Системные васкулиты

Системные васкулиты –
гетерогенная группа заболеваний,
характеризующаяся поражением сосудов различного калибра с
инфильтративными и некротическими изменениями их стенок,
приводящими к нарушению функции различных органов и систем.

Классификация
1994 – Номенклатура Чапел-Хилл (для первичных васкулитов). Вторичные васкулиты – в рамках соответствующей нозологии.
2012 –Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2012;65

MCLN - mucocutaneous lymph node syndrome

Оценка активности: Бирмингемский индекс
Оценка степени поражения различных органов и систем
Общая максимально возможная сумма баллов: 63
Онлайн-калькулятор (англоязычный) http://golem.ndorms.ox.ac.uk/calculators/bvas.html

1. Системные проявления:
Балл
1. Миалгии/ артралгии/артрит 1
2. Лихорадка (<38.5°C)` 1
3. Лихорадка (>38.5°C)` 2
4. Потеря массы тела (<2 кг) 2
5. Потеря массы тела (>2 кг) 3
максимально: 3

2. Кожные покровы:
Балл
1. Пурпура/другой васкулит кожи 2
2. Язвы 4
3. Гангрена 6
4. Множ.гангрены пальцев 6
максимально: 6

3. Слизистые оболочки/ глаза
1. Язвы полости рта 1
2. Язвы половых органов 1
3. Конъюнктивит 1
4. Эписклерит/ склерит 2
5. Увеит 6
6. Отек/ геморрагии сетчатки 6
7. Ретро- орбитальная гранулема 6
максимально: 6

4. ЛОР- органы:
1. Выделения/затруд. Нос.дыхания 2
2. Синусит 2
3. Носовое кровотечение 4
4. Кровяные корочки в носу 4
5. Выделения из ушей 4
6. Средний отит 4
7. Глухота 6
8. Охриплость/ ларингит 2
9. Стеноз гортани 6
максимально: 6

5. Легкие:
1. Одышка/ астма 2
2. Узелки или фиброз 2
3. Инфильтрат 4
4. Кровохаркание 4
5. Плевральный выпот/ плеврит 4
6. Легочное кровотечение 6
максимально: 6

6. Сердечно- сосудистая система:
1. Шумы 2
2. Отсутствие пульса 4
3. Аортальная недостаточность 4
4. Перикардит 4
5. ОИМ 6
6. НК/ кардиомиопатия 6
максимально: 6

7. Желудочно- кишечный тракт
1. Боль в животе 3
2. Кровавая диарея 6
3. Инфаркт кишечника 9
4. Панкреатит/перфорация ж.п. 9
максимально: 9

8. Почки
1. Диастолическое АД> 90 мм.рт.ст. 4
2. Протеинурия (>1г или > 0.2 г/с) 4
3. Гематурия (>1эр.или>0.2эр./мл) 8
4. Креатинин 125-249 мкмоль/л 8
5. Креатинин 250-499 мкмоль/л 10
6. Креатинин > 500 мкмоль/л 12
7. Быстропрогрессирующий ГН 12
Снижение КФ более чем на 50% в течение недель/месяцев)
максимально: 12

9. Нервная система
1. Органич.нарушения, деменция 3
2. Периферическая нейропатия 6
3. Множеств. двигат. Мононеврит 9
4. Судороги 9
5. Инсульт 9
6. Поражение спинного мозга 9
максимально: 9

Индекс повреждения
Оценивается каждый признак продолжительностью не менее 6 месяцев
Максимальный балл 47

Орган зрения (каждый глаз) при клинической оценке
Любая катаракта 1
Изменения сетчатки или
атрофия зрительного нерва 1

Нервная система
Когнитивные нарушения (снижение памяти, трудности со счетом, плохая концентрация, трудности в разговорной речи или письме, нарушенный уровень исполнения) или большие психозы 1
Судорожные припадки, требующие лечения более 6 мес 1
Инсульты когда-либо (счет 2 балла, если >1) 1 - 2
Черепно-мозговая или периферическая невропатия (исключая зрительную) 1
Поперечный миелит 1

Почки
Клубочковая фильтрация < 50 мл/мин 1
Протеинурия >3,5 г/24 часа 1
ИЛИ
Конечная стадия почечного заболевания (независимо от диализа или трансплантации) 3

Легкие
Легочная гипертензия (выбухание правого желудочка или звонкий II тон) 1
Легочный фиброз (физикально и рентгенологически) 1
Сморщенное легкое (рентгенол) 1
Плевральный фиброз (рентген) 1
Инфаркт легкого (рентген) 1

Сердечно-сосудистая система
Стенокардия или аорто-коронарное шунтирование 1
Инфаркт миокарда когда-либо (счет 2 балла, если >1) 1 - 2
Кардиомиопатия (дисфункция желудочков) 1
Пораж клапанов (диаст или сист шум >3/6) 1
Перикардит/перикардэктомия в теч 6 мес 1

Периферические сосуды
Перемежающаяся хромота в течение 6 мес 1
Небольшая потеря ткани («подушечка» пальца) 1
Значительная потеря ткани когда-либо (потеря пальца или конечности) (счет 2 если > чем в одном месте) 1 - 2
Венозный тромбоз с отеком, изъязвлением или венозным стазом 1

Желудочно-кишечный тракт
Инфаркт, резекция кишечника (ниже 12-перстной кишки), селезенки, печени или желчного пузыря, когда-либо по любым причинам (счет 2 если более чем в одном месте) 1 - 2
Мезентер недостаточность 1
Хронический перитонит 1
Стриктуры или хирургические операции на верхней части ЖКТ 1

Костно-мышечная система
Мышечная атрофия или слабость 1
Деформирующий или эрозивный артрит (включая вправимые деформации, исключая аваскулярные некрозы) 1
Остеопороз с переломами или коллапсом позвонков (исключая аваскулярный некроз) 1
Аваскулярный некроз (счет 2 балла, если >1) 1 - 2
Остеомиелит 1

Кожа и другие проявления
Рубцовая хроническая алопеция 1
Обширное рубцевание или панникулит (кроме волосистой части и подушечек пальцев) 1
Изъязвления кожи (исключая тромбоз) в течение 6 мес 1
Поражение половой системы 1
Сахарный диабет (вне зависимости от лечения)
1
Малигнизация (исключая дисплазии) (счет 2 балла, если более чем в одном месте) 1

Фазы клинического течения системных васкулитов

Артериит Такаясу
Артериит, чаще гранулематозный, в основном поражающий аорту и/или её крупные ветви.
Начало заболевания чаще в возрасте до 50 лет
2,6 случаев/1000000 населения
Впервые описан Makito Takayasu, 1908

Хронический гранулематозный васкулит с поражением крупных артерий, в основном, аорты и её основных ветвей.
Следствием воспалительного процесса является развитие стенозов, окклюзий и аневризм,
а также симптомов сосудистой ишемии (перемежающая хромота, ишемический инсульт).
Характерными чертами является отсутствие или уменьшение пульса, а также артериальная гипертензия.
Симптомы системного воспаления (лихорадка, потеря веса) часто сопровождаются повышением острофазовых показателей.

Частота встречаемости в различных регионах; США – 2,6/миллион; в странах Азии – более часто
Преимущественная локализация процесса по регионам:
Япония – дуга аорты
Индия – торакоабдоминальный отдел
США – левая подключичная, верхняя брыжеечная, абдоминальная
Возраст: от 6 месяцев и старше; наибольшая частота встречаемости – 10-30 лет
Пол: чаще женщины (80-90%); в исследованиях у детей – аналогично, за исключением Индии и Южной Африки, где заболевание часто ассоциируется с туберкулёзом
Выживаемость – 85-95% (США, Япония); в исследовании у детей в возрасте 3-15 лет (Мексика) – 35% (причины смерти – разрыв аневризмы, НМК, сердечная недостаточность, перитонит, фибрилляция желудочков

Эпидемиология
М:Ж - от 1:8 (Япония) до 1:1,2 (Израиль)
Возраст начала: в среднем – от 10 до 30 лет; критерии: <40 лет (Япония – 15-25 лет; Индия – 24-28 лет, Европа – около 41 года)
По регионам: в США по сравнению с Японией чаще признаки системного воспаления (43% и 27%), перемежающаяся хромота (90% и 13%), нарушения зрения (30% и 6%)
Выживаемость – от 85-95% (США, Япония); до 35% (Мексика, дети в возрасте 3-15 лет); причины смерти – разрыв аневризмы, НМК, СН, перитонит, фибрилляция желудочков

