактериальная дизентерия (применяются препараты не всасывающиеся - Фталазол, Сульгин). В тяжелы случаях назначается Бисептол (2 таблетки 2 раза в день в течении 5 дней).
3 Профилактика менингококковой инфекции
4 Инфекции желчевыводящих путей (холецистит, холангит) - применяется Сульфален, Сульфапиридазин.
5 Рожистое воспаление - местное и системное применение
6 Инфекции глаз (коньюнктивиты,блефариты) - применяется Альбуцид
7 Инфекции верхних дыхательных путей.
8 Трахома (местно и системно)
9 Малярия - Сульфазин (+ противомалярийные препараты других групп)
10 Токсоплазмоз (+ кортикостероиды)
11 Глубокие микозы
12 Сепсис - внутривенное введение Этазол-натрий, Норсульфазол-натрий (1-2 г 5-10% раствора).
13 Неспецифический язвенный колит

МЕТАБОЛИЗМ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
происходит в печени путем ацетилирования.
Ацетилированные формы сульфаниламидов выделяются с мочой

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ СРЕДСТВ:
Резорбтивные средства (сульфадимезин, этазол) применяются для лечения острых инфекционно-воспалительных заболеваний.
Длительного действия - связываются с белками плазмы крови, что составляет причину их длительного действия; применяются для лечения подострых и хронических инфекций.
Плохо всасывающиеся - достигают терапевтических концентраций в просвете кишечника, применяются для лечения дизентерии и пищевых токсикоинфекций.
Местного действия - сульфацил-Na (альбуцид) – для профилактики офтальмобленореи у новорожденных. Сульфадиазин серебра - используется для местного лечения распространенных ожоговых ран, содержащих большое количество некротических масс.
Комбинированные - бисептол эффективное средство лечения бактериальных инфекций различной локализации.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:
Нефротоксичность
Метгемоглобинемия
Гипербилирубинемия, желтуха
Синдром системной красной волчанки
Аллергические реакции
Невриты
Фолиевый дефицит
Тератогенность развитие устойчивости микроорганизмов (может быть перекрестная устойчивость)
аллергические реакции
Диспепсия
кристаллурия
нарушения кроветворения (анемия, лейкопения)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
1) беременность
2) с осторожностью применять у детей
3) нарушения кроветворения (выраженная анемия, лейкопения)
4) мочекаменная болезнь