Таргетная терапия при муковисцидозе

Вклад изменений терапии в продолжительность жизни больных[1]
Литература
Lopes-Pacheco M CFTR Modulators: Shedding Light on Precision Medicine for Cystic Fibrosis. Frontiers in Pharmacology 2016; 7: 275, с изменениями

Классы мутаций гена CFTR [1,2]
Литература :
De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109(5): 893– 899. DOIDe Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109(5): 893– 899. DOI: De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: disease with a new face. Acta Paediatr. 2020; 109(5): 893– 899. DOI: 10.1111/apa.15155.
Lopes-Pacheco M. CFTR modulators: Shedding light on precision medicine for cystic fibrosis. Front. Pharmacol. 2016; 7: 275. DOI: 10.3389/fphar.2016.00275.
Flume P.A., Van Devanter D.R. State of progress in treating cystic fibrosis respiratory

Новые рекомендации по диагностике и терапии муковисцидоза

Препараты, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, называются CFTR-модуляторами
Препараты для носителей генетического варианта I класса, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов, имеющих нонсенс-мутации
Препараты для носителей генетического варианта II класса и наиболее часто встречающейся мутации F508del.
Препараты для носителей «мягких» генетических вариантов.
Препараты, работающие при всех классах генетических вариантов (усилители).
Различают также препараты в зависимости от точки их приложения:
потенциаторы CFTR (восстанавливают функцию ионного канала), корректоры CFTR (улучшают фолдинг), препараты со свойствами модуляторов и потенциаторов,
усилители (увеличивают количества белка CFTR),
стабилизаторы (улучшают стабильность CFTR и снижают деградацию).
Таргетная терапия ( консенсус- 2019 и
клинические рекомендации 2021 )

Rowe SM et al., New Engl J Med 2005
Потенциаторы – мишенью данных препаратов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов) - Генистин; (VX-770).
Корректоры – лекарственные средства, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса) - 4-фенилбутират/генистин; аналог силденафила-КМ11060; куркумин; VX-809.
Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов в CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса). – (PTC124).
CFTR - модуляторы

Модуляторы мутаций III и VI классов гена CFTR [1]
Литература
Amaral M.D. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating the basic defect in all patients Journal of Internal Medicine 2015; 277: 155–166, с изменениями.
Потенциаторы – мишенью данных препаратов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов) – Генистин (VX-770).

Потенциатор -ивакафтор - VX-770
Первый препарат, получивший одобрение FDA (январь 2012). Показан больным муковисцидозом, старше 6 лет, имеющим мутацию G551D
18 марта 2015 года одобрен FDA для лечения детей, больных муковисцидозом, в возрасте от 2 до 5 лет, имеющих одну из 38 мутаций: E56K, G178R, S549R, S977F, F1074L, 2789+5G→A, P67L, E193K, G551D, F1052V, D1152H, 3272-26A→G, R74W, L206W, G551S, K1060T, G1244E, 3849+10kbC→T, D110E, R347H, D579G, A1067T, S1251N, D110H, R352Q, 711+3A→G, G1069R, S1255P, R117C, A455E, E831X, R1070Q, D1270N, R117H, S549N, S945L, R1070W, G1349D
Разработана специальная форма для детей в виде гранул (50мг и 75мг), которые могут смешиваться с мягкой пищей или жидкостями
С мая 2019 используется для лечения пациентов в возрасте от 4 месяцев и старше, с одной из 10 мутаций в гене CFTR (G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D или R117H).

Эффект потенциатора CFTR ивакаофтора у пациентов с другими генотипами, связанными с нарушением проводимости (не G551D)…
Часть 1: 8 недель терапии Калидеко значительно улучшают функцию легких (FEV1), ИМТ, снижают хлориды пота, улучшают самочувствие по данным опросника пациентов
Часть 2: Положительная динамика
была отмечена и далее, в течение 24 недель по приросту функции легких (ОФВ1) до 13% (n=18)
Заключение: у пациентов с не-G551D-CFTR
gating-мутацией (G178R, G551S, S549N, S549R, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, and G1349D),
терапия Калидеко приводит к значительному и устойчивому улучшению ОФВ1
Результаты безопасности и переносимости на протяжении 24 недель соотносятся с результатами Части 1
PRESENTED AT: 37TH EUROPEAN CYSTIC FIBROSIS CONFERENCE; 11-14 JUNE 2014; GOTHENBURG, SWEDEN. KRIS DE BOECK, LEUVEN, BE WORKSHOP 1 ПОКАЗАНО С РАЗРЕШЕНИЯ VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED
Наблюдаемые (необработанные) средние изменения от базового ОФВ1 отображаются в каждый момент времени.
.