Этиология
Полиморфизм генов IL-12, IL-6, IL-2; ассоциация с антигенами гистосовместимости HLA класса I (HLA-B/MICA); чаще - Bw5, B39.2 B*51, B*52
Неспецифично: NOS2, ERAP1, REL, PRKQC TNF-α-308A/G
Чаще, чем в популяции, положительные результаты туберкулиновых тестов (PPD), что связывают с особенностями IgG ответа на микобактериальные и человеческие тепловые шоковые протеины (heat shock proteins - HSP)

Инфильтрация стенки сосуда CD8+ T-лимфоцитами

Индукция экспрессии в аортальной стенки 65kDa Heat-shock protein
Индукция HLA I (Chain-Related A -MICA) на клетках сосудов
Экспрессия NKG2D рецепторов γδT – и NK-клетками, узнавание ими MICA на гладкомышечных клетках сосудов; ко-стимуляторы - 4-1BBL и Fas (экспрессированы на большинстве клеток)
Выделение перфоринов, острое сосудистое воспаление, CD8+ - лимфоциты
Провоспалительные цитокины, привлечение мононуклеаров в сосудистую стенку
Инфильтрация сосудистой стенки Т-клетками, узнавание антигенов, ассоциированных с основным комплексом гистосовместимости через дендритные клетки (последние активируются через Toll-like рецепторы)
Th1-клетки (через интерферон-γ) - формирование гигантских клеток , активация макрофагов, неоваскуляризация (VEGF) , миграция гладкомышечных клеток и пролиферации интимы (PDGF)
Th17 –клетки (индуцированные IL-23 ) способствуют активации нейтрофилов; при этом маркёры Th17 – ответа (IL-1-рецептор, IL-17 и IL-23) на фоне лечения ГКС остаются на исходном уровне (в отличие от маркёров Th1-ответа)
IL-6 - продуцируется активированными макрофагами, вместе с TNF-альфа способствуют развитию клинико-лабораторного синдрома системного воспаления, развитию анемии, тромбоцитоза, повышению острофазовых показателей
Обсуждается вопрос о кооперации дендритных клеток с В-лимфоцитами и продукции антиэндотелиальных антител, что приводит к комплемент-зависимой цитотоксичности в отношении эндотелиальных клеток.

Течение и фазы заболевания
Фазы заболевания
- ранняя – системная или до отсутствия пульса – гранулематозное или диффузное продуктивное воспаление в меди и адвентиции с вторичным утолщением интимы и в ряде случаев периваскулярным воспалением с уплотнением стенки вовлечённых артерий
- поздняя фаза – системные проявления уменьшаются, доминируют ишемические симптомы, обусловленные стенозом или окклюзией. При морфологическом исследовании определяется утончение меди с деструкцией эластических волокон, фиброзным уплотнением адвентиции и выраженной пролиферации интимы, приводящей к стенозу, дилатации артерий и формированию аневризм. Одна из причин формирования аневризм – недостаточная поддерживающая функция соединительной ткани или локальная слабость интимы.
Течение заболевания
В большинстве случаев – начало постепенное, малосимптомное. Прогрессирование медленное, возможны ремиссии, реже спонтанные, чаще вследствие стероидной или иммуносупрессивной терапии

Поражение аорты (аорталгии, расслаивающая аневризма)
Ишемические поражения головного мозга (головокружения, НМК), тромбоэмболии

Реноваскулярная гипертензия
Ишемические поражения конечностей (отсутствие пульса, перемежающая хромота, ишемические боли в верхней конечности)
Интоксикационно-воспалительный синдром (умеренная лихорадка, повышение СОЭ)

Поражение подвздошных артерий
Клинические симптомы:
Перемежающая хромота

Исследования, в основном, носят характер описаний клинических случаев
Long Jiang Zhang et al Takayasu's arteritis involving the pulmonary arteries: evaluation by quantitative dual-energy computed tomographic pulmonary angiography Eur heart journal, 6 September 2011
Sudeep Kumar et al Takayasu’s Arteritis Mimicking Unilateral Pulmonary Artery Agenesis in a Child With Severe Pulmonary Hypertension and Right Heart Failure: A Diagnostic Dilemma Pediatric Cardiology Vol 24 N 1 2003

Критерии Американской ревматологической ассоциации

Классификация
Тип I: ветви дуги аорты
Тип IIa: восходящая аорта, дуга, ветви дуги аорты
Тип IIb: восходящая аорта, дуга и её ветви, грудной отдел нисходящей аорты
Тип III: грудной отдел нисходящей аорты, брюшная аорта и / или почечные артерии
Тип IV: брюшная аорта и/или почечные артерии
Тип V: сочетание типов IIb и IV

Лабораторная диагностика
Гемограмма, биохимический анализ крови
Наличие острофазовых изменений, повышения СОЭ и лейкоцитоза
Нормохромная нормоцитарная анемия у 50% пациентов
Тромбоцитоз
Может определяться повышение активности трансаминаз и гипоальбуминемия
Иммунологические изменения
Специфические маркеры отсутствуют
Повышение уровня иммуноглобулинов G, M, A
Как правило, отрицательный антинуклеарный фактор
Ревматоидный фактор определяется у 15% больных
Наличие антиэндотелиальных антител
Возможно повышение уровня антигена, относящегося к фактору Виллебрандта (factor VIII–related antigen)

Рентгенограмма
Расширение аорты, нерегулярные контуры, кальцификации, изменения рёбер (поздний признак)

КТ, КТ в сосудистом режиме
уплотнение аорты, сужение её просвета, аневризмы
На снимке - аневризма корня аорты диаметром 6 cм

КТ, КТ в сосудистом режиме
Проксимальная нисходящая часть грудной аорты (с признаками воспалительного утолщения стенки)

Сужение общих сонных артерий (а), диффузное концентрическое сужение грудной аорты и общих сонных артерий в воспалительную фазу заболевания (b), сужение левой сонный артерии и левой долевой ветви лёгочной артерии вследствие хронической обструкции (с)

После хирургического восстановления (псевдоаневризмы в области анастомозов *, утолщение стенки с кальцификацией (стрелки)

C 3D-реконструкцией

МРТ
Крупная аневризма восходящей аорты, обструкция правой аксиллярной артерии, сужения левой подключичной артерии)

МР-ангиография, в том числе с 3D-реконструкцией (d)

Специальные техники МРТ
Т1- взвешен-ные спин-эхо изображения с ЭКГ-синхронизацией

ПЭТ
Накопление [18F]-флюородеоксиглюкозы (FDG) в области сосудистой стенки брюшной аорты

Допплерография

Ангиография

Лечение: ГКС
Начальная доза – 1 мг/кг (не более 80 мг) в 2-3 приёма – 1 месяц
Снижение 5 mg/каждые 2 недели (постепенно- по 1,25 мг) до 20 mg/сутки
Снижение на 10% каждые 2 недели до 10 mg/сутки
Поддерживающая доза - 10 мг в сутки длительно
При рецидивах – присоединение цитостатиков

Дополнительная терапия
Аспирин 75 mg в день (лечение прекращается за неделю до оперативного вмешательства)
Профилактика и лечение остеопороза
В зарубежных клинических рекомендациях обсуждается целесообразность применения триметоприма/сульфаметоксазола для профилактики пневмоцистной пневмонии

Лечение остеопороза
Наибольшая потеря костной массы – 6-12 месяцев терапии (в том числе за счёт дозы ГКС)
Бифосфонаты, препараты кальция и витамина D3
Алендроновая кислота 5 мг в сутки однократно (или 35 мг в неделю однократно)

При рефрактерном течении артериита Такаясу
Пульс-терапия (метилпреднизолон, циклофосфамид)
Метилпреднизолон в/в 10 мг/кг (не более 1 г) 1 раз в месяц, 9- 12 месяцев.
+
Циклофосфамид в/в 10- 15 мг/ кг (не более 1 г) 1 раз в месяц, 9- 12 месяцев.

Метотрексат 20- 25 мг/ неделю
Или Азатиоприн 2 мг/кг/сутки с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут через год
cyclosporine (30%), mycophenolate mofetil (25%)

Хирургическое лечение
проводить в неактивную фазу болезни и в центрах, имеющих достаточный опыт их проведения.
70% больных артериитом Такаясу имеют показания для хирургического лечения

Хирургическое лечение (показания)
расслаивающая аневризма аорты
гемодинамически значимые стенозы/ окклюзии сонных артерий,
АГ сосудистого генеза, стеноз почечной артерии

Эндоваскулярное стентирование

Биологическая терапия

Клинические рекомендации, 2013
При рефрактерном течении возможно применение генно- инженерных биологических препаратов, в частности, ингибиторов ФНО-α
Общепринятый протокол лечения артериита Такаясу биологическими препаратами не разработан до настоящего времени.

