Вещества, влияющие на адренергическую инервацию. Адреномиметики и симпатомиметики

Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность - в близости от эффекторных органов они разветвляются с обра­зованием сети адренергических волокон со множеством варикозных утолщений.
Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контак­тов с клетками эффекторных органов.
Норадреналин является медиато­ром адренергических синапсов.

На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеется множество варикозных (узловатых) утолщений, содержащих меди­атор норадреналин.
В варикозных утолщениях основное количе­ство норадреналина находится в везикулах.
Норадреналин действует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки.

Образование норадреналина
В варикозные утолщения проникает тирозин, который под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин).
Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин.
Путем активного транспорта дофамин проникает через мембрану ве­зикул и внутри везикул превращается в норадреналин.

Образование норадреналина
При поступлении нервного импульса происходит деполяриза­ция пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависи­мые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения, способствуют экзоцитозу везикул и высвобождению норадреналина в синаптическую щель.
С помощью фармакологических средств можно влиять на раз­ные этапы норадренергической передачи.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС

Действие медиатора кратковремен­но, так как большая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват).
Небольшое количество норадреналина подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват).

После высвобождения медиатора в межсинаптическую щель он может:
Взаимодействовать с адренорецепторами
Разрушаться КОМТ (В эффекторных клетках норадреналин инактивируется )
Подвергаться пренейрональному захвату и пополнять депо

После высвобождения медиатора в межсинаптическую щель он может (2):
Разрушаться в аксоплазме нервного волокна (МАО) (В цитоплаз­ме варикозного утолщения часть норадреналина дезаминируется)
Подвергаться экстронейрональному захвату тканями в том числе попадать в кровяное русло, где он разрушается МАО и КОМТ

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
α β
α1 α2 β1 β2 β3
α1А α1В α1D
α2А α2В α2С

ЛОКАЛИЗАЦИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Различают а1-, а2-, β 1 и β2 -адренорецепторы. а1-Адренорецепто­ры и β 1-адренорецепторы находятся на постсинаптической мембра­не, т.е. мембране эффекторной клетки в пределах синапса

ЛОКАЛИЗАЦИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
а2-Адренорецепторы и β2-адренорецепторы расположены на мем­бранах эффекторных клеток вне синапсов (внесинаптические адренорецепторы; неиннервируемые адренорецепторы) и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (а2-адрено­рецепторы могут возбуждаться также циркулирующим в крови но-радреналином)

Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов
α1 адренорецепторы

Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов
α1 адренорецепторы

Стимуляция α1 -адренорецепторов

α2 адренорецепторы

Стимуляция α2 -адренорецепторов

β1 адренорецепторы

Стимуляция β1-адренорецепторов

β2 адренорецепторы

β2 адренорецепторы

Стимуляция β2-адренорецепторов

β3 адренорецепторы

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
АДРЕНОМИМЕТИКИ АДРЕНОЛИТИКИ
СИМПАТОМИМЕТИКИ СИМПАТОЛИТИКИ

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ

αβ - адреномиметики
Эпинефрин (адреналин)
Норэпинефрин (норадоеналин)

НОРЭПИНЕФРИН
Адреналин →β1 β2 α1 α2
НА →α1 α2 ;β1 –слабо;β2 – нет
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
повышение АД и систолического и диастолического Брадикардия
ПОКАЗАНИЯ
Снижение артериального давления - основное
Совместно с местными анестетиками
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гипертония
Тиреотоксикоз
Кардиогенный шок
соответ­ствует естественному медиатору норадреналину

ЭПИНЕФРИН ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
СЕРДЦЕ (β1-адренорецепторы)
↑ возбудимости синусового узла (тахикардия)
↑ сократимости миокарда
↑ проводимости
↑ работы сердца →↑потребности миокарда в кислороде
Столкновение двух медиаторов АХ и НА →аритмии
↑ возбудимости и проводимости – прямое действия
↑ тонуса блуждающего нерва – рефлекторное
кончный результат зависит от дозы
соответствует естественному адреналину
под кожу и в вену (при приеме внутрь неэффективен

ЭПИНЕФРИН ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ (2)
СОСУДЫ
● стимуляция α1 α2 -адренорецепторов→ сужение сосудов кожи, слизистых, сосудов по ходу чревного нерва, почек
● стимуляция β2 рецепторов→ расширение сосудов скелетной мускулатуры, мозга, легких, печени
АД
↑АД систолического
↓АД диастолического

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА
СЕРДЦЕ (β1-адренорецепторы, β2-адренорецепторы )
↑возбудимости синусового узла → ↑ч.с.с.-тахикардия
↑ сократимости миокарда→ ↑ работы сердца→ ↑ ударного выброса→резкое ↑ минутного выброса→ ↑ давления в дуге аорты→возбуждение механо рецепторов→стимуляция блуждающего нерва→замедление работы сердца→тахикардия сохраняется, но менее выражена