Патогенетическая терапия
Мутации II класса
МЕХАНИЗМ
Нарушение созревания и транспорта белка
F508del, N1303K, I507del, S549I, S549R, E56K, P67L, E92K, L206W, V232D, H1054D, G1061R, L1065P, Q1071P, L1077P, H139R, R258G, S945L
ПЕРСПЕКТИВА ТЕРАПИИ
Корректоры – позволяют мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на мембране
VX-809 (лумакафтор)
VX-661 ( тезакафтор)
VX- 445 (elexacaftor)
помогает дефектным каналам F508del-CFTR встраиваться в мембрану
Корректоры + потенциаторы ( Оркамби, Симдеко ( симкеви , Европа), Трикафта (кафтрио, август 2020, Европа)

3D-изображение белка
Фодинг белка (укладка белка ( folding) - процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную третичную структуру .
Нарушает баланс ионов натрия и хлора, необходимый для поддержания нормального тонкого состояния слизи, которая легко удаляется ресничками эпителия. Дисбаланс ионов натрия и хлорида создает толстый слой слизи, который нельзя удалить ресничками и он становится ловушкой для бактерий, что приводит к хроническим инфекциям.
Частота мутации F508 del –около - 70 %
В регистре РФ (2017) – 52,81%, [1]
Гомозиготы F508 del – 29,6% [1]
Люди, гомозиготные по мутации F508 del, как правило, имеют самые тяжелые симптомы муковисцидоза.
Белок CFTR при наличии мутации F508del (выпадает фенилаланин) не достигает клеточной мембраны за счет нарушения фолдинга
Литература
Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год. / Под редакцией А.Ю. Воронковой, Е.Л. Амелиной, Н.Ю. Каширской, Е.И. Кондратьевой, С.А. Красовского, М.А. Стариновой, Н.И. Капранова. – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2019, 68 с.

2 модулятор (1 корректор)- лумакафтор
2 –й препарат таргетной терапии lumacaftor / ivacaftor
FDA впервые одобрило lumacaftor / ivacaftor в 2015 году для людей с МВ в возрасте 12 лет и старше, у которых есть две копии мутации F508del
В 2016 году с 6 лет
В 2019 с 2 лет
В декабре 2020 зарегистрирован в РФ.
По данным регистра 2018 года:
1179 (30%), из них 998 (25,4 %) пациентов с 6 лет
181(4,6%) пациент с 2 до 6 лет с
генотипом F508del\ F508del

ОФВ1 (%)
Улучшения в ОФВ1 (%) относительно исходных значений наблюдались во всей популяции уже через месяц после начала приема люмакафтора-ивакафтора и сохранялись на протяжении всех 12 месяцев.
На 12 месяце абсолютное изменение в ОФВ1 (%) относительно исходных значений составило +2.7±8.86% (n=821 patients; P<0.001); улучшение в ОФВ1 (%) наблюдалось у пациентов с непрерывной (+3.67 ±8.62%; n=631 patients; P<0.001) и интермиттирующей терапией (+2.36±8.47%; n=45 patients; P=0.09), тогда как у пациентов, прекративших терапию люмакафтором-ивакафтором, было отмечено снижение ОФВ1 (%) (-1.36±9.03%; n=145 patients; Wilcoxon’s paired test, P=0.07).
Данные эффекты имелись и у взрослых, и у подростков, хотя снижение ОФВ1 (%) у прекративших терапию пациентов наблюдалось по большей части у взрослых
Pierre-Régis Burgel et al. Real-Life Safety and Effectiveness of Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis

Комбинация ивакафтора (VX-770) и нового препарата тезакофтора (VX-661) Препарат для больных в возрасте 6 лет и старше.
- гомозиготы по F508del мутации: улучшение ОФВ1 составило 4,0% по сравнению с плацебо (p < 0,0001).
- пациенты с F508 мутацией и другой мутацией с остаточной функцией CFTR: прирост ОФВ1 составил 6,8% по сравнению с плацебо (p < 0,0001).
Ивакафтор(VX-770) + лумакафтор(VX-809) - из-за НПР у пациентов применим менее чем для 60% больных
Создан 3 модулятор CFTR

IVACAFTOR
помогает каналу CFTR дольше оставаться открытым на поверхности клетки
ELEXACAFTOR
помогает дефектным каналам F508del-CFTR встраиваться в мембрану
TEZACAFTOR
помогает большему количеству белков достичь клеточной поверхности
Модулятор CFTR второго поколения
Трикафта: совместная работа трех компонентов
(элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор и ивакафтор)
TRIKAFTA ™ - это прорывное лечение для людей с муковисцидозом (МВ) в возрасте 6 лет и старше, по крайней мере, с одной мутацией F508del.
F508del / F508del
F508del / минимальной функциональной мутацией

