Ювенільний ідіопатичний артрит

Ювенільний ідіопатичний артрит - це захворювання з хронічним системним ураженням сполучної тканини, невизначеної етіології із складним автоімунним патогенезом, яке проявляється прогресуючими змінами переважно у синовіальних суглобах по типу ерозивно-деструктивного поліартриту, але нерідко з позасуглобовими проблемами

АКТУАЛЬНІСТЬ ЮІА
Захворювання зустрічається нерідко, за даними дитячого ревмокардіолога в нашій області щорічно реєструється до 25 нових випадків серед дітей різних вікових періодів,
в Україні -491, в 2017 році - 0,36 випадків на 1000 дітей до 16 р.
За данимим ВООЗ хворіє 0,5 – 5% населення, на дитячий вік припадає до 5%
Набуває хронічного перебігу, приводить до інвалідизації, а то і смерті дитини. У 30 - 50 % хворих на ювенільний артрит розвивається інвалідність після 3 - 5 років хвороби. Розвиток інвалідності серед дітей, хворих на ювенільний артрит, та зниження працездатності в дорослому віці є найважливішим соціально-економічним наслідком цього захворювання.
Близько 25% - важкий та середньоважкий перебіг.
10% - потребуютиь стороньої допомоги в побуті.
Захворювання формується переважно на генетично підготовленому грунті, причому у дітей з типом системи HLA - B 27 – B 6; відмічено більш важкий перебіг, переважно серопозитивний варіант захворювання

Етіологія, патогенез і патоморфологія
вивчені недостатньо, однак існують підстави для припущення такої схеми:
1) пусковими факторами ЮІА є: переохолодження (частіше навесні і восени), гіперінсоляція, бактеріальна, а можливо і вірусна інфекція на фоні спадкової схильності. Стан дитини відіграє важливу роль у виникненні ЮІА, тому загальнооздоровчі заходи необхідно вважати найважливішими у профілактиці цього захворювання;
2) стрептокок, стафілокок, їх L-форми, віруси, мікоплазми можуть викликати порушення імунного гомеостазу, відіграючи роль екзогенних антигенів (АГ);
3) порушуються гуморальні і клітинні ланки імунітету, АГ циркулюють у надлишку, під їх впливом утворюються аутоантигени, посилюються імунні й автоімунні процеси, особливо пов'язані з ІgG, виникають дефекти клітинного імунітету (зниження бластотрансформації лімфоцитів), утворюються антитіла до власного гамма-глобуліну;
4) імунологічні реакції призводять до патологічних змін, перш за все, в суглобах, що чітко проявляється в клініці у вигляді рентгенологічних змін.

ПАТОГЕНЕЗ
Мішень –синовіальна оболонка → хронічне запалення: активація та проліферація макрофагів,
Т- і В-лімфоцитів → виділення медіаторів запалення : цитокінів, факторів росту → синтез антицитрулінових антитіл, формування іммуних комплексів → прогресія сполучної тканини з виділенням протеолітичних ферментів → активацією циклооксигенази-2 та → підвищенням синтезу простогландинів, → активацією остеокластів з послідуючою деструкцією кісткової тканини

КЛІНІЧНІ ОЗНАКИ ЮІА
- артрит одного чи більше суглобів понад 6 неділь; з перевагою ранкової скутості;
- поширення артритів після ураження першого;
- симетричність ураження дрібних суглобів;
- синовіїти, бурсити;
- формування контрактур суглобів;
- розвиток м'язової атрофії;
- ураження очей;
до 10% є першою ознакою хвороби

ПАРАКЛІНІЧНІ КРИТЕРІЇ ЮІА
Радіологічні:
- остеопороз, дрібнокістозна перебудова кісткової структури епіфізів;
- звуження суглобових щілин, кісткові ерозії, анкілози;
- порушення росту кісток;
- ураження шийного відділу хребта;
Лабораторні:
- позитивний ревматоїдний фактор;
- позитивні дані біопсії синовіальної оболонки;
- підвищення рівня антитіл до циклічного цитрулінового пептиду(А CCP)
– визначення антинуклеарних антитіл (ANA) у підвищеному титрі

РАДІОЛОЛОГІЧНІ СТАДІЇ
Стадія Іа: Кісткові елементи суглобів без змін, набряк периартикулярних м’яких тканин
Стадія Іб: Початковий остеопороз у ділянці суглоба
Стадія ІІ: Звуження порожнини суглоба та початкова субкортикальна деструкція кісток (узури та кісти)
Стадія ІІІ: Руйнування суглобу без анкілозу
Стадія IV: Фаза репарації без руйнування суглоба із склерозуванням, анкілостозами, а також утворенням остеофітів