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА (2)
СЕРДЦЕ (β1-адренорецепторы, β2-адренорецепторы )
↑работы сердца → ↑потребности миокарда в кислороде
Столкновение двух медиаторов АХ и НА → аритмии
↑возбудимости и проводимости – прямое действие
↑ тонуса блуждающего нерва – рефлекторное
кончный результат зависит от дозы

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА (3)
СОСУДЫ
● стимуляция α1 α2 -адренорецепторов→ сужение сосудов кожи, слизистых, сосудов по ходу чревного нерва, почек
● стимуляция β2 рецепторов→ расширение сосудов: скелетной мускулатуры (увеличение сосудистого ложа), мозга, легких, печени

Влияние эпинефрина на АД

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА
(продолжение) (5)
ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ ОРГАНЫ
расслабление тонуса бронхов (β2- рецепторы
↓тонуса, моторики жкт (α1- и β1-рецепторы)
ув. Тонуса сфинктеров
Ув. Тонус сфинктера мочев.пузыря, глад.мышц уретры, предстательной железы (α1)
матка:α1-рецепторы - повышение тонуса, β2-рецепторы - понижение тонуса. Конечный эффект зависит от гормонального фона
сокращение капсулы селезенки→ выброс депонированной крови

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА
(продолжение) (5)
ГЛАЗ
↑тонуса радиальной мышцы зрачка→ расширение зрачка (мидриаз)
стимуляция мышц задней стенки глазницы→ экзофтальм

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА
(продолжение) (6)
ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
активация гликолиза и гликогенолиза в печени и скелетных мышцах (гипергликемия)
АНТГОНИЗМ С ГИСТАМИНОМ
↑ТОНУСА СКЕЛЕТНОЙ МУСКУЛАТУРЫ
увеличение кровотока, повышение глюкозы крови→↑работы скелетной мускулатуры
прямого действия нет
↑ТОНУСА МЫШЦ, ПОДНИМАЮЩИХ ВОЛОСЫ
ЦНС
экзогенный адреналин – почти не проходит ГЭБ
эндогенный адреналин – сильнейшая стимуляция ЦНС

ЭПИНЕФРИН ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1) расширяет зрачки глаз (стимулирует а1,-адренорецепторы ра­диальной мышцы радужки);
2) усиливает и учащает сокращения сердца (стимулирует β 1-адренорецепторы);
3) облегчает атриовентрикулярную проводимость (стимулирует β 1-адренорецепторы);
4) повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца (стимулирует β 1-адренорецепторы);

ЭПИНЕФРИН ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ (2)
5) суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внут­ренних органов (стимулирует а1- и а2-адренорецепторы);
6) расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц (стимулиру­ет β 2-адренорецепторы);
7) расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки (стимулирует β 2-адренорецепторы);
8) активирует гликогенолиз и вызывает гипергликемию (стиму­лирует β 2-адренорецепторы).
В связи с возбуждением а1- и а2-адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако адреналин возбуждает так­же и β 2-адренорецепторы, поэтому при его действии возможно рас­ширение сосудов.

ЭПИНЕФРИН ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
β 2-Адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину и их возбуждение более продолжительно по сравнению с а-адренорецепторами.
При использовании обычных доз адреналина сначала преобладает его влияние на ос-адренорецепторы - сосуды суживают­ся.
Но после того, как прекращается возбуждение ос-адренорецепторов, действие адреналина на β 2-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение

ЭПИНЕФРИН ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введе­нии адреналина.
Прессорное действие адреналина при однократном внутривен­ном введении кратковременно (минуты), затем артериальное дав­ление быстро снижается, как правило, ниже исходного уровня.
Эта последняя фаза действия адреналина связана с его влиянием на β2 -адренорецепторы сосудов (сосудорасширяющее действие), кото­рое продолжается некоторое время после того, как действие на а-адренорецепторы прекратилось. Затем артериальное давление воз­вращается к исходному

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭПИНЕФРИНА АНТАГОНИЗМ С ГИСТАМИНОМ
ГИСТАМИН
БРОНХОСПАЗМ
↓АД
↑ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ (ОТЕК)
↑ТОНУСА МАТКИ
УГНЕТЕНИЕ ЦНС
АДРЕНАЛИН
УСТРАНЯЕТ
↑АД
↓ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ
УСТРАНЯЕТ ЭТО ДЕЙСТВИЕ
СТИМУЛИРУЕТ ЦНС