Культуры органоидов при ректальной биопсии
лаборатория Генетики стволовых клеток ФГБНУ «МГНЦ» [1-5]
В ФГБНУ «МГНЦ» поставлена данная методика и перед назначением терапии больные должны пройти тестирование на чувствительность к модуляторам CFTR . Биопсия и тест кишечных потенциалов проводится на базе отделения муковисцидоза «МОКДЦД» ( клиническая база научно-клинического отдела муковисцидоза)
Литература
Кондратьева ЕИ, Мельяновская ЮЛ, Шерман ВД, De Jonge HR, Ефремова АС, Бухарова ТБ и др. Функциональные методы диагностики нарушений гена CFTR и его продукта (литературный обзор) Вопросы практической педиатрии 2018; 13 (3)
Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, et al. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat Med. 2013;19(7):939-945.
Beekman JM. Individualized medicine using intestinal responses to CFTR potentiators and correctors. Pediatr Pulmonol. 2016;51(S44):S23-S34.
Dekkers JF, van der Ent CK, Beekman JM. Novel opportunities for CFTR-targeting drug development using organoids. Rare Dis. 2013;1(e27112)
Boj SF, Vonk AM, Statia M, et al. Forskolin-induced swelling in intestinal organoids: an in vitro assay for assessing drug response in cystic fibrosis patients. J Vis Exp. 2017;120.
Набухание, индуцированное Forsolin, может использоваться для оценки реакции на CFTR-модуляторы.
Анализ Forsolin-индуцированного отек (FIS) в кишечных органоидах является недавно разработанным методом определения функционального анализа CFTR

Медицинская информационная технология при муковисцидозе (HIT-CF).
В результате работы программы уже были изменены инструкции к препаратам в 2021 году
При регистрации все модуляторы имели один или ограниченное число генетических вариантов в показаниях к назначению.
В настоящее время Трикафта одобрена для 177 дополнительных мутаций (ранее – для людей с хотя бы одной мутацией F508del),
Симдеко одобрен для 154 мутаций;
Калидеко – для 97 мутаций.
(https://news.vrtx.com/press-release/vertex-announces-fda-approvals-trikafta-elexacaftortezacaftorivacaftor-and-ivacaftor)

Патогенетические лекарственные препараты для МВ
Препарат ивакафтор + лумакафтор зарегистрирован в РФ 02.12.2020 г

Критерии назначения ЛП элексакафтор/ивакафтор/тезакафтор
Разработаны экспертным сообществом по муковисцидозу в т.ч. на основе Инструкции по МП
Заболевание установлено согласно критериям Клинических рекомендаций «Кистозный фиброз (муковисцидоз)» (возрастная группа- взрослые и дети) в подразделе официального сайта Минздрава России «Рубрикатор клинических рекомендаций» под уникальным идентификационным номером КР372/1 (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/231).
Наличие в генотипе пациента патогенных вариантов гена CFTR (компаунд-гетерозиготность F508del или одной из 178 вариантов с любым другим патогенным вариантом согласно инструктции https://www.trikafta.com/who-trikafta-is-for#mutationslist ), выявленных в ходе молекулярно-генетического исследования.
Дети старше 12 лет
Критерии включения
Снижение функции внешнего дыхания (по ОФВ1 менее 80%) при наличии Pseudomonas aeruginosa или Burkholderia cepacia complex или Achromobacter spp. или MRSA по итогам микробиологического анализа на микрофлору дыхательного тракта за последний год или аспергиллёз рецидивирующий.
Наличие легочного микобактериоза
Наличие муковисцидоз-ассоциированного сахарного диабета
Согласно данным регистра детей с муковисцидозом, требующих незамедлительного назначения патогенетического лечения ЛП ивакафтор + лумакафтор
82
пациентов

Клиническая эффективность Элексакафтор/ивакафтор/тезакафтор
НЕ зарегистрирован в Российской Федерации
Профиль безопасности комбинации элексакафтор/ивакафтор/тезакафтор значительно не отличался от группы плацебо;
Комбинация элксафтор/тезакафтор/ивакафтор в целом была безопасна и хорошо переносилась в ходе исследования;
В большинстве случаев НР были либо легкой (54,5%), либо средней (42,4%) степени тяжести и в целом соответствовали проявлениям муковисцидоза.
Сведения о безопасности предлагаемого ЛП (изучались в ходе клинических исследований):

Клинические критерии и длительность, позволяющие оценить
эффективность проводимого лечения
Для пациентов, получающих терапию за счет средств Фонда
Повышение ОФВ1
Сравнение с исходным значением
Повышение ИМТ
Сравнение с исходным значением
Потовая проба
Снижение показателей в сравнении с исходным значением
Ежегодное число легочных обострений,
требующих внутривенной антибактериальной терапии и госпитализации (по сравнению с предшествующими периодами у данной группы пациентов)
Длительность терапии, позволяющей оценить эффективность лечения: 1 год

1. Лекарственный препарат Ивакафтор + лумакафтор
Зарегистрирован в Российской Федерации
Режим терапии:
Рекомендуется принимать по 2 таблетки утром и вечером (каждые 12 часов), ежедневно;
Продолжительность терапии:
Пожизненная терапия

Модуляторы мутаций II класса гена CFTR [1]
Литература
Amaral M.D. Novel personalized therapies for cystic fibrosis: treating the basic defect in all patients Journal of Internal Medicine 2015; 277: 155–166, с изменениями.
лекарственные средства, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса)
Корректоры :
4-фенилбутират/генистин; аналог силденафила-КМ11060; куркумин; VX-809.