ФНО-антагонисты
По данным различных исследований, привели к клиническому улучшению у 85- 93% пациентов с рецидивирующим течением и ремиссии у 37%-67% (2012-2013)
Нет данных, свидетельствующих о целесообразности прекращения иммуносупрессивной терапии, необходимость её продолжения зависит от клинического случая
Около 10% пациентов могут не отвечать на терапию (2012 г)
В исследованиях чаще использовался инфликсимаб в сочетании с иммуносупрессивной терапией и ГКС

Инфликсимаб
Чаще используется режим 3-5 мг/кг в/в на 0, 2, 6 неделях, в дальнейшем – каждые 4-8 недель

Тоцилизумаб
Гуманизированные моноклональные антитела к IL-6 рецептору
По данным исследований (2013-2016 годы) перспективны у больных с рефрактерным к терапии, в том числе антагонистами ФНО
4-8 мг/кг каждые 4 недели

?
?
?
?
?
?
?
!

Перспективы
Добавление к ГКС терапии Абатацепта (CTLA-4Ig) не уменьшает риск рецидивов (многоцентровое исследование, 2017)
Ритуксимаб: имеются данные об эффективности (2015-2016), отсутствуют многоцентровые исследования
Устекинумаб– есть публикации, подтверждающие эффективность лечения (2015-2016)
Секукинумаб - в исследованиях отмечен возможный терапевтический потенциал (воздействие на не ингибируемый ГКС IL-17-ответ), клинических наблюдений нет
Сиролимус- в составе лекарственного покрытия для стентов (эффективность обсуждается); 2005-2009
Фонтолизумаб – использовался в нескольких случаях сочетания болезни Крона и артериита Такаясу (2008)

Гигантоклеточный артериит
(ранее – гигантоклеточный височный артериит)
Артериит, чаще гранулематозный, обычно поражающий аорту и/или её крупные ветви с преимущественным поражением ветвей каротидной и вертебральной артерий и частым вовлечением височной артерии. Начало чаще у пациентов в возрасте старше 50 лет. Часто ассоциируется с ревматической полимиалгией
0,5-27/100 000 населения старше 50 лет
Первые описания: 1890 (Jonathan Hutchinson), 1932 (Bayard Horton, Thomas Magath, George Brown)

Эпидемиология
Региональная частота встречаемости
в США - 0.5-27/ 100,000 населения в возрасте 50 лет и старше Наиболее часто – в Северной Европе и скандинавских странах ( более 20/ 100,000). Южная Европа – менее 12/ 100,000
Саудовская Аравия – всего 72 подтверждённых биопсией случая за 15 лет
Пол:
Женщины болеют в 2-4 раза чаще
Возраст:
В основном – более 50 лет, пик – 70-80 лет. Крайне редко в возрасте до 50 лет.

Этиология
Семейная предрасположенность
MHC класс II (HLA-DRB1, DR3, DR4, DR5)
Другие гены: TNF, NOS3, CCL5, ICAM, IL6, IL10, VEGF, IFN-γ, MCP1, FCGR3A )
Чаще у этнических групп северноевропейских народов (в том числе проживающих в США)
Инфекции: возможная роль Mycoplasma pneumoniae, C. pneumoniae и парвовируса B19
Другие обсуждаемые факторы: ассоциированное с возрастом и респираторной инфекцией увеличение количества аутореактивных CD8+ CD28− T клеток с продукцией ими IFN‐γ (2003), полиморфизм гена рецепторов к эстрогену (не подтверждено, 2003)

Морофология
гранулематозный тип воспаления;; в состав гранулёмы входят макрофаги, Т-лимфоциты (чаще CD4+), гигантские многоядерные клетки

Основные участники процесса
Дендритные клетки адвентиции: продукция CCL19 и CCL21 в ответ на неизвестный активатор (инфекция?)
Привлечение Т-клеток и макрофагов
! 60–80 % тканевых моноцитов у больных ГА продуцируют IL-1β и IL-6
Th1-медиированный процесс с повышенной экспрессией IFNγ; продукция макрофагами IL-1, TNFα, IL-6 (отдельные субпопуляции - TGF-β, iNOS, коллагеназа), АФК
Повышенный уровень локальной экспрессии MMP-9 и MMP-2, повышенная протеолитическая активность
При персистирующем/рецидивирующем течении: повышенный уровень TNFα, IL-6
Поражение органа зрения: ассоциируется с повышенным уровнем VEGF

Поражение височной артерии: боль, гиперемия, отсутствие пульсации, гиперестезия, гранулёмы
Глазничная артерия: нарушения зрения, передняя ишемическая оптическая нейропатия с потерей зрения
Боли при жевании
Ишемические боли в языке
Боль, гиперемия, гиперестезия, гранулёмы
Головокружения, НМК
Выраженный интоксикационно-воспалительный синдром (лихорадка, повышение СОЭ)
15% - поражение аорты и её ветвей
Ревматическая полимиалгия

Поражение височной артерии: боль, гиперемия, отсутствие пульсации, гиперестезия, гранулёмы

Rupp J, Reincke B, Schaaf B, Dalhoff K. PET-imaging proves giant-cell arteritis as the cause of FUO in a patient with a pulmonary nodule of unknown malignancy Pneumologie. 2003 Jul;57(7):383-6.[Article in German]
Obstruction of the pulmonary artery by granulomatous vasculitis: a clinical, morphological, and immunological analysis G Schett1, S Winkler2, U Hollenstein Ann Rheum Dis 2002;61:463-467

Диагностические критерии
- Возраст дебюта более 50 лет
- вновь возникшая головная боль: новый тип локализованной головной боли
- аномалии височной артерии: чувствительность при пальпации, сниженная пульсация, не связанная с атеросклеротическими изменениями
- СОЭ более 50 мм/ч
- морфологические признаки васкулита височной артерии с доминированием в инфильтрате мононуклеаров, гранулематозное воспаление, часто многоядерные гигантские клетки (биопсия должна быть проведена не позднее 14 дней от начала терапии, достаточный размер биоптата)
Не относится к критериям, но существенно для диф.диагностики:
Характерно наличие ревматической полимиалгии – болей и скованности в проксимальных мышцах верхних и нижних конечностей без признаков мышечной слабости или цитолиза

Лабораторная диагностика
Острофазовые показатели: повышение СОЭ (крайне редко – нормальные значения - 3%. Значительное повышение СОЭ встречается чаще, чем при других ревматологических заболеваниях; повышение СРБ; повышение уровня фибриногена и др. Уровень лейкоцитов, как правило, нормальный
У большинства пациентов – умеренная нормохромная нормоцитарная анемия.
Часто – тромбоцитоз
Повышение уровня печёночных ферментов на 20-30% у 15% пациентов.
Иммунологические исследования: уровень иммуноглобулинов в норме, повышение ЦИК отсутствует, ревматоидный фактор и антинуклеарный фактор – отсутствуют.

Инструментальные методы
Ангиография церебральных сосудов и дуги аорты – возможны признаки окклюзии или участки стеноза. Чувствительный, но не специфический метод. Возможно применение при отрицательных результатах биопсии.
КТ и МРТ головного мозга – в качестве дополнительных методов, применяются для диагностики осложнений – НМК
Цветовое дуплексное сканирование височной артерии – возможно применение в качестве альтернативы или дополнительно к биопсии. Чувствительность 73%, специфичность 100% (признаки отёка сосудистой стенки)

Допплерография сосудов

МРТ височной артерии (T1-взвешенное 2D спин-эхо последовательность)

КТ ангиография: поражение крупных сосудов

МРТ: подключичной артерии

ПЭТ
74-летней пациентки с мышечной болью и повышением СОЭ. Признаков поражения височной артерии не выявлялось. Обследована в рамках диф.диагноза с опухолевым процессом (ФГДС, УЗИ, колоноскопия, опухолевые маркёры, ПЭТ)

Hybrid PET with PK11195 and CT angiography imaging of an 88-year-old woman presenting with left scalp tenderness, jaw claudication, and night sweats.