Особливості ЮІА
часті ураження колінних суглобів, шийного відділу хребта, нижньощелепних суглобів;
відносно рідке втягнення в патологічний процес дрібних суглобів кистей;
частіша, ніж у дорослих, асиметрія ураження суглобів;

Для проведення оцінки активності захворювання можна використовувати психометричну шкалу Лайкерта [Likert scale, 5]
1. Загальна оцінка активності захворювання у дитини з ЮІА лікарем проводиться з урахуванням суб'єктивного сприйняття лікарем стану пацієнта [як підсумок загального стану, даних лабораторних та інструментальних обстежень].
2. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками є суб'єктивним відображенням на шкалі підсумку загального стану самого пацієнта або його батьків [самопочуття, рухової активності, відношення до оточуючого світу тощо].

Шкала активності JADAS
В педіатричній практиці використовують шкалу активності JADAS3 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) ,
обраховується за допомогою трьох клінічних показників:
JADAS3 = КАС + ЗОП + ЗОЛ,
КАС — кількість суглобів з активним артритом; ЗОП— загальна оцінка батьками/пацієнтом; ЗОЛ— загальна оцінка лікарем

Хворобомодифікуючі протиревматоїдні препарати (ХМПП)
Метотрексат (Ревматекс та Фолекс)
Азатіоприн (Імунар)
Циклоспорин (Неорал та Сандімун)
Циклофосфамід (Цитоксан та Неозар)
Гидроксихлорокин (Плаквенил)
Лефдюномід (Арава) - ефективний у дорослих, однак у дитячій практиці не дозволений
Сульфасалазин (Азульфідин)

Базисні препарати - клас І
1- хворобомодифікуючі протиревматоїдні препарати (ХМПП) – зменшують та запобігають руйнуванню суглобів, зберігають їх функцію, зменшують витрати на лікування та підтримують активність пацієнтів:
- цитостатики метотрексат – 10-15 мг/м² щотижнево, довготривало п/ш чи внутрішньо,
циклофосфамід 1 мг/кг добу,
імуран (азатіоприн) 1 мг/кг добу в 3 прийоми,
хлорбутин (лейкеран) 0,05 – 0,1 мг/кг ввечері , ефективний при швидкопрогресуючому перебігу з високою активністю процесу

Біологічні агенти (модифікуючі біологічну реакцію)
Десять років тому був застосований новий метод лікування, який назвали біологічним. Це сама нова група препаратів, які є найбільш перспективними у лікуванні ЮІА, особливо при відсутності ефекту від хворобомодифікуючих середників.
Вони впливають на особливі компоненти іммуної системи, які мають ведучу дію в генезі захворювання. Біологічі агенти можуть суттєво уповільнювати прогрес патологічного процесу.
Як правило, при лікуванні доцільно поєднувати біологічний агент з 1 чи 2 хворобомодифікуючими препаратами, за звичай це метотрексат. Що дозволяє зменшити їх дози, а тим самим і зменшити ризик побічних ефектів.
До складу біологічних агентів входять:
Ембрел
Хумира
Актемра
Оренція
Ремікад
Ритуксан

Інгібування TNF-α
Уперше почали використовувати інгібітори TNF-α (фактора некрозу пухлин α), ефективність яких була продемонстрована у хворих на поліартикулярний ЮІА.
TNF-α – цитокін, який бере участь у системному запальному процесі, включаючи індукцію синтезу IL-1 (інтерлейкіну 1), IL-6, TNF-α, збільшення рухливості лейкоцитів, збільшення проникливості судин мікроциркуляторного русла, посилення процесів апоптозу, що запускає каскад запальних процесів, які відіграють основну роль при ревматичному запаленні.

Блокування TNF-α
У світі схваленими для лікування хворих на ідіопатичний артрит є химерні моноклональні антитіла до TNF-α (інфліксимаб),
повністю людські рекомбінантні моноклональні антитіла до TNF-α (адалімумаб і толімумаб) та
гібридний білок, який складається з двох рецепторів розчинного рецептора TNF-α (етанерцепт). Етанерцепт зв’язується з молекулою TNF-α, блокуючи її подальшу взаємодію з рецептором на поверхні клітин.