Доли гомозигот по F508 в федеральных округах РФ
(% от количества пациентов в каждом ФО)

Сведения о клинической эффективности
Масштабные клинические исследования препарата ивакафтор + лумакафтор

Исследования ТРАФФИК/ТРАНСПОРТ: дизайн
Два этапа, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования в параллельных группах
Пациенты, которые завершили ТРАФФИК/ТРАНСПОРТ, смогли войти в исследование ПРОГРЕСС
Проводилось на 187 площадках в Северной Америке, Европе и Австралии
Ключевые критерии включения
Возраст ≥12 лет, подтвержденный диагноз МВ
Гомозиготный по F508del-CFTR
ОФВ1 ≥40 до ≤90 при скрининге
CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-трансмембранный регулятор проводимости
Wainwright C, et al. N Engl J Med. 2015;373:220-31.
Wainwright C, et al. Presented at NACFC, Atlanta, GA, USA, 9-11 October 2014.
*Дозировка 600мг/250мг не была одобрена для использования, в связи с этим, результаты этого плеча показаны не будут
n=1122
Дозировка 600мг/250 не была одобрена для использования, в связи с чем результаты этого плеча показаны не будут

Исследования ТРАФФИК/ТРАНСПОРТ:
эффект ЛУМ/ИВА на ОФВ1
*P<0.025
Wainwright C et al. N Engl J Med. 2015;373:220-31.

Исследования ТРАФФИК/ТРАНСПОРТ: доля пациентов, достигших относительного изменения ОФВ1 ≥5%
*P<0.001
Wainwright C et al. N Engl J Med. 2015;373:220-31.
% пациентов

*P<0.025.
Wainwright C et al. N Engl J Med. 2015;373:220-31.
Исследования ТРАФФИК/ТРАНСПОРТ: эффект ЛУМ/ИВА на ИМТ

Исследования ТРАФФИК/ТРАНСПОРТ: эффект ЛУМ/ИВА на динамику легочных обострений, в том числе потребовавших госпитализации и внутривенного введения антибиотиков
Частота легочных обострений через 48 недель
-39%
P<0.001
Требующие
госпитализации
Требующие в/в введения
антибиотиков
Всего
-56%
P<0.001
-61%
P<0.001
Wainwright C et al. N Engl J Med. 2015;373:220-31.

3.1 Консервативное лечение
3.1.1. Патогенетическая терапия CFTR модуляторами
Рекомендуется применение комбинации ивакафтор+лумакафтор (лумакафтор (корректор белка CFTR) + ивакафтор (потенциатор белка CFTR)) у пациентов с муковисцидозом гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR с целью патогенетического лечения, повышения количества активного белка CFTR на поверхности клеток экзокринных желёз, повышения лёгочной функции, снижения лёгочных обострений и замедления прогрессирования заболевания.
[Wu HX, Zhu M, Xiong XF, Wei J, Zhuo KQ, Cheng DY. Efficacy and Safety of CFTR Corrector and Potentiator Combination Therapy in Patients with Cystic Fibrosis for the F508del-CFTR Homozygous Mutation: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther. 2019 Feb;36(2):451-461. doi: 10.1007/s12325-018-0860-4.; Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, Marigowda G, Huang X, Cipolli M, Colombo C, Davies JC, De Boeck K, Flume PA, Konstan MW, McColley SA, McCoy K, McKone EF, Munck A, Ratjen F, Rowe SM, Waltz D, Boyle MP; TRAFFIC Study Group; TRANSPORT Study Group. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):220-31. doi: 10.1056/NEJMoa1409547]
(УУР – C, УДД – 5).
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Клинические рекомендации
2021 г.

Рекомендуемая дозировка препарата ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте от 2-х лет и старше.