МРТ: диагностика осложнений
МРТ: очаговые изменения у больного с подострой деменцией и атаксией
Ангиография: стенозы левой позвоночной артерии у пациента с рецидивирующими ТИА

Лечение
Раннее назначение ГКС (быстрый ответ – диагностический признак )
Начало терапии в первый день заболевания у больных с нарушениями зрения в 22 раза повышает вероятность полного восстановления зрительной функции
Зрительные нарушения могут быть необратимыми при отсрочке лечения 48 часов и более

Дозировка: преднизолон
Per os 40-60 мг/сутки; в случае неврологических или офтальмологических расстройств – 80-100 мг/сутки
При ограниченном поражении (без вовлечения крупных сосудов, органа зрения и нервной системы) – возможна начальная доза 20-30 мг/сутки с увеличением дозы в течение 2-3 недель при отсутствии эффекта (по мнению некоторых исследователей)

Снижение дозы
по 1,25 мг на 20- 25% в месяц до достижения дозы 20 мг/сутки
затем на 10% каждые 2 недели до 10 мг/сутки
в дальнейшем - на 1,25 мг каждые 4 недели
НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ АЛЬТЕРНИРУЮЩИЙ РЕЖИМ (РЕЦИДИВЫ)

Коронарит, поражение ЦНС, нарушения зрения
1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) однократно утром (после еды)
Или:
Метилпреднизолон в/в 0,5- 1 г/сутки (разовая доза не более 1 г) - 3 дня подряд с последующим назначением преднизолона однократно утром внутрь 0,5- 1 мг/кг/ сутки (не более 80 мг)

Иммуносупрессивная терапия
при тяжелом или рефрактерном течении в сочетании с ГКС:
Метотрексат 10- 25 мг/ неделю.
Или
Азатиоприн 2 мг/кг/сутки с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/ сутки через год. -

Дополнительная терапия
Аспирин 81 мг/сутки
Ингибиторы протонной помпы (гастропротекция)
Кальций D3, бифосфонаты – профилактика остеопороза

Биологическая терапия
Инфликсимаб: не уменьшал количество рецидивов; его назначение не позволяло снизить дозу ГКС (2007-2008)
Тоцилизумаб: у 85% - отсутствие рецидивов до 52 недели заболевания (2012; 2016)

Васкулиты сосудов среднего калибра: узелковый полиартериит
Некротизирующий артериит артерий среднего и мелкого калибра
без признаков гломерулонефрита или васкулита артериол, капилляров или венул
и не ассоциированный с антинейтро-фильными цитоплазматическими антителами
3-4,5/100 000
Впервые описан Adolf Kussmaul и A.Maier, 1866.

Эпидемиология
4.6 / 1,000,000 Великобритании, 77/ 1,000,000 у эскимосов Аляски, гиперэндемичных в отношении гепатита В
Все расовые группы
М:Ж = 1:1
Возраст: чаще 40-60 лет
Летальность: при нелеченном заболевании 5-летняя выживаемость менее 13%, при применении ГКС и ЦФ – 82%

Этиология
Мутация гена CECR1 (аденозиндеаминазы 2 - ADA2); описаны семейные формы с мутациями рецессивного характера и снижением активности ADA2 (тяжёлый УП, дебют в детском возрасте)
Возможная ассоциация с инфекциями: varicella-zoster virus, parvovirus B-19, cytomegalovirus, human T-cell leukemia virus, стрептококки,Klebsiella , Pseudomonas , Yersinia , Toxoplasma gondii, Rickettsiae, trichinosis, sarcosporidiosis
ВИЧ, возможно также туберкулёз
Гепатит В (гепатит В-ассоциированный УП)
Описано развитие УП-подобного васкулита при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, болезнь Шегрена; HLA-B39 – ассоциированный спондилоартрит, псориатический артрит, семейная средиземноморская лихорадка) и опухолевых заболеваниях крови (волосатоклеточный лейкоз, ангиоиммунобластическая Т-клеточная лимфома)

Патогенез
ADA2: регуляция пролиферации активированных Т-клеток и макрофагов; дифференциации моноцитов в макрофаги; уменьшение активности ADA2 может привести к нарушению аденозин-зависимого пути воспалительного ответа
Исследований по патогенезу немного, отмечена роль ТNFa, Th 17, MMP9.

Периферическая полинейропатия или mononeuritis multiplex
Livedo reticularis
Язвенно-некротические изменения, гангрена, пурпура

Поражение коронарных артерий с ишемическими проявлениями
О.некротический артериит, инфаркты, артериальная гипертензия, ХПН
Нарушения мозгового кровообращения
Поражение сетчатки
- Интоксикационно-воспалительный синдром различной выраженности
- Поражение пищеварительной системы (мезентериальные тромбозы, кровотечения)
- Миалгии, артралгии
- Боль, болезненность в яичках

Ha HK, Lee SH, Rha SE et-al. Radiologic features of vasculitis involving the gastrointestinal tract. Radiographics. 20 (3): 779-94. Radiographics
Provenzale JM, Allen NB. Neuroradiologic findings in polyarteritis nodosa. AJNR Am J Neuroradiol. 17 (6): 1119-26. AJNR Am J Neuroradiol
Jee KN, Ha HK, Lee IJ et-al. Radiologic findings of abdominal polyarteritis nodosa. AJR Am J Roentgenol. 2000;174 (6): 1675-9. AJR Am J
Сравнительная оценка частоты поражений внутренних органов
Почки - 80-90%
Сердце ~70%
Пищеварительная система: 50-70%
Печень: 50-60%
Селезёнка: 45%
Поджелудочная железа: 25-35%
Центральная нервная система: 20-45%

Поражение кожи

Поражение кожи: глубокие изъязвления

Дигитальные некрозы

Ангиограмма почек

Тяжёлое поражение коронарных артерий у женщины 25 лет

В целом, вовлечение лёгких чаще при гепатит В-зависимом, чем при классическом УП

Критерии

Факторы неблагоприятного прогноза (5-factors score, FFS, Guillevin)
Креатинин сыворотки >1.58 мг/декалитр)
Протеинурия (>1 г/сутки)
Поражение пищеварительной системы (кровотечения, перфорации, инфаркты, панкреатиты)
Кардиомиопатия
Поражение центральной нервной системы

Значение индекса FFS и смертность в течение 5 лет
FFS = 0 - 11.9%
FFS = 1 - 25.9%
FFS => 2 - 45.9%

Течение заболевания
Чаще острое начало
Варьирует от моноорганного поражения до фульминантной мультиорганной недостаточности

Лабораторные маркёры
Специфические маркёры отсутствуют
В случае HBV-зависимого: возможно наличие криоглобулинов, повышение ЦИК, снижение сывороточных фракций комплемента (C3, C4)

Биопсия кожно-мышечного лоскута
Основной метод подтверждения диагноза
Нейтрофильный васкулит с поражением артерий среднего и мелкого калибра

УЗИ, допплер
В ограниченных случаях в целях диф.диагностики (на фото – УЗИ правого яичка у 25-летнего пациента с изолированным тестикулярным поражением)

КТ, МРТ – оценка осложнений, диф.д-ка
В данном случае –развитие обратимой энцефалопатии на фоне очаговых изменений по типу вазогенного отёка

МРТ: диагностика осложнений
МРТ головного мозга у ребёнка с УП и судорожными припадками

КТ: аневризмы ветвей почечной артерии

Ангиография
Множественные микроаневризмы ветвей чревного ствола

Ангиография
Множественные микроаневризмы ветвей почечной артерии

Ангиография: аневризмы печёночной артерии

Ангиография: брызжеечная артерия

Лечение
Быстропрогрессирующее течение – пульс-терапия (метипред+циклофосфамид), 1 мг/кг/сутки ГКС + циклофосфамид, плазмаферез, нормальный человеческий иммуноглобулин

Пульс-терапия:
быстропрогрессирующее течение, почечная недостаточность, периферическая гангрена, полинейропатия, поражение пищеварительной системы
Циклофосфамид в/в 15 мг/кг через 2 недели № 1-3, затем каждые 3 недели
Метилпреднизолон в/в 0,5-1 г сутки 3 дня подряд, затем per os 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) – не менее 1 месяца

Преднизолон 1 мг/кг/сутки
+ Циклофосфамид по схеме:
3 дня - 4 мг/кг/сутки в 2- 3 приема
7 дней - 2 мг/кг/сутки (не более 200 мг/сутки)
Затем - постепенное снижение дозы на 25- 50 мг/месяц в течение 2- 3 месяцев (снижение дозы на 25-50% у пожилых и на фоне ХПН)

Плазмаферез, иммуноглобулин
Плазмаферез : 7- 10 процедур в течение 14 суток с удалением 60 мл/кг плазмы и замещением равным объёмом 4,5- 5% альбумина
Нормальный иммуноглобулин человека в/в 0,4- 2 г/кг 1 раз/сутки, 3- 5 суток; повторные курсы 1 раз в месяц на протяжении 6 месяцев.