ЕНБРЕЛ (Етанерцепт)
в основному використовується і є ефективним у хворих із поліартритом.
Першим історичним дослідженням його ефективності була робота, опублікована у 2000 р. Даніелом Ловелом.
На сьогодні опубліковані результати досліджень, у яких етанерцепт показав свою ефективність у хворих на олігоартрит, ентезит-артрит, псоріатичний артрит
Інтервали використання для етанерцепту – 3-7 днів, в дозі 0,4 мг/кг

ЕНБРЕЛ (Етанерцепт)
Энбрел 25мг №4
10,000.00 грн.

Адалімумаб (Хуміра)
Адалімумаб – це людські моноклональні анти-TNF-α-антитіла, які зв’язують TNF-α в організмі та запобігають зв’язуванню TNF-α з його рецептором і появі подальшого цитокін-опосередкованого запального процесу.
Адалімумаб дозволений для лікування хворих на поліартикулярний ЮІА, старших 4-х років, як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом. Це єдиний інгібітор TNF-α, дозволений для лікування ЮІА в Україні з 2010 року.
Адалімумаб ефективний при лікуванні поліартикулярного ЮІА
рекомендують використовувати препарат у дозі 20 мг кожні два тижні у дітей із масою тіла менше 30 кг.
У дітей із масою тіла більше 30 кг рекомендують використовувати дозу 40 мг кожні два тижні
Адалімумаб виявився ефективним при лікуванні хронічного рецидивуючого переднього увеїту, який виявляють майже у 20% хворих на олігоартикулярний ЮІА, а також при проведенні терапії серонегативного поліартриту, псоріатичного артриту

Хумира 40 мг/0.8 мл флакон розчин для інєкцій 34.866.95 грн

Інгібування IL-1
ІL-1β – це прозапальний цитокін, який виробляється моноцитами/макрофагами й дендритними клітинами. Відомо, що IL-1β діє на кістковий мозок та стимулює гранулоцитопоез, що проявляється нейтрофільозом у периферичній крові.
Вплив на рецептори до ІL-1β у головному мозку активує терморегуляцію в гіпоталамусі, що викликає гарячку. IL-1β діє на свої рецептори на клітинах ендотелію, що може спричинити висипку у хворих на системний ЮРА, а також стимулює вироблення IL6.
Цілком обґрунтованим є твердження, що ІL-1β – основний медіатор запального каскаду у хворих на системний ЮІА. Цей цитокін є мішенню в лікуванні системного ЮІА.
У світі існують такі інгібітори ІL-1β шляху: анакінра, тоцилізумаб, канакінумаб, рілоцепт.

Актемра 200 мг/10 мл 9,000.00 грн.
Актемра 400 мг/20 мл 13,000.00 грн.

Рекомендовано виокремлювати п’ять терапевтичних груп для хворих на ЮІА
1. Хворі на ЮІА з артритами 4-х і менше суглобів у дебюті (олігоартикулярний).
2. Хворі на ЮІА з артритами 5-ти і більше суглобів у дебюті (поліартикулярний).
3. Хворі на ЮІА з активним сакроілеїтом.
4. Хворі на системний ЮІА з активними системними проявами (але без активного артриту).
5. Хворі на системний ЮІА з наявністю активних артритів (без активних системних проявів).

- Паукіартикулярний (олігоартрит)
° Клінічно: 1-4 уражених суглобів у перші 6 місяців; насамперед коліна (++) і щиколотки
(+), рідше пальці; ніколи не перебігає із залученням суглобів стегна
° Піковий вік <6 років
° співвідношення за статтю Ж: Ч= 4: 1
°% від всіх випадків: 50-60%
° Позасуглобові: 30% супроводжується переднім увеїтом
° Лабораторні дані: ANA (антинуклеарні антитіла) + у 60%; інші тести нормальні; може бути незначно підвищений ШОЕ, СРБ
° Лікування: НПЗП + внутрішньосуглобові стероїди за потребою; метотрексат є необхідним рідко.

