Введение в физиологию эндокринной системы

Общие аспекты эндокринной функции
Классификация гормонов
Синтез, секреция, транспорт гормонов
Гормональные рецепторы и гормональные эффекты
Регуляция уровня гормонов
Тканевые гормоны

1. Общие аспекты эндокринной функции

Примеры механизмов гуморальной регуляции – регуляции функций биологически активными веществами через жидкие среды
аутокринный,
паракринный,
эндокринный (телекринный),
нейрокринный
1
2
4
3

Эндокринная система (ЭС)
изолированные железы и
гормон-секретирующими клетками многих органов (диффузная ЭС)
выделяют химические первичные мессенджеры - гормоны

ЭС представлена железами и гормон-секретирующими клетками многих органов (мозг, сердце кишечник, легкие, желудок и др.)
Эндокринные железы
нет выводных протоков
густая капиллярная сеть
секрет выделяется в кровоток → к тканям-мишеням
Эндокринные клетки
выделяют гормоны (г.) в окружающую ткань
г. диффундируют в кровь→ к тканям-мишеням

Эндокринная система (ЭС) – система секреторных элементов в организме, выделяющих сигнальные регуляторные молекулы (вещества), обеспечивающие гомеостаз в меняющихся условиях поступления нутриентов, воды, минералов, а также физических и др. факторов окружающей среды.
«Классические» эндокринные типы клеток, сгруппированные в железы (гипофиз, щитовидная железа, надпочечники, гонады, паращитовидные железы, островки поджелудочной железы) или диффузно расположенные в ткнаях и органах (ЖКТр и пр.)
Неэндокринные типы клеток (потенциально все органы и ткани могут выполнять секреторную функцию, напр., миокард секретирует натрийуретический пептид, эндотелий – оксид азота и др.)

Гормон-продуцирующие клетки (ткани, органы):
почки –
эритропоэтин; 1,25 дигидроксикальциферол (кальцтриол),
сердце –
натрийуретический пептид;
эндотелий сосудов –
эндотелин, оксид азота;
лимфоциты, моноциты, макрофаги –
интерлейкины, интерфероны;
тромбоциты –
факторы роста;
жировые клетки –
лептин;
плацентарные клетки –
практически все известные гормоны
печень:
25-гидроксикальциферол (кальцдиол), соматомедины,
кожа:
кальциферол (витамин D3),
желудочно-кишечный тракт
гастроинтестинальные гормоны

Функции эндокринной системы – регуляция основных физиологических процессов в организме:
клеточной пролиферации и дифференциации,
процессов роста и созревания организма,
поддержание массы тела и его состава,
репродуктивной функции,
поведения,
метаболизма веществ и энергии (продукция энергии, ее накопление и утилизация),
деятельности внутренних органов.

Гормоны – это сигнальные молекулы (первичные мессенджеры), которые
запускают каскад внутриклеточных реакций с участием других сигнальных молекул клетки-мишени и/или
активируют генетический аппарат клетки
Гормоны выделяются из железы и поступают
в кровоток (эндокрины) и далее клеткам-мишеням,
в межлеточное пространство и путем местной диффузии (паракрины, аутокрины) к клеткам-мишеням.

Гормональные рецепторы – большие белки или гликопротеины
располагаются на клеточной мембране, в ядре, на митохондриях и, возможно, других органеллах клетки,
обладают аффинностью (сродством) к гормону и
в результате образования гормон-рецепторного комплекса запускают
реакции клетки-мишени и ее конечные биологические эффекты.