Ограниченное поражение сосудов, отсутствие признаков прогрессирования
Преднизолон 1- 2 мг/кг/сутки в 2- 3 приема (после еды) - 7- 10 дней;
в случае положительной динамики – переход на однократный утренний приём в той же дозе не менее месяца
Контроль СОЭ – в первые 3 мес – ежемесячно, затем каждые 2- 3 мес

Показания к противовирусной терапии при гепатит В-ассоциированном УП
очевидные признаки активной инфекции (у HBeAg- позитивных больных: HBV DNA > 10 5 копий /мл; при отсутствии HBeAg: HBV DNA > 10 4 копий /мл);
креатинин сыворотки крови < 300 ммоль/л;
отсутствие прогрессирующего поражения жизненно- важных органов (сердца, ЦНС), осложненного абдоминального синдрома.
Краткосрочное введение высоких доз ГКС + плазмаферез до достижения сероконверсии

Дополнительная терапия
Лечение резистентной гипертензии (сочетанное применение ингибиторов АПФ или сартанов + бета-блокаторы + амлодипин + диуретики
С учётом поражения почечных сосудов – мониторирование функции почек на фоне ИАПФ и сартанов
Лечение остеопороза

Биологическая терапия
Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб – описаны случаи успешного применения при резистентном к терапии УП
Ритуксимаб - описаны случаи успешного применения при резистентном к терапии УП

Эффективность Ритуксимаба у больного УП (2015)

Болезнь Кавасаки
Артериит, ассоциированный синдромом поражения
кожи, слизистых оболочек и лимфатических узлов
с преимущественным поражением артерий среднего и мелкого калибра
и частым вовлечением коронарных артерий.
Возможно вовлечение аорты и крупных артерий.
Обычно встречается у детей младшего возраста
Впервые описан Tomisaku Kawasaki 1967

Эпидемиология
76% пациентов – дети до 5 лет
М:Ж 1,3-1,7 : 1
8,1-14,7/100 000 детей моложе 5 лет
Чаще в Восточной и Юго-Восточной Азии (Ю.Корея - 133.4/100,000)
Описаны случаи у взрослых (18-30 лет, преимущественно европейского происхождения)

Этиология
Обсуждается роль инфекции, но роль инфекционных агентов не подтверждена
Повышенный риск заболевания ассоциируется с полиморфизмом гена ITPKC (фермент инозитол 1,4,5-трифосфат 3-киназа C)

Патогенез
Инозитол 1,4,5-трифосфат 3-киназа C играет роль в ограничении избыточной активности Т-клеток (воздействие на ядерный фактор Т-клеточной активации NFAT)
Избыточная продукция ИЛ-2
Повышение доли Th17, повышенная экспрессия IL-17, IL-6, IL-23, некоторых транскрипционных факторов (IL-17A/F, retinoic acid-related orphan receptor)
В исследованиях на европейской популяции подтверждено вовлечение TGF-β-пути и полиморфизмов TGFB-рецетора
Другие возможные участники патогенеза: В-лимфоидная тирозинкиназа, ген рецептора к IgG (FCGR2A)
Ассоциация генных полиморфизмов с развитием коронарных аневризм: кальций-активируемые калиевые каналы KCNN2, IL10, CASP3 (апоптоз), TGF-β

Острая фаза - полиморфная экзантема
Подострая фаза – десквамация кожи пальцев
Подострая фаза – аневризмы коронарных артерий, тромбозы, миокардит
Острая фаза
- фебрильная лихорадка в течение 7-14 дней,
шейная лимфаденопатия
поражение слизистых (клубничный язык, инъекция слизистой ротоглотки)
двусторонняя инъекция конъюнктив

Изменения слизистых: острая фаза

Лимфаденопатия и шелушение пальцев

Другие симптомы
боль в суставах (15 – 50%, чаще колени и голеностопные суставы)
поражение пищеварительной системы - 40-60% (диарея, рвота, боли в животе, гепатомегалия с/без желтухи, острое акалькулёзное увеличение желчного пузыря)
симптомы острого респираторного заболевания (ринит, кашель) - 35%,
Раздражительность - 50%
Миокардит, дисфункция клапанного аппарата, небольшой перикардиальный выпот – 50%
признаки поражения мочевыделительной системы (стерильная лейкоцитурия)
ЦНС (менингит, бессимптомные инфаркты ) – редко
Другие редкие поражения – отёк яичек, лёгочные инфильтраты, плевральный выпот

Поражение некоронарных артерий
брюшная аорта
верхняя брыжеечная
подмышечные, подключичные, плечевые, подвздошные и почечные артерии.

Положительный эффект от терапии аспирином и в/в иммуноглобулином

Диагностические критерии
Лихорадка в течение минимум 5 дней и наличие как минимум 4 из 5 признаков:
- изменения конечностей – в острую фазу эритема и отёк кистей и стоп, в стадию реконвалесценции – мембранозная десквамация пальцев
- полиморфная экзантема
- двусторонняя безболезненная бульбарная инъекция конъюнктив без экссудации
- изменения губ и языка – эритема и трещины губ, «клубничный» язык, диффузная инъекция слизистой рта и глотки
- шейная лимфаденопатия (1,5 см в диаметре, обычно односторонняя)
В случае наличия лихорадки и менее 4 основных симптомов диагноз может быть поставлен в случае обнаружения аномалий коронарной артерии методами эхокардиографии или коронарной ангиографии и исключении другой патологии

Неполный симптомокомплекс и атипичное течение
“incomplete” or “atypical” Kawasaki
Неполный симптомокомплекс – отсутствие необходимых критериев
Атипичное течение – атипичные органные поражения (например, лёгкие, почки)
Диагноз, как правило, ставится на основании поражения коронарных артерий

Основные диагностические ошибки
у детей с лихорадкой и увеличением шейных лимфатических узлов сыпь расценивается как реакция на антибиотики
Наличие лихорадки, сыпи, плеоцитоза в ликворе ведёт к постановке диагноза «вирусный менингит».
Боли в животе могут быть расценены как хирургическая патология, диарея – как проявление кишечной инфекции.
У детей раннего возраста с лихорадкой, интоксикацией, увеличенной СОЭ лейкоцитурия может трактоваться как проявление мочевой инфекции.

Лабораторные тесты
тромбоцитоз, гиперагрегация тромбоцитов, паракоагуляционные тесты
Кратковременное повышение АЛАТ, АСАТ (у 40%), билирубина (у 10%)
Канальцевая протеинурия, стерильная лейкоцитурия
Признаки асептического менингита в ликворе с преобладанием мононуклеаров
Возможно повышение тропонинов

ЭКГ – обязательно (ежедневный мониторинг)
Выявляются признаки коронарной недостаточности
депрессия / элевация ST
заостренный отрицательный зубец Т
деформация зубца Т (высокий остроконечный или двугорбый).

ЭхоКГ
систолическая и диастолическая функция
измерение диаметра корня аорты
измерение внутреннего диаметра левой и правой коронарных артерий, передней нисходящей и огибающей артерий

ЭхоКГ
Проводится сразу при подозрении на болезнь Кавасаки
В неосложнённых случаях также через 2 нед и 6–8 нед
Пациентам с персистирующей лихорадкой, признаками поражения сердца - более часто

ЭхоКГ
LAD, left anterior descending coronary artery; CX, circumflex coronary artery; and L MAIN, left main coronary artery.

Аневризма передней нисходящей артерии

Гигантская аневризма проксимального сегмента правой КА

Аневризма среднего сегмента правой КА

Ангиография

Лечение
Клинические рекомендации Ассоциации детских кардиологов России
http://www.rodkb.ru/Klinic_rec/5.pdf

Иммуноглобулин в/в
связывание IgG Fc – рецепторов
нейтрализация микробных антигенов или суперантигенов
при сниженной способности синтеза антител – увеличение их количества
индукция выведения иммунных комплексов
подавление секреции иммуноглобулинов В-лимфоцитами
предотвращение адгезии тромбоцитов на эндотелии

Иммуноглобулин
2 г на кг массы тела ребенка в одной инфузии (желательно в первые 7 - 10 дней болезни)
Если диагноз поставлен после 10 дня заболевания – иммуноглобулин также вводится
Однократная доза 2 г/кг более эффективно предупреждает формирование коронарных аневризм, чем ежедневное введение по 0,4 г/кг в течение 5 дней
Раствор вводится медленно, температура раствора = температуре тела
Побочные эффекты – анафилаксия (единичные случаи), снижение АД

Аспирин
Суточная доза 30-100 мг/кг (разделить на 4 приёма)
В США – 80-100 мг/кг/день, в Японии – 30-50 мг/кг / день