Олігоартрит персистуючий
Ця група лікування включає пацієнтів із наступних категорій ЮІА: персистуючий олігоартрит, псоріатичний артрит, артрит асоційований з ентезитами та недиференційований артрит, у яких протягом усього перебігу захворювання розвинулося лише в 4-х або менше суглобах
Олігоартрит поширений
Артрит 1- 4 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби; артрит 4 і більше суглобів після 6 місяців хвороби

Поліартикулярний, РФ- позитивний
° Клінічно: ≥5 суглобів, як зазначено вище, але перебігає як агресивний симетричний поліартрит
° Піковий вік: 9-12 років
° Ж:Ч = 9: 1
°% всіх: <10%
° Позасуглобові: ревматоїдні вузлики в 10% (більш агресивний перебіг)
-Лабораторні дані: РФ позитивний; ШОЕ сильно підвищена, СРБ підвищений до верхньої межі норми; легка анемія; якщо антитіла до циклічного цитрудінового пептиду є позитивними, то перебіг хвороби є значно гіршим.
° Лікування: тривала ремісія малоймовірна; раннє агресивне лікування виправдане

Поліартрит із позитивним ревматоїдним фактором
Артрит більше 5 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби, асоційований із наявністю ревматоїдного фактора у щонайменше двох обстеженнях
хворіють на цей варіант переважно дівчатка старшого шкільного віку,
у яких є симетричні артрити великих і дрібних суглобів, що в 75 % випадків АНА-позитивні, а генетично це DR4-позитивні особи.
І це ранній початок класичного дорослого ревматоїдного артриту, який, у дитячому віці зустрічається надзвичайно рідко.

Поліартикулярний, РФ -негативний
° Клінічно: 5 суглобів за перші 6 місяців; малі та великі суглоби, можуть бути залучені хребет та кістки тазу
° Піковий вік: 6-7 років
° Ж: Ч= 3: 1
°% від усіх: 30%
° Позасуглобові: 10% супроводжується переднім увеїтом
° Лабораторії: ANA + у 40%; РФ негативний; ШОЕ підвищена (може бути значно), але СРБ незначно підвищений або в нормі; легка анемія
° Лікування: НПЗЗ + метотрексат; якщо не реагує, анти-TNF або інші біологічні препарати (як затверджено FDA для дітей)

Ентезопатичний ювенільний артрит
Ентезит – це запалення ділянки суглоба, в якому поєднується кістки і сухожилля. Уражаються зазвичай поперековий відділ хребта, крижово-клубові суглоби, колінні суглоби, щиколотки.
Діагностується така форма частіше у хлопчиків у віці 7-8 років.
Ускладненнями при такому артриті є псоріаз, ірит, анкілозуючий спондиліт.

Ентезит-асоційований артрит
Артрит і ентезит або артрит чи ентезит із щонайменше двома такими ознаками:
– наявна або задокументована в минулому чутливість сакроілеальних з’єднань і/або запальний біль у спині;
– наявність HLА B27;
– початок артриту у хлопчиків після 6 років;
– гострий (симптоматичний) передній увеїт;
– анамнестичні дані про анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера або гострий передній увеїт в осіб першого ступеня спорідненості

Системний артрит
Артрит одного й більше суглобів із наявною або попередньо задокументованою гарячкою тривалістю понад два тижні разом із однією і більше ознаками:
– короткотривале, нефіксоване еритематозне висипання;
– генералізоване збільшення лімфатичних вузлів;
– гепато- і спленомегалія;
– серозити
Псоріатичний артрит - артрит або псоріаз і щонайменше дві з наступних ознак: дактиліт, пошкодження нігтів, псоріаз у родичів 1–2-го ступеня спорідненості або псоріазоподібний висип
Недиференційований артрит
Артрит, який не відповідає критеріям жодної категорії або відповідає критеріям 2 або більше перерахованих вище категорій

Системний варіант
° Клінічно: артрит може вражати будь-яку кількість суглобів, але зазвичай зміни полісуглобові, руйнівні і в кінцевому результаті впливають на стегна, хребет і кістки тазу
° Піковий вік: 2-4 роки
° Ж: Ч=1: 1
°% всіх випадків: <10%
° Позасуглобові зміни: для початкової діагностики, крім артриту в ≥1 суглобі, необхідно мати або передує лихоманка ≥2 тижні, задокументована як постійна (щодня, підвищується до 39 ̊, потім падає назад до 37 ̊ ) принаймні 3 дні за період ≥2 тижні плюс ≥1 наступний
° Непостійна (нефіксована, мігруюча висипка; тривалістю близько 1 години); еритематозна, висипка (лінійна або кругла), яка локалізується найбільше у ділянці тулуба і проксимальних відділах кінцівок
° Генералізоване ураження лімфатичних вузлів
° Гепатомегалія, спленомегалія (або те і інше)
° Серозит (плеврит, перикардит, перитоніт)
° Лабораторні дані: анемія, підвищення вмісту лейкоцитів крові, збільшення ШОЕ, СРБ, збільшення кількості тромбоцитів
° Лікування: менш чутлива до стандартного лікування метотрексатом та препаратами анти-ФНП; у стійких випадках застосовують антагоністи рецепторів IL-1.
° Може мати ураження шийного відділу хребта

