Синдромы микроструктурных аномалий хромосом

Никто из нас не совершенен. Всё больше генетических тестов становится доступно, и каждый из нас, в конечном счете, обнаружит у себя мутацию, предрасполагающую к какой-нибудь болезни.
Ф. Колинз
Руководитель международного проекта
«»Геном человека»

CNV
Copy Number Variations
Фрагмент ДНК, размером более 1 т.п.н., по числу копий отличающийся от референсного генома
В геноме человека идентифицировано около 7 млн CNV (Database of Genomic Variants).
Патогенетическая значимость определена примерно для 27 тысяч вариантов (0,4%) (DECIPHER).

Локус-специфичная частота CNV варьирует от 0,0001 до 0,00001.
Патогенные дупликации встречаются реже, чем делеции, т.к. их сложнее выявить, поскольку проявляются более мягко.
CNV, как правило, встречаются с одинаковой частотой в разных популяциях, кроме нескольких синдромов.

Патогенетические механизмы развития заболеваний:
изменение дозы генов
эффект положения
разрыв кодирующей последовательности гена
образование химерного гена
гемизиготизация рецессивных мутаций
манифестация эффектов импринтинга

Клиническое значение
Точки разрыва аберрации могут нарушать кодирующую последовательность гена или приводить к возникновению нового гибридного гена.
Через CNV могут удаляться или дуплицироваться регуляторные механизмы гена, изменяющие его функционирование при неизменной белок-кодирующей последовательности

Динамика описания микроделеционных
и микродупликационных синдромов
Weiss A. et al. Microdeletion and Microduplication Syndromes
J Histochem Cytochem. 2012. 60(5). 346-358

Микроделеция - это утрата участка хромосомы, размеры которого находятся за гранью разрешающей возможности световой микроскопии.

Микродупликация - наличие дополнительной копии крошечного фрагмента хромосомы.

Nevado et al. New microdeletion and microduplication syndromes: A comprehensive review
Genet Mol Biol. 2014. V. 37. P. 210-219
- микродупликации
- микроделеции

СИНДРОМЫ МИКРОДЕЛЕЦИЙ
СИНДРОМ ВИЛЬЯМСА (7q11.23)
Синдром «лица эльфов» - заболевание, вызванное делецией размером 1,5 – 1,8 миллионов нуклеотидных пар
Охватывает 28 генов.
Точный диагноз может быть установлен с помощью FISH (флюоресцентной гибридизации in situ) или ДНК-микрочипа, показывающих отсутствие данного участка хромосомы.

СИНДРОМ ВИЛЬЯМСА (7q11.23)
Клинические признаки:
Необычное лицо, низкий рост, короткий нос, полные щеки, маленькая нижняя челюсть, умственная отсталость, аномалии внутренних органов.
Тип наследования – аутосомно-доминантный
Популяционная частота 1 : 10000

СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНА-ТЕЙБИ (16p13.3)
Заболевание, вызванное делецией или мутациями в генах CREBBP (локус16р13.3 ) или EP300 (локус 22q)
Мутации разнообразны, от точковых замен до крупных делеций, которые приводят к к образованию преждевременного стоп-кодона и вызывают преждевременный обрыв цепи мРНК при транскрипции.

СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНА-ТЕЙБИ (16p13.3)
Клинические признаки:
Микроцефалия, брахицефалия, приподнятые брови,антимонголоидный разрез глазных щелей, постнатальное отставание в росте гипоплазия верхней челюсти с узким нёбом, широкий 1 палец руки и ноги .
Тип наследования – аутосомно-доминантный
Популяционная частота 1 : 100000-125000

СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ СМИТ-МАГЕНИС (17р11.2)
Заболевание, вызванное делецией 3,7 миллионов нуклеотидных пар или мутациями в гене RAI1
Спорадические случаи, но описано наследование от матери, имевшей мозаицизм по данной делеции.