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
ЭПИНЕФРИНА
Анафилактический шок - средство выбора (проявляется падением артериального давления, спазмом бронхов).
способность адреналина суживать сосуды, повышать артериальное давление и расслаблять мышцы бронхов.
Ампульный раствор адреналина (0,1%) вводят внут­римышечно; при неэффективности ампульный раствор разводят в 10 раз и 5 мл 0,01% раствора вводят внутривенно медленно
Остановка сердца (интракардиально)
не­сколько мл 0,01% раствора адреналина вводят шприцем с длинной иглой через грудную стенку в полость левого желудочка.
Для усиления и удлинения действия местных анестетиков

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ЭПИНЕФРИНА
При передозировке инсулина (адр повышает содержание глю­козы в крови )
Тяжелый приступ бронхиальной астмы (под кожу, 1ч)
Для расширения зрачка при открытоугольной форме глаукомы
Отек слизистых

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ЭПИНЕФРИНА
Инфаркт миокарда и ишемическая болезнь сердца
Гипертоническая болезнь
Коллапс
Тиреотоксикоз

Фенилэфрин
(мезатон)
Показания:
Для расширения зрачка без влияния на аккомодацию и внутриглазное давление
Для сужения сосудов слизистых и уменьшения отека (отоларингология-риниты)
Хроническая гипотония (per os) (прессорное действие, 0,5-2часа)
Коллапс (п/к, в/м, в/в)
Совместно с местными анестетиками
Α1 -адреномиметик

Мидодрин
(гутрон)
Α1 -адреномиметик
Показания:
Ортостатическая гипотензия (в/м,в/в)
Гипотензивные реакции при изменениях погоды (внутрь)
Самопроизвольное мочеиспускание при нарушении функции сфинктера мочевого пузыря (внутрь)

α2 - адреномиметики
Нафазолин (нафазол-хемофарм,
нафтизмна раствор)
Оксиметазолин (називин, назол)
Клонидин (клофелин)
Метилдопа (допегит)
Гуанфацин (эстурлик)
Тизанидин

Нафазолин
(Нафтизин)
Только местно - риниты
При в/в введении хорошо проходит ГЭБ, вызывает угнетение ЦНС
ПРИМЕНЕНИЕ: при ренитах различной этиологии для снижения отечности слизистых (капли в нос)

Клонидин (Клофелин)
Механизм действия
Стимуляция α2-адренорецепторов в ЦНС→ стимуляция центра вагуса и угнетение сосудодвигательного центра
Стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов - торможение высвобождения нейромедиаторов (АХ, НА, дофамина) и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой)
Синтезирован в качестве средства для лечения ринитов.
Случайно была обнару­жена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией а2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов в продолговатом мозге.

Клонидин (Клофелин)
Основные эффекты
Снижение АД
Анальгезия
Седативный эффект
Снижение силы и частоты сердечных сокращений
Уменьшение продукции внутриглазной жидкости (капли-глаукома)

Клонидин (Клофелин)
Показания
Артериальная гипертензия
Открытоугольная глаукома
Опиатная и алкогольная абстиненция
Обезболивание при ортопедических операциях, родах, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях (эпидурально)

Клонидин (Клофелин)
Побочные эффекты
При резкой отмене возможно развитие гипертонического криза
Повышение АД при резком в/в введении
Брадикардия
Сонливость, усталость
Сухость во рту
Запор

Тизанидин
Механизм действия
Стимуляция α2-адренорецепторовв основном на уровне спинного мозга.
Снижение выброса возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга
Основные эффекты
Центральный миорелаксант – избирательно подавляет полисинаптические механизмы, отвечающие за мышечный гипертонус
Показания
Болезненные спазмы мышц при заболеваниях позвоночника, после хирургических операций
Побочные эффекты
Сонливость, усталость, головокружение
Тревога, расстройства сна галлюцинации
Незначительное снижение или повышение АД
Брадикардия
Сухость во рту
Расстройства жкт

ДОБУТАМИН
Основные эффекты
усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца
Показания
в качестве кардиотонического средства для кратковременного усиления сокращений сердца (в/в инфузионно)
при декомпенсации сердечной деятельности при органических заболеваниях или после хирургического вмешательства
некоторые формы сердечной недостаточности.
β 1-адреномиметик

ДОБУТАМИН
Побочные эффекты
тахикардия,
повышение артериального давления,
эктопические желудочковые аритмии,
тошнота, головная боль, боль в области сердца.
β 1-адреномиметик

Β2-адреномиметики
Сальбутамол, Фенотерол (беротек), Тербутали, - 6 ч
Сальметерол, Формотерол, Кленбутерол – более длительного де-я 12ч
Основные эффекты
расслабляют гладкие мышцы бронхов
снижают тонус и ритмическую сократительную активность миометрия
Расширяют сосуды скелетных мышц, печени, коронарные
Относительно мало влияют на β 1-адренорецепторы сердца.