Системний варіант

КЛАС ІІ а
Нестероїдні протизапальні – традиційні препарати, з яких розпочинається лікування будь-якого артриту до уточнення його генезу та характеру перебігу. Їх більше 70 лікарських хімічних форм, понад 200 торгівельних назв, які є на нашому фармацевтичному ринку,
тому завжди є дилема – з чого розпочати,
коли буде кращий ефект

Неселективні інгібітори ЦОГ
- інгібують синтез циклооксигенази - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти – попередника простогландинів, які також впливають на функціонування шлунку та нирок
“ золотий стандарт” протизапальної активності- диклофенак натрію ( ортофен, вольтарен, дикло-Ф, диклоберл, диклобрю, дикламакс, наклофен, фелоран, верал, вотрекс, реметан, санфілак) –
2 – 3 мг/кг добу, довготривало,
часто є ускладнення, як зі сторони травного каналу так і інші: алергії, порушення пам’яті, головокружіння, тому не рекомендується вживати з базисними препаратами в один день

СЕЛЕКТИВНІ ЦОГ – 2 –
блокують синтез простогландинів,які виділяються під час запалення, пригнічують мітогенез, клітинну проліферацію та деструкцію
Німесулід ( найз, месулід, німід, німесил, сіган, німегезік) – високоефективний препарат з мінімальною кількістю побічних ефектів, хоча анальгезуючий ефект у них невисокий
– 5 мг/кг добу;
до 12 років – обережно, під контролем функції печінки.
Моваліс ( мелоксикам) – хороший знеболюючий ефект, - 7,5 мг/добу, після 2-х років - 0,25 мг/кг

ГЛКОКОРТИКОСТЕРОЇДИ
Системне примінення ГКС проводиться при системних формах та високій активності ЮІА
Доза по преднізолону 0,5 – 1,0 мг/кг добу, вживати бажано до 8 ºº. Коли найвища активність пучкової зони наднирників і найменша вірогідність їх пригнічення,
Є повідомлення про прийом ГКС о 2 год ночі, доказано, що в цей час 5 мг преднізолону має ефект 15 мг ранішнього прийому
Індекс безпеки найнижчий у метилпреднізолону ( 1,6)
ніж дексаметазону (2,6)
Пульстерапія ( 15 мг/кг метипреду в/в 3 дні ) показана при високій активності

Клас ІІ в
Препарати системної ензимотерапії –
протизапальна, фібринолітична,
імуномодулююча, протинабрякова дія
- вобензим 3-7 т * 3 рази на добу 1 – 3 міс
Рекомбінантні інтерферони – реаферон чи віферон
Еферентні методи – плазмаферез, кріоферез, каскадна плазмофільтрація, гемосорбція при високій активності в поєднані з пульс-терапією

СХЕМИ ТЕРАПІЇ
Метотрексат + хіноліни
Метотрексат + сульфасалазін
Метотрексат + невеликі дози ГКС
Метотрексат + хумира
Метотрексат + невеликі дози ГКС + актемра
Метотрексат + хіноліни + сульфасалазін

Локальна терапія
В/суглобове введення пролонгованих ГКС – кеналог, метипред, дипроспан через 7 – 10 днів, переважно у великі суглоби
Мазеві та гелеві форми НПЗП
Фізіотерапія – фонофорез
чи електрофорез з ГКС
чи НПЗП, як симптоматичний
(знеболюючий) засіб
Грязелікування в період стійкої ремісії
Масаж та ЛФК

Диспансеризація
Завдання:
Продовження базисної терапії, фізіотерапії, масажу, ЛФК
Лікування остеопорозу
Підтримання активності процесу на низькому рівні
Профілактика загострень
Відновлення функції уражених суглобів
Підготовка до сан-курортного лікування
Санація хронічних вогнищ інфекції

Важливим є вирішення питання
щодо організації індивідуального навчання на дому при швидкопрогресуючому перебігу та стійкій втраті функції суглобів
Огляд ревмокардіолога 1 раз 2-3 міс,
при стійкій ремісії 2 рази в рік
Окуліст, ортопед - по досягнення ремісії
1 раз в квартал
Діти, хворі на ЮІА, з диспансерного обліку не знімаються