Эндотелиальная дисфункция в неврологии Каф. неврологии №1 НМАПО им. П.Л.ШупикаПроф. Головченко Ю.И., Трещинская М.А., Ключникова

Актуальность
Сердечно-сосудистые заболевания – главная причина внезапной смерти в большинстве европейских популяций, являются важным фактором потери трудоспособности и вносят значительный вклад в увеличение затрат на здравоохранение.
Основной патологией является атеросклероз, который может бессимптомно развиваться на протяжении многих лет и обычно со временем прогрессирует.
Смерть, инфаркт миокарда и инсульт часто происходят внезапно и до начала лечебных мероприятий, поэтому многие терапевтические вмешательства являются несоответствующими или паллиативными.
Большинство случаев возникновения ССЗ связано со стилем жизни и модифицируемыми психо-физиологическими факторами.
Модификация факторов риска убедительно продемонстрировала снижение заболеваемости и смертности у лиц как с диагностированными, так и с недиагностированными ССЗ.

Атеросклероз
Пенистые
клетки
Жировые
полоски
Промежуточное
поражение
Атерома
Фиброзная
бляшка
Разрыв
бляшки
Дисфункция эндотелия
С первых десятилетий
С 30 лет
С 40 лет
Рост за счет накопление липидов
ГМК и коллаген
Тромбоз, гематома

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ССЗ)
Коронарогенные заболевания сердца;
Ишемический инсульт или ТИА;
Заболевания периферических
артерий;

Факторы риска инсульта
Немодифицируемые :
возраст
пол
семейный анамнез
этническая принадлежность.
Модифицируемые :
Артериальная гипертензия
СД
Курение
Злоупотреблением алкоголем
Фибриляция предсердий
Употребление наркотических и психотропных средств
Прием пероральных контрацептивов
Мигрень
Гипергомоцистеинемия

Основные факторы риска АС:
Гиперлипидемия
Артериальная гипертензия
Сахарный диабет
Курение
Хронический стресс
Ожирение
Употребление оральных контрацептивов
Гипергомоцистеинемия

Факторы риска эндотелиальной дисфункции
Курение
Дислипидемия
Сахарный диабет
Артериальная гипертензия

Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний
Дисфункция эндотелия
Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; Cohn JN. J Hypertens. 1998.
Glasser SP et al. Am Heart J 1996; Zhuo JL et al. Circulation. 1997.
Атеросклероз
ИНФАРКТ
МИОКАРДА
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ИНСУЛЬТ

Строение сосуда

Основные функции эндотелия:
Регуляция сосудистой проницаемости;
Регуляция текучести/вязкости крови;
Регулирование баланса между вазодилатацией и вазоконстрикцией;
Модулирование иммунных и воспалительных процессов;
Контроль сосудистого ремоделирования через продукцию клеточных компонентов матрикса и секрецию субстанций, способствующих или ингибирующих клеточную пролиферацию.

Оксид азота
Синтез NO усиливается при динамическом напряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина,
АТФ и др.
Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, обеспечивает бактерицидный эффект . Играет важную роль в процессах обучения и памяти, особенно красочной и пространственной.

Оксид азота
Эффекты оксида азота зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации

Эффекты NO
- NO обеспечивает вазодилатацию
- NO оказывает антитромботическое действие, так как ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию (через простациклин )
- NO тормозит клеточную пролиферацию и за счет этого оказывает антиатеросклеротическое действие, поскольку задерживает образование неоинтимы и утолщение сосудистой стенки.
- NO оказывает прямое отрицательное инотропное действие на сократительную функцию сердца и влияет на адрено- и холинергическую регуляцию
- NO является медиатором нитрергических нервов, которые регулируют расслабление стенки кишечника, желудка, эрекцию, дилатацию трахеи, опорожнение мочевого пузыря и некоторые другие висцеральные функции.

Преобладание сосудорасширяющих импульсов

Эндотелий легочных, почечных, церебральных или коронарных сосудов, хотя и схожи анатомически, но существенно различаются по генной и биохимической специфичности, типах рецепторов, наборе белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров.
Соответственно патологические явления также избирательно развиваются в популяциях сосудистых и капилярных клеток: они неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и др.
Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ. / под ред. Дж.Б. Финдлея, У.Г.Эванза.-М.:Мир, 1990.-424с.