Β2-адреномиметики
Показания к применению
- для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы;
- в акушерстве:
1)при начинающихся преждевременных родах;
2) при чрезмерно бурной родовой деятельности.
Основные побочные эффекты
- умеренная тахикардия;
- головокружение;
- тремор.

Изопреналин (Изадрин)
Основные эффекты
бронхорасширяющий,
увеличение сердечного выброса и усиление сокращений,
уменьшение периферического сопротивления сосудов (артериальная вазоплегия) → снижение АД → уменьшение наполнения желудочков,
расширение сосудов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек (носа),
β 1 β 2адреномиметик

Изопреналин (Изадрин) (2)
Основные эффекты
повышение потребность миокарда в кислороде,
уменьшение почечного кровотока,
торможение сокращений матки,
не повышает АД и практически не вызывает фибриляции желудочков.
β 1 β 2адреномиметик

Изопреналин (Изадрин) (3)
Показания
Брадиаритмии, атриовентрикулярный блок (сублингвально, п/к, в/м, в/в). -β1
Бронхиальная астма (ингаляционно); как бронхорасширяющее средство при астматических и эмфизематозных бронхитах, пневмосклерозе, бронхографии, бронхоскопии. - β 2
Кардиогенный шок (с пониженным выбросом и высоким периферическим сопротивлением),
Во время кардиохирургических операций при наличии брадикардии на фоне узлового и желудочкового ритма

Изопреналин (Изадрин) (3)
Побочные эффекты
- тахикардия;
- аритмия;
- тремор;
- артериальная гипотензия;
- тошнота, рвота, сухость во рту.

Препараты сложного состава
Бетадрин (дифенгидрамин+нафазолин) - гл. капли
Колдакт Флю Плюс (хлорфенамина малеат+ парацетамол+фенилэфрин гидрохлорид) капсулы
Проксофелин (проксодолол+клофелин) гл. капли
Аскорил экспекторант (сальбутамол+ бромгексин+ гвайфенезин+ментол) сироп
Беродуал (фенотерол+ипратропия бромид) ингал.
Дитек (фенотерол+кромоглициевая кислота) ингал.
Серетид (сальметерол+флютиказол) ингал.

Симпатомиметики
Эфедрина гидрохлорид
Псевдоэфедрин
Амфетамин (фенамин)
Фенилпропаноламин
вещества, которые увеличивают выде­ление норадреналина из окончаний адренергических волокон.

Эфедрин — алкалоид эфедры
Механизм действия
Повышает выброс катехоламинов из пресинаптической мембраны
Угнетает обратный нейрональный захват НА
Ингибирует МАО и КОМТ
Повышает чувствительность адренорецепторов к медиаторам
Прямое стимулирующее действие на адренорецепторы подобное адреналину (слабое)
Действие эфедрина ослабляется при истощении запасов медиа­тора в случае частых введений эфедрина или назначения симпатолитиков

Эфедрин— алкалоид эфедры
Основные эффекты
сужение сосудов,
повышение артериального давления,
расширение бронхов,
торможение перистальтики кишечника,
расширение зрачков,
повышение содержания глюкозы в крови,
стимуляция ЦНС.

Эфедрин
Показания
- бронхиальная астма,
- артериальная гипотензия,
- риниты (местно)
- аллергиические заболевания
- атриовентрикулярный блок
- энурез
(сон становится более поверхностным, облегчается просыпание при появлении позывов на очеиспускание)

Эфедрин
Показания
- отравления снотворными и наркотиками
- нарколепсия
- для расширения зрачка
Побочные эффекты - артериальная гипертензия,
- тахикардия,
- бессоница,
- тремор.

Псевдоэфедрин
По фармакологическим свойствам близок к эфедрину, но менее активен и токсичен.
Показания:
- бронхиальная астма, обструктивный бронхит
- отечность слизистой носа, околоносовых пазух, евстахиевой трубы при рините, синусите, отите и др заболеваниях.

Фенилпропаноламин
Механизм действия
Стимулирут высвобождение норадреналина из нервных окончаний
Возбуждает преимущественно центральные альфа-адренорецепторы Угнетает гипоталамический центр аппетита
Основные эффекты
Снижение аппетита (анорексигенный эффект)
Сосудосуживающее действие
Показания
Для снижение аппетита
Побочные эффекты
Диспептические явления
Обострени е ИБС, гипертонической болезни
Головная боль
Тремор, Психомоторные нарушения
Головокружение, Бессонница
Повышенная возбудимость