При резистентном течении (10-20% пациентов)
повторная инфузия иммуноглобулина 2 г/кг
Изучается эффективность инфликсимаба
Есть отдельные сообщшения об эффективности пульс-терапии ГКС (но! Есть данные о негативном влиянии на коронарные артерии)

Динамическое наблюдение реконвалесцентов
Риск 1. Нет изменений КА - прекращение терапии через 8 недель, наблюдение кардиолога
Риск 2. Транзиторное расширение КА, исчезнувшее через 6 – 8 нед - прекращение терапии через 8 недель, наблюдение кардиолога

Риск 3. Одиночная мелкая или средняя аневризма КА - аспирин 3 – 5 мг/кг до исчезновения аневризмы, ежегодно ЭКГ, ЭхоКГ, 1 раз в 2 года стресс-тест / МСКТ/ МРТ/, при наличии ишемии – коронарография
Риск 4. Одна гигантская аневризма или множественные аневризмы любого размера без обструкции -длительно аспирин; при гигантских аневризмах – с варфарином (МНО 2,0 – 2,5) или низкомолекулярным гепарином ; первая коронарография (или МСКТ, МРТ) через 6 -12 мес или раньше по клинич.показаниям, повторная при выявлении ишемии неинвазивными методами
Риск 5. Обструкция КА Коронарография для определения тактики лечения, медикаментозное лечение и неинвазивные обследованию соответствует таковым при риске 4.

Васкулиты с поражением сосудов различного калибра (вариабельные васкулиты)
Васкулиты, при которых возможно поражение сосудов различного калибра (мелкого, среднего, крупного) и типов (артерий, вен, капилляров).

Болезнь Бехчета
Болезнь Бехчета характеризуется наличием рецидивирующих афтозных язв ротовой полости и /или гениталий и сопровождается развитием воспалительных поражений кожи, глаз, суставов, пищеварительной и центральной нервной системы. Может встречаться поражение сосудов различного калибра, тромбоангиита, тромбозов, артериитов и артериальных аневризм, поражений мелких сосудов.
0,66-2,26/100 000, в национальных группах средиземноморского региона – 13-370/100 000
Впервые описана Hulusi Behçet, 1937 на основании наблюдений с 1924 по 1937 г

Эпидемиология
США - 0.12-0.33/100,000, Турция – 420/100,000, Иран и Саудовская Аравия - 13.5-22/100,000
Чаще мужчины 20-30 лет
Российские клинические рекомендации:
http://mzur.ru/upload/%D0%91%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C%20%D0%91%D0%B5%D1%85%D1%87%D0%B5%D1%82%D0%B0.pdf

Этиология
Принадлежность к средиземноморским этническим группам
Носительство HLA–B51/B5
В качестве возможных инфекционных триггеров обсуждаются вирус простого герпеса, стрептококки, стафилококки и эшерихия

Патогенез
В качестве одного из пусковых механизмов рассматривается избыточное увеличение количества γδ+ Tклеток в ответ на бактериальные тепловые шоковые протеины HSP-60 and HSP-65 и избыточную экспрессию олигоклонального Vβ+ T-клеточного рецептора (TCR)
Преобладает Th1-ответ с повышением в крови как CD4+ так и CD8+ клеток , IL–2 и IFN-γ
Обсуждается роль матричных металлопротеаз ММР 9 и ММР 2 в генезе тканевого повреждения

Оральные герпетиформные или афтозные язвы
Рецидивирующие болезненные генитальные язвы, заживающие с образованием рубца
Передний или задний увеит, гипопион или васкулит сетчатки
Кожные поражения сходные с узловатой эритемой, псевдофолликулит, папулопустулярные или акнеформные
Кожная патергия ( эритематозная папула более 2 мм через 48 часов после внутрикожного введения стерильной иглы на глубину 5 мм) - определение антигена HLA В51
национальная группа (Средиземноморский регион)
Синдром перекрёста с рецидивирующим полихондритом (MAGIC)

Одиночные язвы, конъюнктивит

Кожные поражения

1. Тромбированная аневризма правой лёгочной артерии (признаки консолидации в лёгком обусловлены наличием острого кровотечения
2. Аневризма правой ветви лёгочной артерии
F Erkan, A Gül, E Tasali Pulmonary manifestations of Behçet’s disease Thorax 2001;56:572–578

1. Множественные аневризмы ветвей лёгочной артерии
2. Инфильтративные изменения
F Erkan, A Gül, E Tasali Pulmonary manifestations of Behçet’s disease Thorax 2001;56:572–578

Поражение сосудов головного мозга

Поражение сердца
Аневризма левой передней нисходящей коронарной артерии,
Стресс-тест с аденозином (МРТ) – нарушение перфузии в передне-перегородночной области
Наличие тромба в области аневризмы

Критерии
Рецидивирующие язвы в ротовой полости
Малые или большие афты или герпетиформные язвочки, обнаруженные врачом или по сведениям больного (рецидивы минимум3 раза в году)

+ещё два критерия
Рецидивирующие язвы гениталий (афты или рубчики, в осн. у мужчин, обнаруженные врачом или со слов пациента)
Поражение глаз - передний, задний увеит и клетки в стекловидном теле (при исследовании щелевой лампой), васкулит сетчатки (обнаруженный офтальмологом)
Поражение кожи - узловатая эритема (обнаруженная врачом или со слов, псевдофолликулит и папулопустулезные высыпания, акнеподобная сыпь (в постпубертатном периоде, пациент не получает ГКС)
Положительный тест патергии

Другие поражения
Пищеварительная система: язвы в илеоцекальном отделе кишечника
Сосудистые нарушения
Поражение центральной нервной системы (ЦНС)
Эпидидимит
Артрит без деформаций и анкилозов

Подозрение на болезнь Бехчета:
Семейный анамнез
эпизоды афтозного стоматита (с детского возраста)
эпизоды внезапного ухудшения зрения («туман» перед глазами)
Обращения к урологу по поводу отека мошонки
Расстройства стула (диарея с кровью)
Эпизоды тромбофлебита, преимущественно вен нижних конечностей (чаще у лиц мужского пола)
Наличие в анамнезе церебральных симптомов, например эпилептиформных приступов

Диагностика
Тест кожной патергии
Выявление HLA51/5
Оценка органных поражений (КТ, МРТ сердца, головного мозга, лёгких, по показаниям - ангиография)

Тест кожной патергии
Основан на неспецифической гиперреактивности
в области предплечья в 4х точках делается укол стерильной иглой
Через 24-48 часов на месте укола возникает папула или пустула до 2 мм в диаметре, исчезающая через 3-4 дня
Положительный тест имеет диагностическое значение, отрицательный не опровергает диагноза

Положительный тест патергии

Лечение
ГКС 1 мг/кг/сутки + Азатиоприн
При тяжелом поражении глаз со снижением остроты зрения на > 2 строки по шкале 10/10 или поражении сетчатки: Циклоспорин А (2-5мг/кг/сут.) - Инфликсимаб +азатиоприн и ГКС
Доказательств эффективности антикоагулянтов, дезагрегантов и фибринолитических препаратов при глубоком венозном тромбозе или артериальных повреждениях не существует
Пилотные исследования: ритуксимаб, алемтузумаб, голимумаб, gevokizumab (антагонист IL-1β), анакинра

Поражение респираторной системы при болезни Хаджеса-Стовина

Больной 54 лет, болезнь Хаджеса-Стовина.
Аневризмы ветви лёгочной артерии (метка чёрного цвета) и проявления инфаркта лёгкого (метка белого цвета)
Pattern-Based Differential Diagnosis in Pulmonary Vasculitis Using Volumetric CT Katharina Marten1, Pierre Schnyder American Journal of Roentgenology,March 2005, VOLUME 184 NUMBER 3

Синдром Когана
Васкулит, встречающийся у больных с синдромом Когана. Синдром Когана характеризуется воспалительными повреждениями глаз (в том числе интерстициальным кератитом, увеитом, эписклеритом), заболеваниями внутреннего уха, включая сенсоневральную потерю слуха и вестибулярные дисфункции. Проявления васкулита могут включать артерииты (включая мелкие, средние и крупные артерии), аортит, аневризмы аорты, поражение аортального и митрального клапана.
Статистические данные по частоте встречаемости не приводятся

АНЦА-ассоциированные васкулиты мелких сосудов
Некротизирующие васкулиты с малым количеством иммунных депозитов или без них, поражающие преимущественно мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы, мелкие артерии), ассоциированные с наличием антинейтрофильных антител к миелопероксидазе (MPO) или протеиназе 3 (PR3). Антинейтрофильные антитела могут определяться не у всех пациентов.
В диагнозе необходимо отметить наличие реактивности АНЦА (MPO-ANCA, PR3-ANCA, ANCA негативный).