Различия функций эндотелиоцитов в зависимости от расположения
Особенность строения определяет основную функцию капилляров – обменную, без возможности влиять на общее периферическое сосудистое сопротивление.
В эндотелиальных клетках сосудов среднего и крупного калибра преобладают синтетическая и метаболическая (захват и инактивация ряда веществ – ацетилхолин, гистамин, брадикинин, катехоламины и др.) функции.

Особенности сосудов головного мозга
В головном мозге находятся самые мелкие капилляры;
Внутримозговые сосуды имеют более тонкий эндотелий с большим числом пиноцитозных пузырьков и транспортных систем, что указывает на их большую проницаемость, которая возрастает по мере «продвижения» от мягкой мозговой оболочки к паренхиме головного мозга;
Структура эндотелиоцитов церебральных вен (многочисленные микроворсы на поверхности клеток, везикулы и вакуоли) так же указывает на их высокую транспортную способность, преимущественно в отношении воды;

Особенности сосудов головного мозга
Морфологическим субстратом гематоэнцефалического барьера в первую очередь являются эндотелиальные клетки мозговых капилляров, которые имеют ряд особенностей: эндотелий церебральных капилляров отличается наличием уплотненные межклеточные контакты, мелкие интрацелюлярные поры, большее количество митохондрий и концентрацию окислительных ферментов , обеспечивающих активный двухсторонний транспорт веществ между нейрональной тканью и кровью

Факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и регулирующие их функцию

Факторы, синтезируемые эндотелиоцитами и регулирующие их функцию

Значение ЭД в неврологии
Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция, секреция вазоконстрикторов, нарушают аутрегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения головного мозга.
При аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии отмечено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови (Мsaoka H., Suzuki R., Hirata Y. et.al. Raised plasma endothelin in aneurismal subarachnoid hemorrhage // Lancet.-1989.-V.2.-P.1402.).
Наблюдается изменение уровня эндотелина-1 у больных кардиоэмболически инсультом на фоне сопутствующее хронической недостаточности кровообращения (Дубенко О.Е. и соавт., 1999).

Значение ЭД в неврологии
Установлено повреждение эндотелия капилляров, сосудов мелкого и среднего калибра головного мозга и капилляров периферической нервной системы при рассеянном склерозе, что свидетельствует о системном сосудистом синдроме.
По мнению ряда авторов, повышение плазменной концентрации эндотелина-1 является маркером острого церебрального инфаркта (Encabo A., Ferrer M., Marin Y. et.al. vasoconstrictive responses elicited by endotelin in bovine cerebral arteries // Clin. Pharmacol.-1992.-V.23,#1.-P.263-267).

Значение ЭД в неврологии
Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободнорадикальный путь (Jesberger J.A. Oxygen free radicals and brain dysfunction // Int. J. Neurosci.-1992.-#57.-P.1-17.).
Одним из неспецифических механизмов активации свободнорадикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения – оксида азота при активации индуцибельной NO-синтазы и увеличеснии продукции цитокинов.

Патогенез сосудистых заболеваний

Механизм ЭД
нарушением экспрессии или транскрипции eNOS
снижением доступности запасов
L-аргинина для эндотелиальной NOS
ускоренным метаболизмом NO
(при повышенном образовании свободных радикалов
комбинация механизмов.

Эндотелийзависимые механизмы
L–аргинина:
восстанавливает эндотелийзависимую вазодилатацию при атеросклерозе.
- стимулирует синтез оксида азота;
- уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию;
- уменьшает агрегацию тромбоцитов;
- увеличивает элластичнсоть артерий;
уменьшает уровень эндотелина в крови;

L–аргинин (Тивортин)
способствует улучшению настроения, повышению активности, инициативности и выносливости за счет стимуляции продукции соматотропного гормона гипофиза
активирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, увеличивает число и функциональную активность Т-хелперов
Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K., Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine // Lancet.-1991.-#338.-P.1546-1550.) (Crager M.A., Gallagher S.j., Girerd X.J. et.al. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemichumans // J.Clin.Invest.-1992.-#90.-P.1242-1253.)

Основные направления терапии ЭД
«Специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO - Тивортин
Коррекция факторов риска ЭД:
Отказ от курения
Диета
Гипотензивная терапия
Антиоксиданты (витамины Е, С)
Физические нагрузки (умеренные и регулярные)
Контроль гликемии у больных с сахарным диабетом
Нормализация липидного профиля крови

Коррекция эндотелиальной дисфункции при ССЗ (атеросклерозе) должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!