Методы подбора патогенетической терапии (ивакафтор+лумакафтор)
Комментарии:
При назначении препарата ивакафтор+лумакафтор рекомендуется иметь данные о гетерозиготном носительстве обоими родителями мутации F508del (согласно инструкции). При отсутствии такой информации рекомендуется провести молекулярно-генетическую диагностику с целью выяснения гетерозиготного носительства родителями варианта F508del. Если родители (или хотя бы один из родителей) по каким-либо причинам не доступны для проведения данного исследования, то рекомендуется пациенту дополнительно провести анализ с целью исключения наличия протяженной делеции в области мутации F508del, то есть для исключения гемизиготности по данной мутации.
Рекомендуется также исключить носительство варианта L467F гена CFTR (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)) в составе комплексного аллеля с мутацией F508del, доказано приводящего к резистентности к терапии
Baatallah N, Bitam S, Martin N, Servel N, Costes B, Mekki C, Chevalier B, Pranke I, Simonin J, Girodon E, Hoffmann B, Mornon JP, Callebaut I, Sermet-Gaudelus I, Fanen P, Edelman A, Hinzpeter A. Cis variants identified in F508del complex alleles modulate CFTR channel rescue by small molecules. Hum Mutat. 2018 Apr;39(4):506-514. doi: 10.1002/humu.23389. Epub 2018 Jan 16. PMID: 29271547.
Landsverk ML, Douglas GV, Tang S, Zhang VW, Wang GL, Wang J, Wong LJ. Diagnostic approaches to apparent homozygosity. Genet Med. 2012 Oct;14(10):877-82. doi: 10.1038/gim.2012.58. Epub 2012 May 17. PMID: 22595940,
Hantash FM, Rebuyon A, Peng M, Redman JB, Sun W, Strom CM . Apparent homozygosity of a novel frame shift mutation in the CFTR gene because of a large deletion. J Mol Diagn 2009;11:253–256,
RRechitsky S, Strom C, Verlinsky O, Amet T, Ivakhnenko V, Kukharenko V, Kuliev A, Verlinsky Y. Allele dropout in polar bodies and blastomeres. J Assist Reprod Genet. 1998 May;15(5):253-7. doi: 10.1023/a:1022532108472. PMID: 9604756; PMCID: PMC3454764, Hantash FM, Redman JB, Goos D, Kammesheidt A, McGinniss MJ, Sun W, Strom CM. Characterization of a recurrent novel large duplication in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. J Mol Diagn. 2007 Sep;9(4):556-60. doi: 10.2353/jmoldx.2007.060141. Epub 2007 Aug 9. PMID: 17690208; PMCID: PMC1975096,
Hantash FM, Redman JB, Starn K, Anderson B, Buller A, McGinniss MJ, Quan F, Peng M, Sun W, Strom CM. Novel and recurrent rearrangements in the CFTR gene: clinical and laboratory implications for cystic fibrosis screening. Hum Genet. 2006 Mar;119(1-2):126-36. doi: 10.1007/s00439-005-0082-0. Epub 2005 Dec 17. Erratum in: Hum Genet. 2006 Apr;119(3):352. PMID: 16362824].

Выявлено 30 гетерозиготных носителей L467F
(~ 10 %)
Частота встречаемости комплексного аллеля p.[Leu467Phe;Phe508del] среди пациентов с МВ,
гомозиготных по мутации F508del
Проанализировано 228
гомозигот по F508del на 10 октября 2021

Пациент с генотипом F508del/F508del - L467F до терапии Симдеко
Пациент с генотипом F508del/F508del - L467F на терапии Симдеко

Результаты метода определения разности кишечных потенциалов
(после терапии Симдеко)
при добавлении амилорида наблюдается снижение тока короткого замыкания (ΔISC). Амилорид блокирует натриевые каналы (ENaC), которые экспрессируются на клетках эпителия в ответ на снижение ионов хлора в околоклеточном пространстве, тем самым вызывая снижение ΔISC;
при внесении в камеру с биоптатом стимулятора форсколин/IBMX повышение ΔISC. Форсколин/IBMX – активирует цАМФ-зависимые хлорные каналы (CFTR);
на введение гистамина ток короткого замыкания изменяется в отрицательную сторону, что отражает отток ионов калия из клеток больного МВ;
ответа на генистеин и DIDS не зарегистрировано.
Заключение: полученные данные свидетельствуют о повышении функции хлорных каналов эпителия пациента с генотипом F508del/F508del

90 мин
0 мин
Fsk +
VX-770
Fsk +
VX-809 + VX-770
Fsk
Fsk +
VX-661 + VX-770

90 мин
0 мин
Fsk
Fsk +
VX-445 +
VX-661 + VX-770
Данные лаборатории стволовых клеток ФГБНУ «МГНЦ»

Оценивали ответ кишечных органоидов, от пациентов с комплексным аллелем на введение корректора/потенциатора - VX-809 / VX-770.
Результаты показали, что p.[Leu467Phe; Phe508del] CFTR не реагировал на CFTR модуляторы
Таким образом, возникает предположение, что обе мутации имеют аддитивный эффект, приводящий к серьезным изменениям в сворачивании и взаимодействиях NBD1, которые больше нельзя исправить с помощью корректора VX-809.
Исследование показало, что некоторые пациенты, несущие комплексные аллели p.Phe508del, будут реагировать на лечение корректорами и/или потенциаторами (с использованием комбинации VX-809 / VX-770) иначе, чем пациенты, несущие только p.Phe508del.
Следует проверить, так ли это в случае других комбинированных методов лечения.
Результаты подчеркивают важность выявления сложных аллелей у пациентов с МВ и мутацией p.Phe508del в гомозиготном состоянии для прогнозирования ответа на лечение и подтверждения эффективности новыми комбинированными комплексными CFTR модуляторами.
Baatallah, N, Bitam, S, Martin, N, et al. Cis variants identified in F508del complex alleles modulate CFTR channel rescue by small molecules. Human Mutation. 2018; 39: 506– 514. https://doi.org/10.1002/humu.23389