Функции ЭС тесно связаны с
иммунной системой (ИС) и
нервной системой (НС)
ИС отвечает на чужеродные агенты посредством химических мессенджеров:
цитокинов (напр., интерлейкинов, интерферронов) и комплекса рецепторных механизмов
ИС регулируется рядом гормонов (напр., АКТГ)
НС и ЭС работают совместно и частично их функции перекрывают друг друга

Механизмы действия на эффекторные клетки в нервной и эндокринной системах
(a) нейрон – нейротрансмиттер – клетка-мишень
(b) эндокринная клетка секретирует гормон в кровь - гормон связывается с клеткой-мишенью, расположенной вдали от железистой клетки
нервная система
эндокринная система
кровоток
нейрон
нервный импульс
нейротрансмиттер
клетки-мишени
эндокринные
клетки

2. Классификация гормонов

Три биохимических класса гормонов
Стероидные гормоны (половые, кортикостероиды, активные метаболиты витамина Д)
Белково-пептидные гормоны (гипоталамо-гипофизарные, паращитовидные, поджелудочные и др.)
Производные аминокислот (тиреоидные гормоны, катехоламины)
? Компоненты свободных жирных кислот (эйкосаноиды, ретиноиды)

Стероиды и стероидные производные:
альдостерон, кальцтриол, минерало- и глюкокортикоиды, эстрогены, андрогены, прогестерон
Производные белков
олигопептиды (3-10 аминокислот):
ангиотензин-II, АДГ, ГТРГ, окситоцин, ТТРГ
полипептиды (14-199 аминокислот):
АКТГ, атриопептид, кальцитонин, КТРГ, глюкагон, гормон роста, ГРРГ, инсулин, паратгормон, пролактин, соматостатин
гликопротеины (92; 112-118 аминокислот в цепи):
ФСГ, ЧХГТ, ингибин, ЛГ, ТТГ
Производные аминокислот
производные тирозина:допамин, А, НА, Т3 и Т4
производные триптофана – серотонин, мелатонин
производные гистидина - гистамин

Стероидные гормоны (половые, кортикостероиды, активные метаболиты витамина Д)
производные холестерола
содержат циклопентанопергидрофенантреновое кольцо,
жирорастворимы (липофильны)
легко проникают через клеточные мембраны,
имеют внутриклеточные и мембранные (не все гормоны) рецепторы
действуют через геном клетки
не накапливаются в эндокринных железах
легко покидают клетку вследствие липофильности,
неполярные, плохо растворимы в плазме (гидрофобны) –
циркулируют в крови в связанном с белком состоянии,
возможна пероральная гормонзаместительная терапия

Химическая структура стероидных гормонов
Три циклогексиловых кольца и
одно циклопенталовое кольцо

Белково-пептидные гормоны (гипоталамо-гипофизарные, паращитовидные, поджелудочные и др.)
синтезируются из прегормонов и препрогормонов в процессе белкового синтеза на рибосомах
липофобны
не проходят свободно через клеточные мембраны
обычно имеют мембранные рецепторы
запасаются в клетке в мембран-связанных гранулах, секретируются из клетки путем экзоцитоза.
поляризованы, гидрофильны
легко растворимы в плазме, часто циркулируют в крови в свободном виде.
невозможна пероральная гормонзаместительная терапия
разрушаются ферментами ЖКТр

Аминокислотные гормоны (тиреоидные гормоны, катехоламины)
тиреоидные - проникают через мембраны клеток,
с участием переносчиков для Т3 и Т4
The Optimal Treatment for Hypothyroidism. Kent Holtorf, 2013
накапливаются в железе – Т3, Т4
тиреоидные гормоны, имея большое время полувыведения (до 24 часов) могут регулироваться перорально (для КА – из-за короткого времени полувыведения это мало эфективно).
катехоламины – не проникают через мембраны,
имеют
внутриклеточные рецепторы (тироидные гормоны) и
мембранные рецепторы (катехоламины),
транспортируются
в связанном с белками состоянии (тиреоидные),
в свободном или слабо связанном с белками виде (катехоламины),

Эйкозаноиды и ретиноиды
группа в-в с гормоноподобным действием
производные полиненасыщенных жирных кислот
наиболее важны простагландины, лейкотриены, тромбоксаны,
быстро удаляются из кровотока и действуют через ряд паракринных и аутокринных механизмов,
эйкозаноиды служат медиаторами эффектов гормонов,
ретиноиды играют важную роль в регуляции эффектов ядерных рецепторов.