Этиология (общие моменты)
Повышенная частота заболевания у кровных родственников пока достоверно не подтверждена (2014)
Протеиназа 3 (цАНЦА) –положительные: HLA DPB1*0401, Z (null) аллель серпин A1 гена (α1-антитрипсин, ингибитор нейтральной сериновой протеиназы); CD40 ; A-564G полиморфизм промоутера PRTN3 (протеиназы 3);
Для миелопероксидаза-положительных АНЦА-васкулитов: ассоциация с наличием SNP в HLA-DQ; CD18 ; CTLA4 (цитотоксические лимфоциты-ассоциированынй антиген 4)
Отдельные васкулиты: МПА DQB1*0303,
ЭГПА HLA-DRB1*04; HLA-DRB1*07 ; HLA-DRB1*07
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1108735#t=article
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4233908/

Активация нейтрофилов вследствие воздействия провоспалительных цитокинов (инфекция и др)
Активация нейтрофилов вследствие возаимодействие АНЦА с антигенами и Fc-гамма рецепторами
Экспрессия молекул адгезии нейтрофилами и клетками эндотелия
Миграция протеиназы 3 и/или МПО из азурофильных гранул к поверхности нейтрофила
Конформационные изменения в молекулах адгезии: плотная адгезия нейтрофила к активированному цитокинами эндотелию
АФК
Воздействие АНЦА приводит к высвобождению АФК и протеолитических ферментов из нейтрофилов, плотно адгезированных к эндотелию
Повреждение эндотелия и сосудистой стенки
АНЦА-активированные нейтрофилы секретируют провоспалительные цитокины, в том числе хемоаттрактанты, что приводит к привлечению новых клеток воспаления и прогрессированию процесса

Микроскопический полиангиит
Некротизирующий васкулит
с небольшим количеством или отсутствием иммунных депозитов (=pauci-immune, олигоиммунный)
в основном поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы)
Возможно наличие некротизирующего артериита с поражением мелких и среднего калибра артерий
Часто наличие некротизирующего гломерулонефрита.
Может иметь место лёгочный капиллярит.
Отсутствуют признаки гранулематозного воспаления.
2/100 000 населения
Первое описание – 1920 г (микроскопическая форма УП или гиперчувствительный васкулит), в качестве отдельной нозологической формы определён в 1994 на Конференции по консенсусу Чапел-Хилл

Эпидемиология
1-3 случая/100,000
Мужчины – несколько чаще
Возраст: обычно около 50 лет и старше

Особенности патогенеза
Гистологически – олигоиммунный некротизирующий васкулит мелких сосудов без признаков гранулематозного воспаления
обсуждается ассоциация с HLA-фенотипами, полиморфизмами рецепторов NK-клеток и нарушения экспрессии молекул адгезии
Р-ANCA (перинуклеарные, миелопероксидаза – 58%); цитоплазматические – 26%

Периферическая нейропатия (чаще по типу mononeuritis multiplex, судороги
Кожные проявления (50%) – чаще нижние конечности; пальпируемая пурпура, язвенно-некротические изменения, гангрена, дигитальная ишемия, Livedo reticularis
Поражение менингеальных оболочек

Гломерулонефрит (чаще олигоиммунный быстропрогрессирующий с полулуниями), ХПН
Ишемическое поражение кишечника, кровотечения, поражение поджелудочной железы
- Сердечная недостаточность (17%),реже – боли ишемического типа , поражение перикарда
- Кровоизлияния в сетчатку, увеиты
- артралгии, поражения мышц
- орхиты
Интоксикационно-воспалительный синдром (потеря веса, слабость, миалгии, возможна умеренная лихорадка, воспалительные изменения крови)

Изолированное поражение лёгких - редко

Поражение лёгких у 62-летнего пациента с признаками кровохарканья (1)
Диффузное альвеолярное кровотечение (2) Pattern-Based Differential Diagnosis in Pulmonary Vasculitis Using Volumetric CT Katharina Marten1, Pierre Schnyder American Journal of Roentgenology,March 2005, VOLUME 184 NUMBER 3

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера)
Некротизирующее гранулематозное воспаление с вовлечением верхнего и нижнего респираторного тракта и некротизирующим васкулитом, поражающим в основном сосуды мелкого и среднего калибра (капилляры, венулы, артериолы, артерии и вены). Часто некротизирующий гломерулонефрит
3/100 000 населения

Эпидемиология
M:Ж 1:1-2:1,
У мужчин – чаще поражение почек
Возраст 35-55 лет
1-летняя выживаемость при отсутствии лечения – 18%

Поражение ЛОР-органов: ринит с изъязвлениями, деструкцией, гнойно-кровянистым отделяемым, формированием седловидного носа, перфорациями
Хронический средний отит с потерей слуха (в т.ч. радикальная операция на ухе)
Подгортанные стенозы
Перфорации твёрдого нёба, свищи, ведущие в черепную ямку
Конъюнктивит, склерит, проптоз за счёт ретробульбарной гранулёмы, потеря зрения, перфорации в черепную ямку
Олигоиммунный быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями

Поражения кожи (чаще – нижних конечностей): язвенно-некротические изменения, геморрагии, пустулы; язвенные дефекты могут напоминать pyoderma gangrenosum, дигитальные некрозы
Интоксикационно-воспалительный синдром различной степени выраженности
В случае нелеченного заболевания – 1-годичная выживаемость – 18%

У 9% пациентов – изолированное поражение лёгких в дебюте
возможность атипии клеток бронхиального эпителия по типу высокодифференцированной аденокарциномы и атипии альвеолоцитов

Классификационные критерии

journals.cambridge.org
Очаговые изменения
Очаговые изменения с деструкцией

Больной 35 лет с жалобами на кровохарканье. Массивные негомогенные консолидации (предположительно – лёгочное кровотечение)
Pattern-Based Differential Diagnosis in Pulmonary Vasculitis Using Volumetric CT Katharina Marten1, Pierre Schnyder American Journal of Roentgenology,March 2005, VOLUME 184 NUMBER 3

Лабораторные исследования
Умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ
Умеренная анемия
c-ANCA в 80-95% случаев активного заболевания, уровень АНЦА может использоваться для мониторирования активности
Ан.мочи: нефритический синдром

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чердж-Штросса)
Гранулематозное эозинофильное некротизирующее воспаление с частым вовлечением респираторного тракта и некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких и среднего калибра сосудов, ассоциированный с наличием астмы и эозинофилии. АНЦА чаще определяются при наличии гломерулонефрита.
1-3/100 000 взрослых; возраст , 38-50 лет (описан и у педиатрических пациентов)

Livedo reticularis, высыпания по типу крапивницы, подкожные узелки, редко некротические и гангренозные изменения.
Аллергический ринит, рецидивирующие синуситы, полипоз; некротические изменения не характерны
Бронхообструктивный синдром по типу бронхиальной астмы
Мигрирующие лёгочные эозинофильные инфильтраты
Миокардит, перикардит, в т.ч. констриктивный, вторичный коронарный синдром, ХСН
Эозинофильный гастрит, колит с абдоминальным болевым синдромом, диаррея, реже кровотечения, перфорации, ишемические симптомы, поражение поджелудочной железы
Периферическая полинейропатия (чаще mononeuritis multiplex), васкулит ЦНС с развитием НМК, поражение сетчатки
Олигоиммунный гломерулонефрит, ХПН (реже, чем при других АНЦА-зависимых васкулитах
Интоксикационно-воспалительный синдром чаще умеренный (умеренная лихорадка, слабость, потеря веса, миалгии)

Аллергический ринит и бронхиальная астма может дебютировать за 10-15 лет до развития системных поражений.Описаны варианты с минимальной респираторной симптоматикой и преобладанием иных локализаций поражения (почки, пищеварительная система, сердце).

Больная К., 1986г.р, легочные проявления эозинофильного гранулематоза с полиангиитом Чардж-Штросса
Кровоизлияние в паренхиме легких (симптом «матового стекла»)
Перибронховаскулярные кровоизлияния
Альвеолярная инфильтрация легочной ткани – эозинофильные инфильтраты
Очаги (в том числе по типу «матового стекла» и «дерева в почках»)
Неравномерность вентиляции легочной ткани – проявления бронхиальной обструкции
Формирование аневризм легочной артерии

При типичном течении АНЦА-зависимых васкулитов респираторные симптомы, как правило, ярко выражены и специфичны.
Дифференциально-диагностические трудности чаще возникают при изолированном поражении лёгких или (в случае эозинофильного гранулематозного васкулита Чардж-Штросса) в случае отсутствия респираторных проявлений.