13 мая 2021
на заседании Экспертного совета Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра» принято решение
о включении заболевания муковисцидоза в тяжелой форме, требующей таргетной терапии, в перечень заболеваний для оказания медицинской помощи и обеспечения детей лекарственными препаратами (в соответствии с критериями, разработанными экспертами)
о включении препаратов «Оркамби» и «Трикафта» в утвержденный перечень лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи детям с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными) заболеваниями.
26 августа 2021 года
Расширение критериев для
назначения препарата ивакафтор + лумакафтор
для лечения детей с муковисцидозом
(кистозный фиброз)

Лекарственный препарат Ивакафтор + лумакафтор (гранулы)
Зарегистрирован в Российской Федерации
Режим терапии:
Рекомендуется принимать по саше или таблетке утром и вечером (каждые 12 часов), ежедневно;
Продолжительность терапии:
Пожизненная терапия

Сведения о клинической эффективности
Масштабные клинические исследования препарата ивакафтор + лумакафтор

Информация об эффективности ЛП ивакафтор + лумакафтор
(гранулы)
Лабораторно-инструментальные и клинические данные
Изменение концентрации хлоридов пота по сравнению с исходным
Изменение концентрации фекальной эластазы-1 у каждого ребенка по имеющимся данным
McNamara JJ, et al. Lancet Respir Med. 2019;7(4):325–335

Информация об эффективности ЛП ивакафтор + лумакафтор
(гранулы)
Лабораторно-инструментальные и клинические данные
Улучшение всех показателей физического развития и нутритивного статуса на 24 неделе
McNamara JJ, et al. Lancet Respir Med. 2019;7(4):325–335

Более раннее применение патогенетической терапии
(ивакафтор + лумакафтор) демонстрирует
лучшие долгосрочные результаты
Возрастающая медиана прогнозируемой выживаемости (в годах) у пациентов с МВ
в зависимости от возраста, в котором было начато применение препарата Оркамби®
Analysis of predicted survival in CF patients homozygous for F508del mutation treated with Orkambi® in the UK, IQVIA, 29.02.2021

Сведения о безопасности ЛП ивакафтор + лумакафтор
Результаты по безопасности применения комбинации ивакафтор + лумакафтор по данным КИ в популяции пациентов в возрасте 2-5 лет
Отчеты мониторинга безопасности по препарату
подтверждают указанные выводы
† Любые показатели, превышающие верхний порог нормы
McNamara JJ, et al. Lancet Respir Med. 2019;7(4):325–335.

Дети, находящиеся в жизнеугрожающем состоянии без
патогенетического лечения
Дети, требующие лечения ивакафтор + лумакафтор 2-18 лет
(гранулы и таблетки)
(зарегистрированы в РФ)
600
пациентов
Вся популяция, которой необходимо и может быть назначено лечение

Противопоказания
Детский возраст до 2 лет для лекарственной формы в гранулах;
Детский возраст до 6 лет для лекарственной формы в таблетках.
Во время приема препарата ивакафтор+лумакафтор необходимо контролировать
Активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови
Исследование уровня общего билирубина в крови,
Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови перед началом лечения препаратом ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года терапии, а затем один раз в год.
При назначении ивакафтор+лумакафтор необходимо проводить исходное и последующие обследования органа зрения на предмет катаракты (Консультация врача-офтальмолога, Офтальмоскопия, Визометрия, Биомикроскопия глаза)
[Southern[Southern K.W., Patel[Southern K.W., Patel S., Sinha[Southern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt[Southern K.W., Patel S., Sinha I.P., Nevitt S.J. Correctors (specific therapies for class II CFTR mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Systematic Review - Intervention Version published: 02 August 2018, https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.]

