Antibiotiki (3)

2. Антистафилококковые пенициллины (изоксазолпенициллины) - оксациллин;
3. Расширенного спектра (аминопенициллины) – ампициллин, амоксициллин;
4. Антисинегнойные (карбоксипенициллины, уреидопенициллины) – карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин;
5. Комбинированные с ингибиторами β-лактамаз – амоксициллин/клавулонат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавулонат, пипероциллин/тазобактам.

Пенициллины (кинетика)
Хорошо проникают в органы и ткани организма, за исключением ГЭБ (лучше при воспалении), внутренних сред глаза, простаты;
Выводятся с мочой;
Наиболее частый ПЭ – аллергия, вплоть до АШ (природные);
Антибиотикоассоциированную диарею чаще вызывает ампициллин;
Нельзя вводить эндолюмбально (по жизненным показаниям возможно бензилпенициллина натриевую соль);
При ПН применяются осторожно (калиевая соль).

Природные пенициллины
Применяются при инфекциях, вызванных стрептококками, менингококками, спирохетами;
Антибиотики выбора при дифтерии, газовой гангрене, лептоспирозе, клещевом боррелиозе (болезнь Лайма);
Резистентность у пневмококков низкая, у гонококков высокая;
Применяют в основном парентерально (бензилпенициллин);
Феноксиметилпенициллин – внутрь (менее активен).

Пролонгированные препараты пенициллина
Суспензии,
Вводятся только в/м, в верхний наружный квадрант ягодицы, при обязательном горизонтальном положении пациента, перед применением необходимо убедиться не находится ли игла в сосуде;
Медленно всасываются;
не создают высоких концентраций;
Экстенциллин действует 3-4 нед, другие (бициллин-3, бициллин-5 не более 14 дней);
Применяются для профилактики и долечивания стрептококковых инфекций и сифилиса.

Антистафилококковые пенициллины (оксациллин)
Активен в отношении пенициллинорезистентного S. аureus;
Не действует на метициллинрезистентный S. аureus, который резистентен также к ко всем другим β-лактамам (цефалоспоринам, карбапенемам), а также часто к макролидам, тетрациклинам, линкозаминам, аминогликозидам, фторхинолонам;
Препаратами выбора при инфекциях вызванных MRSA – ванкомицин и линезолид, мупироцин (местно);
Плохо всасывается при приеме внутрь, применяется в основном парентерально.

Группы риска по MRSA
Люди с ослабленной иммунной системой;
Больные сахарным диабетом;
Люди, использующие инъекционные наркотики;
Пациенты, принимающие хинолоны;
Дети, пожилые люди;
Студенты, проживающие в общежитиях;
Лица, находящиеся или работающие в медицинских учреждениях в течение длительного периода времени;
Люди, которые проводят время в прибрежных водах, на пляжах;
Люди, которые проводят время в замкнутом пространстве с другими людьми.

Принципы лечения стафилококковых инфекций
При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими бета-лактамазы - природные пенициллины.
Если продуцирует бета-лактамазы, но чувствителен к оксациллину - препарат выбора оксациллин или защищенные пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы.
При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение БЛА должно быть исключено. В части случаев активность могут сохранять рифампин, фузидиевая кислота, гликопептиды, линезолид, цефалоспорины V.

Пенициллины с расширенным спектром действия (аминопенициллины)
Действуют также на грам(-) микробы семейства Enterobacteriacae, H. influenzae.
Разрушаются β-лактамазами;
Могут вызвать макулопапулезную (ампициллиновую) сыпь неаллергического генеза, проходит без лечения, без отмены препарата.

Отличительные особенности амоксициллина и ампициллина:
Амоксициллин лучше, чем ампициллин и пенициллин, действует на пневмококки, H. pylori;
Кислотостабилен, имеет в 2-2,5 раза большую биодоступность при приеме п/о;
лучше переносится;
Реже вызывает диарею;
В нижних отделах ЖКТ концентрация амоксициллина низкая – не применяется при кишечных инфекциях (сальмонеллез и др.)
Ампициллин чаще применяют парентерально (только свежеприготовленный раствор).

Особые указания при использовании амоксициллина
1. Плохо распределяется в гнойной мокроте
2. Разрушается пенициллиназой, клебсиеллы, псевдомонады, большинство штаммов стафилококка устойчивы к амоксициллину.
3. Между приемом внутрь амоксициллина и антацидными ЛС (алмагель, маалокс, фосфалюгель и т.п.), препаратами глюкозамина (румалон, хондроксид и т.п.), слабительными ЛС должен быть промежуток 2-3 часа!
4. Уменьшает эффективность пероральных эстроген-содержащих контрацептивов.