3. Синтез, секреция, транспорт гормонов

Синтез и секреция пептидов
Синтез
Рибососмы и ЭР
неактивные препогормоны → прогормоны
комплекс Гольджи - упаковка в везикулы и транспорт Г.
Секреция
путем экзоцитоза в результате ряда процессов:
↑ Са++ в цитоплазме (деполяризация)
стимуляции клеточных рецепторов (↑цАМФ) – активация ПК –
секреция гормона
Синтез
Упаковка
Накопление
Секреция

Синтез стероидов (стероидогенез)
холестерин – прекурсор большинства стероидных гормонов
синтезируется в печени из ацетил-КоА (80%)
поступает с пищей (20%)
конечные продукты стероидогенеза различаются по функциональным группам, прикрепленным к четырем кольцам
Содержит
три циклогексиловых и
одно циклопентиловое кольцо

Конверсия холестерола в прегнолон и прогестерон (на митохондриях многих типов клеток)
Гидроксилирование
зависит от типа ферментов в клетке (монооксигеназы - гидроксилазы) – кортизол, альдостерон, половые гормоны

Накопление стероидов в секреторной клетке незначительно
эстерифицированный холестерол в виде липидных капель, служащих прогормонами.
Секреция
стероиды выделяются в кровоток путем простой диффузии

Синтез и секреция катехоламинов (КА) и тиреоидных гормонов
Катехоламины
синтез из тирозина в хромаффиных клетках надпочечников и других органов и тканей
накопление в хромаффинных гранулах
секреция – путем экзоцитоза
Тироидные гормоны
синтез из двух иодированных остатков тирозина в тироидных фолликулярных клетках – иодтиронины
накопление в фолликуле (не в клетке) в форме тироглобулина (гликопротеидный прекурсор) и хранение - в течение недель
секреция
эндоцитоз в секреторную клетку
простая диффузия – в кровь

Транспорт гормонов:
в свободной* форме
большая часть белково-пептидных гормонов и моноамины (КА) в силу своей гидрофильности
в связанной** с белками форме
стероидные и тиреоидные гормоны:
↓уровня свободного гормона - ↑высвобождения гормона из связанной с белком формы
*свободная форма – биологически активная форма
**связанные гормоны – это
а) «депо», защищающее организм от резких падений уровня,
б) облегчение транспорта в плазме нерастворимых форм гормонов.

Транспортный
Белок
Свободный
Гормон (гидрофильный)
Связанный
Гормон (гидрофобный)
Кровоток
Гидрофильный
гормон
мембранный
рецептор
Клетка-
мишень
Гидрофобный
гормон
Ядерный
Рецептор
Тканевая жидкость
Активация
вторичного
мессенджера

Соотношение между свободными и связанными гормонами
секреция
гормона
рецепторы клетки-мишени
к гормону
связанный гормон
эндокринная клетка
своб. гормон
биологические эффекты клетки-мишени

4. Гормональные рецепторы и гормональные эффекты

Механизм действия*
Гормон-рецепторные взаимодействия
↓
биологические эффекты:
изменение метаболической активности клетки,
ионный транспорт,
стимуляция транскрипции молекулярных комплексов,
активация внутриклеточных протеинкиназ (ПК)
*В отличие от нейротрансмиссии (эффекты через миллисекунды) эндокринные эффекты могут развиваться в течение часов и дней.

Гормональные рецепторы
распознавание специфических гормонов и передача сигнала в клетку,
специфичны к конкретному гормону,
обеспечивают эффекты гормонов,
располагаются на поверхности клетки или внутри ее,
ответ Р. на клетке-мишени зависит от:
числа рецепторов
2000 - 100 000 рецепторов у одной клетки,
их аффинности к гормону
возможно повреждение рецепторов антителами

Два типа гормон-рецепторных взаимодействий:
А) поверхностные (мембранные) рецепторы – эффект с участием вторичных мессенджеров
В) внутриклеточные (ядерные, плазматические) рецепторы – эффект через активацию генетического аппарата