Эффективность терапии :
следует оценивать через 6 месяцев по снижению числа обострений,
потребности в АБТ,
функциональным тестам (потовая проба, метод ОРКП –
при отсутствии снижения показателей потовой пробы),
показателям спирометрии,
ИМТ

При отсутствии эффекта через 6 месяцев терапии препаратом
ивакафтор+лумакафтор необходимо:
дополнительное обследование на носительство комплексного аллеля - секвенирование всего гена CFTR для выявления носительства комплексных аллей, которые могут обуславливать устойчивость к таргетной терапии (в тех случаях, когда секвенирование не было выполнено перед началом терапии). При этом минимальным необходимым объемом исследования в данном случае будет анализ варианта L467F (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe)), доказанно приводящего к резистентности к терапии любым доступным методом исследования.
проведение форсколинового теста на кишечных органоидах
Лечение пациентов следует прекратить при повышении активности АЛТ или АСТ >5 верхних границ нормы (ВНГ) или при повышении активности АЛТ или АСТ >3 ВГН в сочетании с уровнем общего билирубина >2 ВГН, при выявлении катаракты.
Следует помнить о возможных лекарственных взаимодействиях (согласно инструкции к препарату), в т.ч., с противогрибковыми препаратами для системного применения- производными триазола, рифампицином** и зверобоем продырявленным

Подготовка к обеспечению пациентов препаратом
Оркамби® (гранулы)
Сбор документов
Проверка истинного гомозиготного носительства мутации F508del
При отсутствии – забор крови и отправка в ДНК лабораторию МГНЦ
1-2 месяца с учетом эпидемиологической обстановки
Планируемый срок сбора данных – 2 месяца
ВК
По месту жительства с привлечением специалистов по муковисцидозу
Федеральный консилиум не требуется
Отправка заявки в Фонд
ДНК-диагностика в МГНЦ
Доказательство гомозиготности пациента по мутации F508del и исключение комплексного аллеля
до 2 -3 -х месяцев с учетом опыта по диагностике детей старше 6 лет
Закупка препаратов.
Таблетки – по мере оформления документов
Гранулы – 1 квартал 2022

Старт таргетной терапии
КСГ ds35.003 (дневной стационар) для пациентов с сохранной функцией внешнего дыхания и стабильным течением заболевания
КСГ ds35.009 (круглосуточный стационар) для пациентов с низкой функцией внешнего дыхания и нестабильным течением заболевания, частыми обострениями, требующими внутривенной антимикробной терапии

Нахождения пациентов с МВ в стационаре
(согласно клиническим рекомендациям и СанПиНам)
Наблюдение за пациентом и контроль состояния необходимо осуществлять регулярно в условиях дневного стационара.
Госпитализация проводится по показаниям (Приложение Г10) в круглосуточный стационар (в пульмонологическое, инфекционное или иное отделение, в штате которого есть специалисты, имеющие опыт ведения пациентов с данной нозологией).
Перед госпитализацией пациенты с муковисцидозом сдают микробиологический анализ мокроты (не позднее чем за 1 месяц).
Пациенты размещаются в одноместные палаты (боксы) согласно микрофлоре дыхательного тракта.
Госпитализация пациентов с Burkholderia cepacia complex осуществляется в лечебные учреждения имеющие специализированные боксы для данной инфекции.
Пациенты, инфицированные Burkholderia cepacia complex, Achromobacter spp., нетуберкулезными микобактериями или устойчивыми к ванкомицину энтерококками, должны размещаться в отдельной палате боксе с душем и туалетом, желательно с отдельным входом.
Госпитализация пациентов с резистентной флорой ведется в приемном отделении для инфекционных пациентов; пациенты проходят в палаты (боксы) через отдельный вход.
В зависимости от состояния пациента срок госпитализации может составить от 4 до 21 дня.

Показания
Противопоказания
Дозировка
Режим приема
Правила приема
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
НПЯ
Контроль эффективности
Какие вопросы следует обсудить

Показания
Генотип – гомозигота по F508del
Доказанная гомозиготность
Отсутствие комплексного аллеля p.[Leu467Phe;Phe508del]
Возраст от 2 лет
Противопоказания
препарат не назначается при приеме препаратов – мощных индукторов изофермента цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4)
Антибиотики: рифампицин (RIFAMATE®, RIFATER®) или рифабутин (MYCOBUTIN®)
Противосудорожные препараты: фенобарбитал, карбамазепин (TEGRETOL®, CARBATROL® и EQUETRO®) или фенитоин (DILANTIN®, PHENYTEK®)
Седативные и успокаивающие средства: триазолам (HALCION®) или мидазолам (DORMICUM®, HYPNOVEL® и VERSED®)
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус (ZORTRESS®), сиролимус (RAPAMUNE®) или такролимус (ASTAGRAF XL®, ENVARSUS XR®, PROGRAF® и PROTOPIC®)
Зверобой (Hypericum perforatum)
Противогрибковые средства – позаконазол
В основном снижается экспозиция ивакафтора.
Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется.

Снижается эффективность препаратов при приеме Оркамби
Монтелукаст
Фексофенадин (блокатор Н 1 гистаминовых рецепторов)
Эритромицин
Кларитромицин (можно снизить дозу в течение 1 недели приема кларитромицина или назначить азитромицин)
Флуконазол
Итраконазол, кетоконазол, вориконазол –
не требуется коррекции дозы, если пациент уже принимает оркамби.
если пациент принимает противогрибковые препараты до начала терапии оркамби – доза оркамби снижается в первую неделю.
Эзомепразол, лансопразол или омепразола - могут потребоваться более высокие дозы ингибиторов протонной помпы.
Метилпреднизолон и преднизон. Для получения желаемого клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы указанных ГКС.
Ибупрофен. Для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться более высокая доза ибупрофена.