Ингибиторозащищенные пенициллины
Комбинация пенициллина и ингибитора β-лактамаз (клавулановой кислоты, сульбактама, тазобактама);
Применяются при устойчивости флоры и периоперационной профилактики в абдоминальной хирургии;
Наиболее мощный – пиперациллин/тазобактам (тазоцин).

Амоксиклав
1. Клавулановая кислота «защищает» амоксициллин от бактериальных β-лактамаз
2. Клавулановая кислота способна влиять на хламидий и легионелл (возбудителей атипичной пневмонии)
3. Снижает эффективность пероральных контрацептивов, повышает риск «кровотечения прорыва»
4. На протяжении всего курса + 5-7 дней после терапии избегать приема алкоголя!

Антисинегнойные пенициллины
Уреидопенициллины более активны в отношении синегнойной палочки;
Разрушаются β-лактамазами;
Ввиду высокой резистентности и отсутствия преимуществ перед другими АБ, практически потеряли свое значение;
По действию на синегнойную палочку :
азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.
При тяжелых инфекциях продолжают использовать комбинированные препараты – тикарциллин/клавулонат, пиперациллин/тазобактам.

Цефалоспорины
Цефалоспорины I поколения
Цефалексин, Цефазолин, Цефадроксил
Действуют преимущественно на грам(+) флору (стафилококки, стрептококки, пневмококки),
Грам(-) микробы к ним резистентны, за исключением Кишечная палочка
и P. mirabilis.
Применяют при инфекциях кожи, мягких тканей, для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии.

Цефалексин, цефадроксил
Применяются п/о;
При стрептококковом фарингите, стрептококковых и стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести;
Не следует использовать при острых отитах и синуситах, т.к. слабо влияют на Гемофильная инфекция и плохо проникают в синусы и среднее ухо.

Цефазолин
Плохо проникает через ГЭБ, выводится с мочой; вводят 2-3 р/сут.
Не эффективен в отношении анаэробов
Возможна положительная проба Кумбса
Возможна ложноположительная проба на глюкозурию
При беременности – только по жизненным показаниям!
При лактации практически не проникает в грудное молоко
Повышает риск кровотечений на фоне пероральных антикоагулянтов (варфарин)

Цефалоспорины II поколения
Цефуроксим, Цефуроксима аксетил, Цефаклор
Более предыдущих влияют на грам(-) флору, прежде Гемофильная инфекция.
Хорошо распределяются (кроме ЦНС),
Выделяются почками;
Применяются при внебольничных инфекциях, для периоперационной профилактики,
Цефуроксим удобен для ступенчатой терапии;
Цефаклор не применяют при
остром среднем отите.

Лоракарбеф
Карбоксилированный аналог цефаклора
Более стабилен, способен создавать действующую концентрацию в среднем ухе
Самое частое побочное действие – диарея (чаще у детей до 12 лет)

Цефалоспорины III поколения
Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефоперазон
Высокая активность в отношении грам(-) флоры,
Не инактивируются большинством β-лактамаз, продуцируемых грам(-) микробами;
Разрушаются β-лактамазами расширенного спектра и класса С;
Цефтазидим, цефпирамид и цефоперазон активны против Синегнойная палочка
Менее активны в отношении стафилококков, но в отношении стрепто- и пневмококков цефотаксим и цефтриаксон превосходят, не разрушаются их β-лактамазами.

Хорошо проникают в ткани, через ГЭБ (кроме цефоперазона),
Выводятся почками и печенью (цефтриаксон, цефоперазон);
Применяются при тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекциях, вызванных грам(-) флорой;
Цефтриаксон не используют при инфекциях ЖВП (псевдохолелитиаз), п/п новорожденным (риск развития ядерной желтухи);
Цефоперазон вызывает гипопротромбинемию, тетурамоподобный синдром.

Цефтриаксон
Самый длительнодействующий ЦС 3 поколения
Повышает риск кровотечения на фоне антиагрегантов (аспирин) и антикоагулянтов (варфарин)
С целью увеличения антианаэробного действия используется вместе с метронидазолом
Выпадает в виде солей желчи.
Может приводить к летальному исходу у новорожденных, получающих кальцийсодержащие растворы.

Цефалоспорины IV поколения
Цефепим (максипим), Цефпиром
Высокоактивен против грам(+) и грам(-), включая Синегнойная палочка;
Более устойчив к действию β-лактамаз;
Цефепим водят в/в (не менее 30 мин) и в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных E. coli);
Применяют при тяжелых нозокомиальных инфекциях, в том числе в ОИТ, у пациентов с нейтропенией.
Цефепим может вызвать судороги!

Цефалоспорины V поколения
Цефтаролин, Цефтобипрол
обладают уникальной для β-лактамов активностью в отношении MRSA.
Активны в отношении широкого спектра грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, S. pneumoniae, E. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов: H. influenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия — БЛРС), некоторых изолятов P. Aeruginosa (кроме цефтаролина).
Показаны при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита, внебольничной пневмонии (цефтаролин)

Назначаются в дозе 2 раза в сутки в виде 60-мин в/в инфузии при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, внебольничной пневмонии (цефтаролин).
Рекомендуемая длительность терапии составляет 7-14 дней.

Карбапенемы
Имипинем, меропенем, эртапенем, дорипенем, фаропенем, биапенем
Самые широкоспекторные β-лактамы;
Не действуют на MRSA, внутриклеточные возбудители;
Не разрушаются большинством β-лактамаз;
Вводятся только парентерально;
Проходят через ГЭБ;
Используют, обычно в виде монотерапии;
При тяжелых инфекциях различной локализации, на фоне иммунодефицитов; при смешанной полирезистентной флоре;
Имипинем не применяется при менингите.

Отличия меропенема от имипинема
Более активен в отношении грам(-) флоры;
Менее активен против стафило- и стрептококков, не действует на Энтерококки
Не разрушается почечной дегидропептидазой I;
Не обладает просудорожной активностью;
Вводится только в/в;
Не применяется при инфекциях костей и суставов, бакэндокардите.

Отличия эртапенема
Не действует на P. aeruginosa и Acinetobacter;
Вводится 1 р/сут в/в в течение 30 мин. или в/м;
Предпочтителен при внебольничных инфекциях.
Карбапенемы мощные индукторы β-лактамаз!

Монобактамы
Азтреонам
Имеет узкий спектр, действует только на грам(-) флору;
Активен в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriacae, P. аeruginosa, в том числе нозокомиальных штаммов, резистентных к аминогликозидам, уреидопенициллинам, цефалоспоринам;
Вводится в/в (струйно) или в/м
Может вызвать желудочковые аритмии!
Может влиять на выполнение потенциально опасных видов деятельности!

Макролиды
I – олеандомицин, эритромицин;
II – рокситромицин (рулид), спирамицин, мидекамицин (макропен), кларитромицин;
III – азитромицин (сумамед).

Макролиды
Нарушают синтез белка;
Обладают противовоспалительным, иммуностимулирующим и мукорегуляторным действием.
Наиболее активны в отношении Гр+кокков и внутриклеточных возбудителей;
Кларитромицин против Н.pylori и M. avium;
Азитромицин против H. Influenzae;
Спирамицин, азитромицин активны в отношении токсоплазм.

Противовоспалительное действие (снижают количество интерлейкинов IL-1,IL-2,IL-8, снижает TNF-альфа, активацию и хемотаксис полиморфонуклеарных лейкоцитов, а также увеличивают количество IL-10 (противовоспалительного цитокина), повышает фагоцитоз и усиливает активность клеток-киллеров)
Ослабление бронхиальной гиперчувствительности у больных астмой
Бронхолитический эффект
Подавление образования слизи

Постантибиотический эффект
Постантибиотический эффект - это персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом
Fuursted K., Knudsen J.D., Petersen M.B., et al. Comparative study of bactericidal activities, postantibiotic
effects and effects on bacterial virulence of penicillin G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae.
Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41: 781-784.
Общее антибактериальное действие препарата усиливается и
пролонгируется.

Фармакокинетика
Применяются внутрь, в/в, местно;
Тканевые антибиотики, создают высокие концентрации в тканях и органах, в том числе внутриклеточно;
для II и III поколения характерна энтерогепатическая циркуляция;
угнетают микросомальные ферменты печени:
1) Слабо – спирамицин, джозамицин, мидекамицин;
2) Средне – кларитромицин, рокситромицин, азитромицин;
3) Сильно – эритромицин.
При печеночной недостаточности – коррекция дозы, кроме азитромицина, кларитромицина.

Побочные эффекты
Диспепсия;
Повышение уровня печеночных трансаминаз;
Нейротоксичность;
Удлинение интервала QT;
Флебиты, тромбофлебиты (при в/в введении);
Повышение риска летального исхода у лиц с ИБС на фоне приема кларитромицина,
Психические нарушения (кларитромицин),
Ототоксичность (азитромицин)

Низкий риск развития
побочных эффектов
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Тошнота
Понос
Боли в животе
Головная боль
Сыпь
Диспепсия
Нарушение вкуса
Частота развития побочных эффектов (%)
Coles SJ, Macklin JM, Humphreys JM. In: Scientific posters presented at the international conference on the
macrolides, azalides and streptogramins. Lisbon, Portugal - January 1996; Poster No. 14.05: VI/8-9.