Функциональные компоненты мембранного рецептора
Домен узнавания - в N-концевой части полипептидной цепи на внешней стороне клеточной мембраны;
рецепторная функция – связь с лигандом
Трансмембранный домен – полипептидная цепь/цепи
формирует мембранную пору или ионный канал или
меняя свою конформацию вызывает внутриклеточное воздействие
Цитоплазматический домен
сопрягает узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом (напр., активация протеинкиназ (ПК).
1
2
3

Последовательная активации рецептора
Связывание с лигандом
Димеризация рецептора
Активированный рецептор, взаимодействующий в внутриклеточными эффекторами (мишенями – как правило протеинкиназами)
2
1
3
Связывание
лиганда
Димеризация
активированный
рецептор
сайт
взаимодействия
с эффектором

Два класса мембранных рецепторов по механизму реализации клеточного эффекта
метаботропные Р. (МР)
связаны с G-белками и/или ферментами
все МР связаны с системами внутриклеточных посредников –вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, Са++, ИФ3, ДАГ, NO и др.) и
Г+Р → запуск каскада биохимических реакций и изменение функционального состояния клетки через изменение активности внутриклеточных протеинкиназ (ПК)
ионотропные – мембранные ионные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом (гормоном),
ионные токи – изменения МП, изменения внутриклеточной концентрации ионов,
активация систем внутриклеточных посредников
биологические эффекты клетки

Метаботропные и ионотропные рецепторы

Метаботропные рецепторы
Ферментсвязанные Р.
цитозольный домен – с ферментативной активностью или связан с ферментом
один трансмембранный сегмент
Р., связанные с G-белками
7 трансмембранных доменов
6 классов (A-F,1-6)

1а. Метаботропные рецепторы, обладающие каталитической активностью/фермент связанные рецепторы – каталитические рецепторы
ферментативная активность внутриклеточного домена или Р. связан с ферментом
гуанилатциклаза,
тирозинкиназа и др.
лиганд + рецептор → активация внутриклеточного домена Р,
это Р. для СТГ, инсулина, пролактина, атриопептида, интерлейкинов, ростовых факторов, интерферонов

Метаботропные рецепторы, связанные с G-белками
Г+Р → активация G-белка → взаимодействие с белками мембраны: аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстераза, цГМФ, Nа+-каналы, К+-каналы
Образование/активация вторичных мессенджеров
передача сигнала на внутриклеточные белки и развитие биологических эффектов клетки

Рецепторы, связанные с G-белком
белки, 7 плотно упакованных спиральных цепей, связаны с G-протеином (связан с GTP),
G-белок - α, β, γ-цепи,
активируют цепь событий через АЦ или фосфолипазу С
АЦ пути (↑или↓цАМФ) Путь фосфолипазы С

Путь через АЦ - цАМФ как вторичный мессенджер
Г+Р – активация G-белка - активация АЦ
АЦ – продукция цАМФ
цАМФ активирует ПК
ПК – фосфорилирование ферментов или других фелков в цитоплазме
Активированные ферменты – катализируют метаболические реакции клетки
1
2
3
4
5

Путь фосфолипазы С - диацилглицерол и инозитолтрифосфат как вторичные мессенджеры
Г+Р – активация Gq белка (E из реакции GTP→ GDF)
Gq-белок активирует мембранные фосфолипазы (ФЛС/PLc)
ФЛС (PLC) катализ распада мембранных фосфолипидов PIP2
PIP2 → DAG + IP3
Диацилглицерол (DAG) активирует PKC→
фосфорилирование серина и треонина в белках клетки
повышение их активности
Инозитолтрифосфат (IP3) - активация Са++/кальмодулин зависимой киназы
поступление Са++ из ЭР
открытие ионных каналов
кофактор ферментов
связывается с кальмодулином, активирующим ПК
ПК – разнообразные метаболические эффекты в клетке