Торговое наименование:
Оркамби®.
Международное непатентованное или группировочное наименование:
ивакафтор + лумакафтор
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Регистрационное удостоверение в РФ
ЛП-006652
Лекарственная форма
Гранулы /саше
Регистрационное удостоверение в РФ
ЛП-007000

Рекомендуемая дозировка препарата ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте от 2-х лет и старше.

До первого приема препарата необходимо
Для исключения противопоказаний
Биохимический ан крови – минимальные исследования АЛТ, АСТ, билирубин
Осмотр офтальмолога
АД ( для детей старше 12 лет)
Применение медикаментов
Для контроля эффективности
1. ФВД ( для детей старше 6 лет)
2. Вес, рост, ИМТ (перцентиль, z-score)
3. Потовая проба
4. Панкреатическая эластаза
5. Желательно КТ ОНП и грудной клетки
Оценить количество респираторных эпизодов до начала лечения в течение 6-12 мес, количество дней внутривенной терапии.

С осторожностью
При тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии заболевания почек;
При почечной недостаточности легкой и средней степени коррекции дозы не требуется; при тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии заболевания почек данную комбинацию рекомендуется применять с осторожностью.
При беременности, в период грудного вскармливания – нет данных о влиянии на плод и новорожденного.
Прогрессирующих заболеваниях печени;
тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется (класс А по классификации Чайлд-Пью); при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы лечащим врачом.

Режим приема
Каждые 12 часов ≠ 2 раза в день
Необходимо употреблять жиросодержащую пищу непосредственно перед или сразу после приема препарата
Еда должна содержать жир (экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приеме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом препарата натощак).
Гранулы нужно смешать с 5 мл воды или жидкой пищей (йогурт, пудинг, сок).
Следует избегать употребления грейпфрутового сока и любых продуктов, содержащих грейпфрут или севильские апельсины как ингибиторов CYP450 3A4

Увеличить содержание жира в пище для приема Оркамби –
оливковое масло, сливочное масло, орехи, авокадо, сыр, моцарелла, мороженое,
сливки, 6% молоко, творог, пудинги, жирные йогурты, молочные коктейли и т.д.

Если пациент пропустил время приема Оркамби!
Менее 6 часов – следует принять препарат в обычной дозировке.
Следующая доза принимается в положенное время без изменения дозы.
Более 6 часов – прием этой дозы пропускается!
Следующая доза принимается в обычной дозе и обычном режиме.

Одышка
Кашель
Бронхоспазм
Увеличение мокроты
заложенность носа,
Кровохаркание
Пневмоторакс
Желудочно-кишечные (диарея, боли в животе)
Миалгии
Лихорадка
Сыпь
Тахикардия
Повышение АД
Усталость
Головная боль
Метроррагия\меноррагия
Изменение биохимических показателей (АЛТ, АСТ,
билирубин)
Возможные ожидаемые описанные побочные эффекты
Приблизительно 3/4 событий развивались в течение первой недели лечения, и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьезными и по степени тяжести – легкими или средней степени.

Что делать при НПЯ
Наблюдение в условиях дневного стационара
Оценка тяжести
Обследование
Симптоматическая терапия
Коррекция дозировки
Коррекция режима приема
Отмена временная
Отмена
Фиксация НПЯ

Контроль эффективности
Через 2 недели оценка самочувствия, состояние, жалобы, вес, рост, ИМТ, ФВД, АД, потовый тест, НПЯ
Через 28 дней оценка самочувствия, состояние, жалобы, вес, рост, ИМТ, ФВД, АД, потовый тест, НПЯ
Через 3 мес оценка самочувствия, жалобы, вес, рост, ИМТ, б\х ФВД, АД, потовый тест, НПЯ
Через 6 мес оценка самочувствия, жалобы, вес, рост, ИМТ, б\х ФВД, АД, НПЯ, потовый тест, панкреатическая эластаза, осмотр офтальмолога.
Через 12 мес оценка самочувствия, жалобы, вес, рост, ИМТ, б\х ФВД, АД, НПЯ, потовый тест, панкреатическая эластаза, осмотр офтальмолога.

проведения теста кишечных потенциалов
по показаниям проведение теста кишечных органоидов для определения чувствительности к другим модуляторам
секвенирование гена CFTR для поиска других комплексных аллелей.
Если через полгода нет эффекта по клинике и результатам потовой пробы, то пациент приглашается в МГНЦ для:

Сейчас у нас больше вопросов, чем ответов.
Мы все в начале пути.
Нам в помощь мировой опыт, наша ответственность, ваше доверие и надежда на лучшее.