Классификационные критерии

Клинические показания для определения АНЦА
гломерулонефрит, особенно быстро прогрессирующий
кровохарканье/легочное кровотечение, особенно в сочетании с гломерулонефритом
кожный васкулит, сопровождающийся системными проявлениями
множественные очаги поражения легких при рентгенологическом исследовании
хроническое деструктивное поражение верхних дыхательных путей
затяжное течение синусита или отита
подскладочный стеноз гортани/трахеи
множественный мононеврит или другая периферическая нейропатия
псевдотумор орбиты

Показаниями к диагностической биопсии почки
нефропатия неясного генеза с протеинурией более 1 г/л, постоянной или рецидивирующей клубочковой гематурией;
острая или подострая почечная недостаточность с симптомами ГН или с системными проявлениями.

Этапы терапии
индукция ремиссии коротким курсом агрессивной терапии;
поддержание ремиссии при помощи длительной (0,5- 2 года) терапии иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения стойкой клинико- лабораторной ремиссии;
лечение рецидивов.
Лечение коморбидных состояний и осложнений

Показания к пульс-терапии (чаще метилпреднизолон + циклофосфамид)

Лечение: одинаково для всех АНЦА-зависимых васкулитов
Индукция ремиссии генерализованного АНЦА-СВ: 1 мг/кг преднизолона (не более 80) + 2 мг/кг циклофосфана (не более 200)
Пульс-терапия
Рефрактерное или рецидивирующее течение – Ритуксимаб в сочетании с поддерживающей дозой ГКС, азатиаприном или микофенолат мофетилом
Возможно применение плазмафереза или в/в иммуноглобулина

Исследования в области биологической терапии

Иммунокомплексные васкулиты
Васкулиты с наличием в сосудистой стенке умеренного и выраженного количества депозитов иммуноглобулинов и/или компонентов комплемента с преимущественным поражением мелких сосудов. Часто имеет место гломерулонефрит.

Болезнь, ассоциированная с наличием антител к гломерулярной базальной мембране (ранее – болезнь Гудпасчера)
Васкулит с поражением капилляров почечных клубочков и/или лёгочных капилляров, сопровождающийся отложением антител к базальной мембране клубочков. Вовлечение респираторной системы приводит к лёгочным кровотечениям, а почек – развитию гломерулонефрита с некротическими изменениями и полулуниями
1/1000000 населения; пики встречаемости 20-30 лет и 50-70 лет; встречается также в детском возрасте

- Интоксикационно-воспалительный синдром (слабость – у 38-66% взрослых, реже – умеренная лихорадка)
Рецидивирующее кровохарканье или лёгочное кровотечение (вплоть до фульминантного)
- Быстропрогрессирующий гломерулонефрит; макрогематурия, ХПН, антитела к базальной мембране клубочков
Анемический синдром (на фоне кровопотери)
- Как правило, кровохарканье предшествует развитию почечных проявлений
В крови выявляются антитела к базальной мембране клубочков
В доступной литературе данных о наличии каких-либо (в том числе локальных для отдельной страны) диагностических критериев не найдено

Поражение респираторной системы
Кашель; рецидивирующее кровохарканье – у 82-90%, варьирует от прожилок крови до массивного кровотечения с развитием острой дыхательной недостаточности)
Диффузное альвеолярное кровотечение, как правило, разрешающееся в течение нескольких дней
Возможно наличие изолированной лёгочной симптоматики

Больной Н., 1991г. легочные проявления синдрома Гудпасчера
Множественные альвеолярные кровоизлияния
23.11.2011г.

Больной Н., 1991г. легочные проявления синдрома Гудпасчера
Частичный регресс множественных альвеолярных кровоизлияний.
Отек клетчаточных пространств
Жидкость в плевральных полостях
19.12.2011г.

Лечение
В Клинических рекомендациях (2016) информация о лечении данного васкулита отсутствует
Принципы терапии приведены в соответствии с рекомендациями Hirayama K, Yamagata K. The anti-GBM disease: treatments and outcomes. OA Nephrology 2013 Apr 01;1(1):1.

Плазмаферез ежедневно в течение 14 дней; при наличии альвеолярного кровотечения в конце каждого сеанса дополнительно вводится 300–400 мл свежезамороженной плазмы
ГКС: преднизолон 1 мг/кг (максимум 80) в течение минимум 2 недель с последующим снижением + циклофосфамид 2-3 мг/кг
Пульс-терапия (500/1000 мг) метилпреднизолоном – при быстром падении функции почек или тяжёлом альвеолярном кровотечении; применение циклофосфана – в особо тяжёлых случаях
Изолированное применение азатиоприна (без ГКС) не позволяет адекватно поддерживать ремиссию
При рефрактерном течении возможно применение ритуксимаба, но его эффективность пока не доказана в рамках многоцентровых клинических исследований

Криоглобулинемический васкулит
Васкулит с криоглобулин-содержащими иммунными депозитами, поражением мелких сосудов и наличием сывороточных криоглобулинов. В основном поражаются кожа, почечные клубочки и периферическая нервная система.
1/100 000

При всех трёх типах в тканях выявляются отложения иммунных комплексов, содержащих криоглобулины

Пурпура, лейкокластический васкулит кожные язвы
Гломерулонефрит (чаще мембранопролиферативный)
Периферическая нейропатия
Смешанная криоглобулинемия, низкий уровень С4
Хронический гепатит, HCV (II, III типы)
Клональные В-клеточные инфильтраты (костный мозг, печень) – I тип

Поражение лёгких обусловлено основным заболеванием (в т.ч.в случае наличия аутоиммунной патологии)
Специфическое для криоглобулинемии поражение у 2% пациентов (как правило, диффузное альвеолярное кровотечение, часто фатальное)

Лечение
Согласованных рекомендаций нет
Применяется плазмаферез, ГКС, циклофосфамид
Имеется достаточное количество сообщений об эффективности ритуксимаба (не контролируемые исследования)
В случаях гепатит-ассоциированных васкулитах иммуносупрессия проводится на фоне противовирусной терапии (интерферон + рибавирин при HCV - ассоциированном; энтекавир, адефовир, ламивудин – при НВ-ассоциированном)

IgA – аccоциированный васкулит (Шенлейн-Геноха)
Васкулит спреобладанием IgA депозитов и поражением мелких сосудов. Часто вовлекается кожа и желудочно-кишечный тракт, часты артриты. Может встречаться гломерулонефрит, неотличимый от IgА нефропатии

Эпидемиология
Возраст в основном 3-15 лет; 50% случаев – до 5 лет
США, Канада - 13.5/100,000 детской популяции
М: Ж 2:1.

Основные моменты патогенеза
Отложения в мелких сосудов иммунных депозитов,содержащих IgA1
Обсуждается возможная роль нарушений гликозилирования IgA1, альтернативного пути активации комплемента (пентраксин 3 - PTX3)
В ряде случаев выявляется повышение ИгЕ, ECP, ИЛ-5

Пальпируемая пурпура, или петехии с преимущественной локализацией на нижних конечностях, в биоптате: гранулоциты в стенке сосудов
- Поражение кишечника: абдоминальные боли, кровотечения
поражение почек (IgA-нефрит)
Поражения респираторной системы крайне редко – около 2.4%
В случаях наличия клинических проявлений – как правило, тяжёлое течение (диффузное альвеолярное кровотечение, интерстициальный фиброз)
Отёчность конечностей, суставной синдром

Диагностические критерии
АРА, 1990 (чув.87,1%, спец.87,7%)
Пальпируемая пурпура
Возраст в дебюте <20 лет
Боль в брюшной полости
Гранулоциты в стенке сосудов при биопсии
EULAR/PRINTO/PRES; Ankara 2008. Part II
Обязательное наличие пурпуры или петехий с преобладанием локализации на нижних конечностях и как минимум 1 из 4 следующих критериев:
Боли в животе
Характерная гистологическая картина
Артрит/артралгия
Поражение почек

Лечение
Санация очагов инфекции
При преимущественном поражении кожи: сульфасалазин 500- 1000 мг 2 р/д/Колхицин 1- 2 мг/ сутки;
Поражение пищеварительной системы: метилпреднизолон в/в 300- 500 мг/сутки - № 3; затем 0,5 мг/кг/сутки (2- 3 нед)
Тяжёлое поражение почек: 1 мг/кг + циклофосфамид, плазмоферез, в/в нормальный человеческий иммуноглобулин