Гормон
рецептор
Диацилглицерол, ДАГ
АДГ
ТТГ
ЛРГ
Окситоцин
КА
Гладкий ЭР
активация
фермента
фосфолипид
ГТФ
G-белок
фосфолипаза
Са++
управляемый
ионный канал
ИР3
управляемый
Са++ канал
ГДФ
+ РО4
Метаболические
эффекты
Активация ПК
Активация ПК
кальмодулин

Ионотропные/каналообразующие рецепторы – сопряженные с ионными каналами
интегральные олигомерные белки
две субъединицы
для связывания сигнальной молекулы и
центральный ионный канал
лиганд + рецептор →
открытие ионного канала на мембране – биологические эффекты
нейромедиаторы и др. БАВ (ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глутамат)

Конформационные состояния ионотропного рецептора
1)свободный рецептор
2)конформационные изменения
рецептор связан с лигандом -
ионный канал претерпевает конформационные изменения
3) ионный канал открыт
4) освобождение от лиганда

Внутриклеточные рецепторы
для жирорастворимых стероидных гормонов и для тиреоидных гормонов
гормоны взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами
Г-р- комплексы активируют/ингибируют механизмы активности генов в клеточном ядре
как результат – изменение продукции РНК и белкового синтеза

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов
3 функциональные области
домен узнавания и связывания гормона
на С-концевом участке полипептидной цепи
домен связывания ДНК
центральная часть рецептора
регуляторный домен - вариабельная часть
домен связывания с другими белками, участвующими в регуляции транскрипции на N-концевом участке

Рецепторы к
стероидным
гормонам
Полипептиды с атомом Zn
В цитоплазме связаны с белком теплового шока (hsp)*- шапероном
ГР комплекс
→ отделение hsp →
доступность ДНК-связывающего участка
диффузия ГР комплекса в ядро
активация транскрипции белков (первичный ответ)
активация других генов и развитие вторичного ответа
Hsp – из класса шаперонов (восстановление третичной структуры повреждённых белков, образование и диссоциация белковых комплексов)

Регуляция количества мембранных рецепторов
подчиняется закону доза-эффект
Чувствительность ткани-мишени – это концентрация Г., которая дает 50% максимального эффекта
Если концентрация Г. меньше, чем необходимо для 50% макс. эффекта →↑чувствительности клетки к Г. (сенситизация)
механизм повышающей регуляции
↑ синтеза рецепторов и их количества на мембране
↑афинности Р. к Г.
Если концентрация Г. достаточна для 50% макс. ответа ткани-мишени → ↓ чувствительности мембраны к гормону (десенситизация)
механизм понижающей регуляции -
↓количества рецепторов на плазматической мембране
эндоцитоз (интернализация) Р.
↓аффинности рецептора к Г.

Регуляция чувствительности клеток-мишеней
Повышающая
регуляция (сенситизация)
Понижающая
регуляция
(десенситизация)
низкая плотность
рецепторов -
слабый ответ
повышение плотности
рецепторов -
повышение
чувствительности
усиление ответа
высокая плотность
рецепторов -
сильный ответ
понижение плотности
рецепторов -
понижение
чувствительности
ослабление ответа

5. РЕГУЛЯЦИЯ УРОВНЯ ГОРМОНОВ

Межгормональные взаимодействия
Синергические эффекты (ФСГ и тестостерон) – совместный эффект
Пермиссивный (разрешающий) эффект (облегчение эффекта другого гормона) – эстрогена –прогестерон
Антагонистические эффекты (инсулин- глюкагон)

Типы регуляции гормональной секреции
По механизму обратной связи
Нейрональный контроль
Хронотропный контроль

Регуляция секреции гормонов:
1. Контроль по механизму обратной связи: гормон- гормон, субстрат-гормон, минерал-гормон
отрицательная обратная связь (наиболее частая) – направлена на снижение секреции,
положительная обратная связь (наименее частая) – усиление секреции гормона
Обратная связь
прямая связь

Положительная обратная связь
Напр., во время поздней фолликулярной и овуляторной фазы менструального цикла высокие уровни эстрадиола вызывают выделение гипоталамического гормона и тропных гормонов, результат – выброс гипофизарных гормонов, в середине цикла.
отр. обратная связь полож. обратная связь

Регуляция секреции гормонов:
2. Нейрональный контроль секреции гормонов
при участии нейронов, синтезирующих соответствующие медиаторы:
адренергический,
холинергический,
допаминергический,
серотонинергический,
эндорфинергический,
ГАМК-ергический.