СИНДРОМ СМИТ МАГЕНИС
Клинические признаки:
Черпно-лицевые аномалии: брахицефалия, выпуклый лоб гипоплазия средней части лица, брахидактилия, пороки развития почек задержка речевого развития, умственная отсталость .
Тип наследования – аутосомно-доминантный
Популяционная частота 1 : 25000

СИНДРОМ МИКРОДУПЛИКАЦИИ
22q11.2
Синдром Ди Джорджи, велокардиофациальный синдром, делеция центрального участка длинного плеча хромосомы в 1,5 -3 млн пар нуклеотидов., которая проходит во время мейоза спермато- и овогенеза.
В 5-10% случаев дефектная хромосома наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Болеют дети обоих полов

СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
22q11.2
Клинические признаки:
Имеются пороки сердца, гипоплазия тимуса, гипоплазия паращитовидных желез .
Тип наследования – аутосомно-доминантный
Популяционная частота 1 : 3000-20000

СИНДРОМЫ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ
Синдромы хромосомный нестабильности, также известные как синдромы хромосомной поломки - это группа генетических нарушений, которые обычно передаются в аутосомно-рецессивной схеме наследования, при этом наблюдается повышенная скорость хромосомной нестабильности, что приводит к хромосомным перестройкам.
Часто приводит к усилению тенденции к развитию определенных типов злокачественных новообразований.

Анемия Фанкони
13 генов, мутации в которых вызывают развитие анемии Фанкони: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM и FANCN.
FANCB можно назвать исключением, то есть когда происходит мутация этого гена, то болезнь не считается аутосомно-рецессивной, ведь этот ген находится на Х хромосоме.
Нарушение функционирования гематологических компонентов, участвующих в образовании лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, приводит к тому, что возможности организма бороться с инфекцией, переносить кислород и образовывать тромбы - существенно уменьшаются.

Анемия Фанкони
Клинические признаки:
Недостаточность костного мозга, небольшой рост, различные повреждения кожи, рук, головы, глаз, почек, ушей, а также отклонения в развитии.
Тип наследования – аутосомно-рецессивный, 2% сцепленные с Х-хромосомой
Популяционная частота 1 : 350000

Ниймеген синдром (8q21)
Ген NBN, мутации в котором приводят к развитию синдрома, состоит из 50 тыс.п.н. и 16 эксзонов.
Ген кодирует белок нибрин, который участвует в процессах клеточного цикла репарации двойных разрывов ДНК.
У большинства больных делеция в 6 экзоне гена NBN.

Ниймеген синдром
Клинические признаки:
Микроцефалия, задержка умственного развития, отсталость физ. Развития, комбинированный иммунодефицит, «птичье лицо» .
Тип наследования – аутосомно-рецессивный
Популяционная частота 1 : 3000000

Синдром Блума (15q26.1)
Причиной заболевания служит мутация в гене BLM (RECQL3), который имеет 22 экзона.
Кодирует белок из семейства ДНК-геликаз RecQ, обладающий ДНК-зависимой АТФазной активностью и одноцепочечной ДНК-транслакацонной активностью.

Синдром Блума
Клинические признаки:
Не высокий рост, характерные высыпания на коже, высокий голос, специфические черты лица, умеренным иммунодефицитом
Тип наследования – аутосомно-рецессивный
Популяционная частота 1 : 2000-5000

Атаксия телеангиэктазия (синдром Луи-Бара) 11q22-23
Белковый продукт гена ATM относится к семейству фосфатидилинозитолкиназ, контролирует клеточный цикл, приостановка митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК с целью предоставления клетке возможности репарации.
У больных атаксией-телеангиэктазией описано свыше 270 мутаций в гене ATM.

Атаксия телеангиэктазия
Клинические признаки:
Мозжечковая атаксия, интенционный тремор, нарушения движений глазного яблока, косоглазие, нистагм, отставание в росте, пигментные пятна
Тип наследования – аутосомно-рецессивный
Популяционная частота 1 : 50000-100000

Пигментная ксеродерма
Пигментная ксеродерма – генетически разнородное, панэтническое, аутосомно-рецессивное заболевание репарации ДНК.
Вызвана мутациями, влияющими на геномную нуклеотидную эксцизионную репарацию или пострепликационную репарацию.
Снижение или полное отсутствие возможности глобальной геномной репарации или пострепликационной репарации приводит к потере функций, необходимых для поддержания целостности генома, и вызывает накопление онкогенных мутаций.

Пигментная ксеродерма
Клинические признаки: фотофобия, повышенная чувствительность к УФЛ, развитие рака и атрофии кожи, гиперпигментация типа веснушек, кератоз, ангиомы, рубцы роговицы и опухоли конъюнктивы и век, дефекты зубов. У новорожденных только фотофобия. Кожные изменения появляются к 3-4 годам. Продолжительность жизни – 20 лет
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Популяционная частота – 1 : 1000000, Япония – 1 : 100000