3. Хронотропный контроль (изменение секреции во времени):
осцилляторный,
пульсаторный (0,5 – 2-часовой период),
суточный, сон-бодрствование ритмы,
менструальные ритмы,
сезонные ритмы, ритмы развития.
Суточный ритм
секреции СТГ

6. ДИФФУЗНАЯ ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА. ТКАНЕВЫЕ ГОРМОНЫ

Диффузная эндокринная система — отдел эндокринной системы, представленный рассеянными в различных органах эндокринными клетками, продуцирующими агландулярные гормоны (пептиды, за исключением кальцитриола).

Деление сигнальных веществ по месту синтеза - лишь попытка их систематизации:
напр.,
почти все пептидные Г. могут синтезироваться не только в периферических тканях, но и в ЦНС, АНС и иммунными клетками;
яичко, надпочечники, железистые клетки ЖКТ и нервные клетки АНС могут синтезировать также те пептиды, которые сначала были обнаружены в нервной системе и получили, таким образом, название нейропептиды.

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система
Во всех орган органах ЖКТ имеются диффузно расположенные эндокринные клетки.
Продуцируемые сигнальные вещества:
Гастрин
Холецистокинин
Секретин
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП)
Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП)
Мотилин
Соматостатин
Энкефалин
Тахикинин
Грелин
Двенадцатиперстная кишка вырабатывает также аренторин (регулирующее аппетит вещество).

Предсердия сердца
предсердный натрийуретический гормон
Почки
Эритропоэтин
Стероид кальцитриол
Ренин (принадлежит к системам, активирующим гормоны)
Печень
ангиотензиноген,
соматомедины
инсулиноподобные факторы роста ИФР-1 и ИФР-2.
Нервная система
Гипоталамус производит рилизинг- и ингибирующие гормоны
Эпифиз из серотонина производит мелатонин.
Вилочковая железа (тимус)
тимозин.

Другие гормонопродуцирующие ткани и рассеянные эндокринные клетки
C-клетки щитовидной железы
Кальцитонин
Эпителий лёгких
Почти все нейропептиды
Жировые клетки
Лептин
Иммунная система
Гормоны вилочковой железы
Цитокины
Тканевые гормоны, или медиаторы
Эйкозаноиды
Гистамин
Серотонин
Брадикинин

Схемы внутриклеточного сигналинга по А.Г.Камкину (2012)
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Принцип работы гетеротримерных ГТФ-связывающих белков (гетеротримерных G-белков).
Обозначения: R - рецептор, L - лиганд, Е - эффекторный белок

Примеры путей сигнальной трансдукции через гетеротримерные G-белки

Основные принципы активации протеинкиназы А, протеинкиназы G и протеинкиназы С.
Обозначения: R - рецептор, L - лиганд

цAMФ-зависимая протеинкиназа А и мишени.

Индуцированная лигандами (гормонами) активация и ингибирование аденилатциклазы.
А - принципиальный механизм.
Б - механизм применительно к конкретным гормонам

Сигнальные пути диацилглицерол / инозитол-1,4,5-трифосфат

Сигнальные пути арахидоновой кислоты.
Обозначения: ПГ - простагландин, ЛГ - лейкотриен, ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеноат, ГЭТЕ - гидроксиэйкозатетраеноат, ЭПР - эндоплазматический ретикулум

Кальмодулин.
А - кальмодулин без кальция. Б - связывание кальция с кальмодулином и пептидной мишенью. В - схема связывания.
Обозначения: EF - Са2+-связывающие домены кальмодулина

Регуляция генной транскрипции с помощью CREB (сАМР response element binding protein) через увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата